O cancro da nasofaringe é uma neoplasia associada ao vírus Epstein-Barr. No entanto, a etiologia do NPC é complexa e multi-factorial, sendo que carcinogénios de origem não viral e predisposição genética podem constituir outros factores etiológicos de importância relevante. Vários polimorfismos genéticos relacionados com a susceptibilidade individual para o cancro têm sido estudados relativamente à sua associação com o risco para NPC.
Neste estudo, o polimorfismo A870G no gene CCND1 foi analisado de forma a avaliar a sua importância no desenvolvimento de NPC.
Os nossos resultados indicam que indivíduos portadores do genótipo GG possuem um risco 2,17 vezes superior para o desenvolvimento de cancro da nasofaringe e uma susceptibilidade ainda superior, com um risco acrescido de 2,32 vezes, quando considerados apenas os casos de pacientes com carcinoma indiferenciado da nasofaringe, associado à infecção por EBV.
Estes resultados são concordantes com os resultados publicados recentemente por Deng e colaboradores, que demonstram que a proteína LMP1 do EBV possui a capacidade de regular o crescimento celular pela expressão de CCND1 através da via NF-kB no NPC e sugerem que o polimorfismo A870G no gene CCND1 está associado ao desenvolvimento e susceptibilidade para NPC (Deng et al. 2002).
Os nossos resultados são concordantes com os encontrados por outros autores, sugerindo que o genótipo GG está associado ao desenvolvimento de tumores. Matthias e colaboradores (Matthias et al. 1998; Matthias et al. 1999) demonstram que o genótipo GG de CCND1 está associado a tumores pouco diferenciados de cabeça-pescoço e sobrevida livre de doença reduzida em carcinomas da laringe e faringe,
estabelecendo uma ligação entre os alelos A870G de CCND1 com a expressão da proteína e prognóstico clínico nos carcinomas de células escamosas da cabeça-pescoço. Um estudo realizado na população portuguesa refere uma correlação entre o genótipo GG e susceptibilidade aumentada para o desenvolvimento de tumores na laringe (Monteiro et al. 2004).
No entanto, o papel dos diferentes genótipos do gene CCND1 no desenvolvimento de neoplasias não é ainda claramente conhecido, tendo sido publicados resultados controversos (Kong et al. 2000; Zheng et al. 2001; Wang et al. 2002; Wang et al. 2003). Tem sido sugerido que o transcripto b é originado maioritariamente através do alelo A em vários tipos de células tumorais. O genótipo AA origina um aumento dos níveis de transcrito b nas células tumorais, resultando num aumento da quantidade de uma proteína que não possui sequências envolvidas no turnover e degradação rápida, a região PEST (destruction box), e possui um tempo de semi-vida superior (Betticher et al. 1995; Sawa et al. 1998; Wang et al. 2002).
O mecanismo para