Quatorze olhos de sete pacientes com DMVB e 14 olhos de sete sujeitos controle pareados por idade foram incluídos no estudo. A média de idade foi de 33 anos (variação de 5 a 62 anos) para pacientes com DMVB, e 34 anos (variação de 7 a 66 anos) para os sujeitos controle, todos do sexo masculino. A média da MAVC em LogMAR (convertido em equivalente Snellen) para pacientes e controles foi 20/50 (variação de 20/20 a 20/320) e 20/20 (variação de 20/20 a 20/25), respectivamente. De acordo com a classificação clínica adotada no estudo, um paciente apresentava lesão viteliforme em olho esquerdo e lesão vitelirruptiva em olho direito, outro apresentava pseudohipópio em ambos os olhos, três tinham lesão vitelirruptiva em ambos os olhos, e um paciente apresentava lesão vitelirruptiva em olho esquerdo e lesão atrófica em olho direito. Um dos pacientes foi classificado como estágio subclínico (ou carreador) por não apresentar lesão macular identificável ao exame clínico.
4.1. Estágio subclínico
Em um paciente (5 anos de idade) com história familiar de DMVB (pai, tio de primeiro grau e primo de primeiro grau apresentando lesão macular sintomática típica da doença), identificou-se EOG anormal com light rise muito reduzido em ambos os olhos (índice de Arden igual a 1,19 em olho direito e 1,17 em olho esquerdo). O exame oftalmológico clínico mostrou-se normal. Surpreendentemente, a avaliação com TCOe revelou espessamento da camada altamente refletiva (CAR) localizada entre a CAR externa (correspondente ao complexo refletivo EPR/membrana de Bruch) e a CAR interna (correspondente à junção do segmento externo [SE] e segmento interno [SI] dos fotorreceptores, ou junção SE/SI) (SRINIVASAN et al., 2008) em ambos os olhos (Figura 11). Esta camada hiperrefletiva se localiza ao nível dos SE de fotorreceptores, só pode ser identificada por tomografia óptica de
Figura 11: Refletância por luz “infravermelha” (a) e autofluorescência de fundo com luz azul (b) de paciente com 5 anos de idade no estágio subclínico da distrofia macular viteliforme de Best (exame clínico e fotografias de fundo normais, melhor acuidade visual corrigida [MAVC] 20/20-
2). Na tomografia de coerência óptica espectral das regiões foveal e parafoveal do paciente (c e d) e do sujeito controle pareado por idade (e e f) a camada altamente refletiva (CAR) média (correspondendo aos segmentos externos [SE] de fotorreceptores; seta curva), localizada entre a CAR interna (junção dos segmentos externo e interno dos fotorreceptores, ou junção SE/SI) e a CAR externa (complexo refletivo EPR/membrana de Bruch), mostrou-se anormalmente distinta ao longo de toda a mácula e evidentemente espessada quando comparada com o controle, principalmente na fovéola, embora sem diferença na espessura retiniana total (257µm). As distâncias aferidas entre a membrana limitante interna (MLI) e a membrana limitante externa (MLE) e entre a MLE e a membrana de Bruch foi de, respectivamente, 127µm e 130µm (paciente), e 153µm e 104µm (controle) (Barras = 200µm).
alta resolução, e para propósito deste estudo é referida como CAR “média” já que sua correlação histológica precisa ainda é motivo de debate (FERRARA et al., 2010; QUERQUES et al., 2008b). Quando comparada ao TCOe dos olhos controle pareados por idade, a CAR média desse paciente mostrou-se difusamente espessada por toda a região macular, particularmente na fóvea (Figura 12). A espessura retiniana total no centro da fóvea não se mostrou espessada devido ao afinamento concomitante da camada nuclear externa (CNE) da retina (Figuras 11 e 12). Espaços de baixa refletividade correspondendo a fluido sub-retiniano não foram observados na avaliação por
TCOe. Não se identificou nenhuma diferença na AFa ou Riv entre o paciente e o controle, embora a realização da AFa tenha sido relativamente dificultada com a cooperação do paciente examinado (Figura 11). Considerando-se que o seguimento deste paciente não é apresentado e que a DMVB tem herança autossômica dominante, o termo “subclínico” foi preferido em relação aos termos “pré-viteliforme” ou “carreador” na descrição deste estágio da doença.
Figura 12: Avaliação quantitativa manualmente assistida em tomografia de coerência óptica
espectral (TCOe) de paciente com 5 anos de idade no estágio subclínico da distrofia macular viteliforme de Best (a), comparada com sujeito controle pareado por idade (b). A linha de delineação da membrana limitante interna foi posicionada manualmente, imediatamente abaixo do limite externo da camada altamente refletiva (CAR) interna (junção dos segmentos externo [SE] e interno de fotorreceptores). No paciente, o complexo refletivo formado pela CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) e pela CAR média (SE de fotorreceptores) mostrou-se espessado por toda a região macular em aproximadamente 25% e no centro da mácula em aproximadamente 50%, em comparação com o olho controle. Estas diferenças deveram-se principalmente por aumento da CAR média, especialmente na fovéola, sem diferença evidente na espessura foveal total. Na TCOe do paciente afetado não se identificou nenhum sinal sugestivo da presença de fluido sub-retiniano.
4.2. Estágio Viteliforme
Em um paciente (6 anos de idade) observou-se lesão macular elevada, amarela, arredondada, medindo transversalmente ¾ de diâmetro de disco, em olho esquerdo. Na avaliação com TCOe constatou-se elevação da retina foveal
por material homogêneo hiperrefletivo localizado imediatamente acima da CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch). A CAR média mostrou-se também elevada, tanto às margens do material hiperrefletivo quanto acompanhando o contorno da lesão, com áreas espessadas e fragmentadas acima do material (Figura 13). A CNE mostrou-se afinada acima do material hiperrefletivo, devido a sinais tomográficos heterogêneos que não são comumente observados nesta camada. Espaços hiporrefletivos correspondendo a fluido sub-retiniano não foram observados ao TCOe. As margens da lesão viteliforme foram nitidamente delineadas por Riv (Figura 13).
Figura 13: A refletância por luz “infravermelha” (a) e a tomografia de coerência óptica espectral
(TCOe) com tomograma vertical (b) e tomograma horizontal (c) em paciente com 6 anos de idade e distrofia macular viteliforme de Best no estágio viteliforme (melhor acuidade visual corrigida foi 20/32). Observou-se à TCOe acúmulo de material hiperrefletivo imediatamente acima da camada altamente refletiva (CAR) externa (complexo EPR/membrana de Bruch). A CAR média (segmento externo [SE] de fotorreceptores) mostrou-se elevada nas margens da lesão viteliforme, e evidentemente espessada ao redor da lesão. Os SE de fotorreceptores pareceram alongados, e a camada nuclear externa mostrou-se afinada sobre a lesão. Não se identificou nenhum sinal sugestivo de fluido sub-retiniano à TCOe.
Este material hiperrefletivo, localizado presumidamente entre as camadas do EPR e SE dos fotorreceptores, mostrou ter aumento de autofluorescência à
AFa (Figura 14). A avaliação ocular multimodal por TCOe e AFa revelou discreto afinamento da CNE além das margens clinicamente evidentes da lesão viteliforme, ao longo de todo o seu contorno. Além disso, foi documentado ao TCOe espessamento da CAR média ao redor da lesão viteliforme (idêntico ao observado na criança em estágio subclínico) quando comparada com o olho controle, em regiões de autofluorescência normal à AFa (Figura 14).
Figura 14: Autofluorescência de fundo com luz azul (AFa) (a) e tomografia de coerência óptica
espectral (TCOe) com tomogramas horizontais (b, c e d) em paciente de 6 anos de idade com distrofia macular viteliforme de Best no estágio viteliforme (mesmo olho ilustrado na Figura 13). Aumento importante de autofluorescência foi observado na lesão viteliforme à AFa (a). A TCOe guiada por AFa simultânea revelou espessamento da camada altamente refletiva (CAR) média (segmento externo de fotorreceptores) mesmo em áreas de autofluorescência normal à AFa. O painel à esquerda mostra magnificação das regiões indicadas nos retângulos brancos.
4.3. Estágio de Pseudohipópio
Em um paciente (19 anos de idade) observou-se lesão macular elevada, de formato oval, medindo aproximadamente três diâmetros de disco em ambos os olhos. O material amarelado mostrava-se mais proeminente na margem inferior da lesão. No centro da mácula a TCOe mostrou separação entre a retina neurossensorial e a CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) por espaço opticamente vazio, sugestivo de acúmulo de fluido sub-retiniano (SPAIDE et al., 2006) com aglomerados do material homogêneo hiperrefletivo
deslocados inferiormente e dispostos sobre o EPR (Figura 15). Na retina neurossensorial elevada, a CNE estava afinada em comparação aos olhos controle, com regiões focais de refletividade heterogênea. Identificaram-se regiões focais de desorganização também da CAR interna (junção SE/SI), superiormente e nasalmente à fovea, em ambos os olhos. A CAR média elevada sobre a lesão em domo mostrou-se irregularmente espessada. A CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) parecia relativamente preservada sob a lesão em domo, mostrando apenas pequenas elevações fusiformes focais. Na avaliação por AFa identificou-se aumento de autofluorescência do material hiperrefletivo na porção inferior da lesão e, em menor quantidade, nas margens da lesão (FIgura 15). O contorno da lesão macular foi nitidamente delineado na Riv. A TCOe revelou espessamento evidente da CAR média em região macular fora da lesão viteliforme, sem aumento evidente de autofluorescência na AFa, quando comparada com a região correspondente nos olhos controle (Figura 16).
Figura 15: Retinografia colorida (a), autofluorescência de fundo com luz azul (AFa) (b), e tomografia de coerência óptica espectral (TCOe) com tomogramas horizontal (c) e vertical (d) de paciente com distrofia macular viteliforme de Best no estágio de pseudohipópio. Na retina neurossensorial elevada, a camada altamente refletiva (CAR) média (segmento externo de fotorreceptores) mostrou-se espessada e anormalmente hiperrefletiva, e a camada nuclear externa da retina estava afinada (c). Espaço óptico vazio à TCOe indica o acúmulo de fluido sub-retiniano. O material viteliforme amarelado deslocou-se inferiormente, mostrando aumento importante de autofluorescência à AFa (quadrado em verde) e aparecendo como aglomerados homogêneos repousando livremente sobre a CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) à TCOe (d). Tecido sub-retiniano localizado no centro da mácula não estava evidente à AFa, mas foi nitidamente documentado à TCOe como pequenas elevações hiperrefletivas ao nível da CAR externa (d, asteriscos) (Barras = 200µm).
Figura 16: Retinografia colorida (a), autofluorescência de fundo com luz azul (b), e
tomografia de coerência óptica espectral (TCOe) (c) de paciente com distrofia macular viteliforme de Best no estágio de pseudohipópio. Imagem tomográfica obtida de região macular fora da lesão (a 2750µm do centro da mácula, quadrado em verde) demonstrando espessamento da camada altamente refletiva média (segmento externo de fotorreceptores) e algum afinamento associado da camada nuclear externa no olho afetado, em comparação com a mesma região macular de olho controle (d) (Barras = 200µm).
4.4. Estágio Vitelirruptivo
Em oito olhos de cinco pacientes (idades entre 6 e 62 anos), identificou-se lesão macular elevada medindo de 1½ a 3 diâmetros de disco. Em todos os oito olhos, quantidades variáveis de material amarelado sub-retiniano encontravam-se dispersas na lesão em domo; e em cinco destes, tecido sub-retiniano acinzentado estava evidente no centro da lesão. A avaliação à TCOe mostrou separação entre a retina neurossensorial e a CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) no centro da mácula por espaço opticamente vazio. Na retina neurossensorial elevada a TCOe revelou importante afinamento da CNE e variados graus de alteração da CAR média e da CAR interna (junção SE/SI) comparando-se com olhos controle. Em um paciente (6 anos de idade) os SE estavam irregularmente alongados. Nos demais (idades entre 37 e 62 anos), alongamento anormal dos SE e áreas de hiperrefletividade na junção SE/SI intercalavam-se com áreas de ausência completa do sinal tomográfico de fotorreceptores. A avaliação por TCOe da região macular fora da lesão revelou espessamento difuso da CAR média extendendo-se por toda a mácula, em comparação com os olhos controle.
O material sub-retiniano amarelado, observado clinicamente, mostrou-se disperso na lesão em domo e acumulado principalmente às suas margens. Este material apresentava características semelhantes às observadas nos olhos em estágios viteliforme e de pseudohipópio, aparecendo à TCOe homogêneo e hiperrefletivo acima da CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) e exibindo aumento da autofluorescência na AFa (Figura 17).
Figura 17: Retinografia colorida (a), autofluorescência de fundo com luz azul (AFa) (b), e
tomografia de coerência óptica espectral (TCOe) com tomogramas vertical (c) e horizontal (d) de paciente com distrofia macular viteliforme de Best no estágio vitelirruptivo. O material amarelado visto às margens da lesão vitelirruptiva, mais evidente na porção temporal inferior da lesão, mostrou-se livremente apoiado (asterisco em laranja) sobre a camada altamente refletiva (CAR) externa (seta em verde) com aumento da autofluorescência à AFa. O tecido sub-retiniano visto à retinografia mostrou diminuição da autofluorescência à AFa, correspondendo a elevação hiperrefletiva ao nível da CAR externa (asterisco), associada ao desaparecimento da membrana limitante externa (seta em amarelo) e importante afinamento com colapso da retina neurossensorial sobrejacentes, assim como hiperrefletividade relativa da coroide subjacente (seta curva em verde) à TCOe. (Barras = 200µm). Note aumento da autofluorescência na cabeça do nervo óptico por drusas de papila.
O tecido sub-retiniano acinzentado, observado clinicamente no centro da lesão em domo, apresentava-se à TCOe como elevações hiperrefletivas ao nível da CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch). A avaliação ocular multimodal revelou dois tipos de elevação, de naturezas possivelmente distintas. O primeiro tipo causava à TCOe “sombreamento” relativo do sinal da coroide subjacente, não apresentava aspecto característico na AFa, e mostrou- se pouco definido na Riv (Figura 18). Na angiografia estereoscópica com
fluoresceína e indocianina verde, vasos coroidianos de pequeno calibre foram identificados na topografia dessa elevação, sugerindo natureza fibrovascular. O segundo tipo de elevação estava invariavelmente associado a alterações retinianas secundárias, com as camadas retinianas externas indistinguíveis e geralmente colapsadas sobre a mesma. Ao contrário do primeiro tipo, este segundo estava associado a aumento relativo da refletividade coroidiana subjacente, e mostrou-se claramente delimitado na AFa e na Riv. A avaliação multimodal, incluindo angiografia estereoscópica, sugeriu atrofia da coriocapilar na topografia desta elevação (Figura 18).
4.5. Estágio Atrófico
Em um olho de um paciente (62 anos de idade) observou-se significativa mobilização do EPR em uma área irregular no centro da mácula, de formato oval, medindo aproximadamente 2½ diâmetros de disco, sem sinais de elevação. Nesta área afetada, a TCOe revelou afinamento difuso de toda a retina neurossensorial, que estava separada da CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) por estreito espaço opticamente vazio. O complexo refletivo de fotorreceptores (SE/CAR interna/SI) estava praticamente ausente na fóvea, e a CNE mostrou-se difusamente afinada por toda a mácula quando comparada com o olho controle. A CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch) ainda assim permaneceu relativamente preservada, notando-se apenas pequena elevação isolada hiperrefletiva com “sombreamento” da coroide subjacente. Alteração inespecífica com diminuição difusa da autofluorescência foi observada à AFa em toda a região macular, e a extensão da lesão não se mostrou bem delineada à Riv.
A avaliação por TCOe ao redor da lesão revelou que a CAR média mostrava-se mais evidente e difusamente espessada por toda a mácula, quando comparada com o olho controle.
Figura 18: Retinograf ia color ida (a), aut ofluorescência de f undo com luz azul ( AFa) (b), refletância de fundo com luz “ infravermelha” (Riv) (c), e tomografia de coerência óptica espectral com tomogramas horizontal (d) e vert ical (e) de paciente com distrof ia macular vitelifor me de Best no estágio vitelirr uptivo. O tecido sub-retiniano no centro da lesão em domo (cabeça de seta e seta cur va em a) corresponde a duas elevações hiperref letivas ao ní vel da camada altamente ref letiva exter na (complexo EPR/ membrana de Br uch) de difer entes car acterísticas. A primeira elevação (cabeça de seta em d e e) causa sombreamento relat ivo da coroide subjacent e à TCOe, não tem característ icas bem definidas à AFa e mostrou-se pobrement e delineada à Riv. A segunda elevação hiperref letiva (seta cur va em e) estava associada ao colapso da ret ina exter na sobrejacent e e hiperrefletividade relat iva da coroide subjacent e, mostrando- se clarament e delineada à AFa e à Riv (Barras = 200µm). Note aument o da autofluorescência na cabeça do ner vo ópt ico por dr usas de papila.
5. DISCUSSÃO
A fisiopatologia da DMVB tem sido motivo de especulação desde que a doença foi inicialmente descrita, há mais de um século (BEST, 1905). A identificação do gene BEST1 foi passo fundamental para o entendimento da condição (MARQUARDT et al., 1998; PETRUKHIN et al., 1998; STONE et al., 1992). Como a bestrofina-1, proteína codificada pelo BEST1, é expressa difusamente na camada do EPR, o sítio disfuncional primário da doença aparentemente se localiza nas células do EPR (MARQUARDT et al., 1998; MULLINS et al., 2007; PETRUKHIN et al., 1998). A identificação do BEST1 permitiu elegantes estudos estruturais e eletrofisiológicos abordando os mecanismos fisiopatológicos da DMVB (MARMORSTEIN et al., 2004; MARMORSTEIN et al., 2006; SUN et al., 2005). A mutação do BEST1 em modelos animais com cachorro e rato, espontânea ou por manipulação genética, ofereceu material para estudo funcional da DMVB (GUZIEWICZ et al., 2007; MARMORSTEIN et al., 2004). Apesar das semelhanças histológicas com a doença em humanos, as manifestações clínicas nestes modelos eram de tal forma distintas da doença humana que impossibilitaram qualquer conclusão definitiva sobre a fisiopatologia da DMVB (GUZIEWICZ et al., 2007; MARMORSTEIN et al., 2004; MARMORSTEIN et al., 2006; MULLINS et al., 2007; MARMORSTEIN;CROS; PEACHEY, 2009).
Observações baseadas nos poucos estudos histopatológicos disponíveis na literatura são conflitantes em aspectos fundamentais, como por exemplo se o dano morfológico retiniano evolui a partir de lesão primária do EPR com alterações secundárias da retina neurossensorial ou se, inversamente, as células do EPR são apenas secundariamente afetadas (BAKALL et al., 2007; FRANGIEH; GREN; FINE, 1982; McFARLAND, 1955; MULLINS et al., 2005; MULLINS et al., 2007; O’GORMAN et al., 1988; WEINGEIST; KOBRIN; WATZKE, 1982). Da mesma forma, a interpretação dos mecanismos fisiopatológicos da DMVB com base em estudos por TCO tem sido motivo de discordância entre muitos investigadores (ANDRADE et al., 2002; BOON et al.,
2009b; MEN et al., 2004; PIANTA et al., 2003; QUERQUES et al., 2008b; SCHATZ et al, 2010; SOHN et al., 2009; SPAIDE et al., 2006; VEDANTHAM; RAMASAMY, 2005;). Evidências genéticas somadas a observações histopatológicas prévias (O’GORMAN et al., 1988; WEINGEIST; KOBRIN; WATZKE, 1982) aparentemente têm levado alguns autores a supor que o alvo primário das alterações morfológicas retinianas características da doença também se localiza ao nível da monocamada do EPR (PIANTA et al., 2003; SPAIDE et al., 2006). Entretanto, em adição ao mecanismo proposto envolvendo a condução iônica na célula do EPR, a bestrofina-1 possivelmente influencia outros processos intracelulares como a fagocitose e as funções lisossomais e endossomais (BOON et al.,2009a, DEGUCHI et al., 1994; JENTSCH, 2007; KARL et al., 2008; STOCKINGER et al., 2006;), o volume celular (FISCHMEISTER; HARTZELL, 2005; MULLINS et al., 2007), e a produção de fator de crescimento vascular endotelial pelo EPR (ROSENTHAL et al., 2007).
Tem-se há muitos anos postulado que o acúmulo excessivo de grânulos de lipofuscina e melanolipifuscina no citoplasma das células do EPR desempenhe papel importante na fisiopatogenia de inúmeras condições heredodistróficas e degenerativas da retina, tais como doença de Stargardt, doença de Batten, e DMRI (BENSAOULA et al., 2000; BINDEWALD et al., 2005; DELORI; GOGER; DOREY, 2001; EAGLE et al., 1980; EINBOCK et al., 2005; FEENEY-BURNS; HILDERBRAND; ELDRIDGE, 1984; KATZ; ELDRED, 1989; LOIS et al., 2002; LOIS et al., 2004; LOPEZ et al., 1990; OKUBO et al., 1999; SCHUTT et al., 2000; SPARROW; BOULTON, 2005; WELEBER et al., 2004). O acúmulo intracelular de lipofuscina e outros cromóforos tem sido implicado em injúria metabólica, apoptótica, e fotooxidativa, tanto ao EPR quanto à retina neurossensorial (BURKLE, 2001; ELDRED, 1993; SPARROW; NAKANISH; PARISH, 2000; SPARROW et al., 2002; SPARROW et al., 2006; von RUCKMANN; FITZKE; BIRD, 1997; WEITER et al., 1986). Variados eventos estão envolvidos na morte celular retiniana associada a estas condições patológicas, incluindo defeitos genéticos do ácido
desoxirribonucléico, defeitos de macromoléculas intracelulares, e instabilidade de membrana lisossomal (SPARROW; NAKANISH; PARISH, 2000). Em todos os estudos histopatológicos publicados sobre pacientes com DMVB, as células do EPR mostraram ter conteúdo excessivo de grânulos de lipofuscina e melanolipofuscina em toda a mácula, incluindo regiões além da lesão clinicamente visível (BAKALL et al., 2007; FRANGIEH; GREEN; FINE, 1982; McFARLAND, 1955; MULLINS et al., 2005; MULLINS et al., 2007; O’GORMAN et al., 1988; WEINGEIST; KOBRIN; WATZKE, 1982). Nestas áreas sem acometimento clínico evidente, as células do EPR foram descritas como “ligeiramente maiores que o normal” e distendidas por grânulos de pigmento (FRANGIEH; GREEN; FINE, 1982). Densidade reduzida de núcleos de fotorreceptores foi observada na CNE adjacente à lesão macular central em domo (O’GORMAN et al., 1988). Estas observações histopatológicas prévias estão de acordo com nossos achados em TCOe, alguns deles não descritos previamente in vivo. Identificamos à TCOe vários achados anormais além dos limites clinicamente visíveis da lesão central em DMVB (FERRARA et al., 2010). Embora a tecnologia empregada no presente estudo limite qualquer conclusão definitiva sobre a espessura da CAR externa (complexo EPR/membrana de Bruch), cuja alteração no tamanho celular observada por histopatologia foi de apenas 4 a 8 µm, a CAR média (presumidamente SE de fotorreceptores) estava nitidamente mais espessa e proeminente em olhos afetados comparados com olhos controle. O afinamento da CNE sobrejacente observado à TCOe sugere algum grau de perda de células fotorreceptoras, apesar da proeminência da CAR média (Figura 16). Considerando-se a avaliação multimodal da região macular além dos limites clínicos da lesão central, observou-se que as várias anormalidades morfológicas reveladas à TCOe não tiveram nenhuma alteração correspondente na AFa (Figura16). Portanto, a importância clínica do acúmulo intracelular de lipofuscina no EPR e seu papel na fisiopatogenia da DMVB permanecem motivo de debate (BAKALL et al., 2007). Além disso, não se sabe a que ponto o acúmulo extracelular de lipofuscina e outros cromóforos possa causar dano tecidual (SPAIDE et al.,
2006). Por tudo isso, os mecanismos exatos de dano ao tecido retiniano permanecem pouco compreendidos na DMVB.
A origem do material viteliforme típico da DMVB tem sido alvo de debate, embora coleções de fragmentos dos SE de fotorreceptores e células fagocíticas, além de acúmulo de lipofuscina, tenham sido descritos no espaço sub-retiniano por estudos postmortem em DMVB (FRANGIEH; GREEN; FINE, 1982; VEDANTHAM; RAMASAMY, 2005). Em acordo com estudos prévios, identificamos intenso aumento na autofluorescência da lesão viteliforme à AFa (DELORI et al., 1995a; QUERQUES et al., 2008b; SPAIDE, 2004; von RUCKMANN; FITZKE; BIRD, 1995). Entretanto, investigações histológicas e tomográficas prévias discordaram sobre a localização exata do depósito de lipofuscina: abaixo, acima, ou dentro da célula do EPR (CROSS; BARD, 1974; FRANGIEH; GREEN; FINE, 1982; MULLINS et al., 2005; O’GORMAN et al., 1988; QUERQUES et al., 2008b; SPAIDE, 2004; VEDANTHAM; RAMASAMY, 2005, WEINGEIST; KOBRIN; WATZKE, 1982). De fato, documentamos localizações variadas do material viteliforme à TCOe dependendo do estágio clínico da lesão: inicialmente aprisionado entre o EPR e a junção SE/SI, e depois livre no espaço óptico entre o EPR e a retina neurossensorial. Achados semelhantes em histopatologia fundamentam a hipótese de que a fisiopatologia da DMVB está relacionada à inabilidade do EPR em degradar completamente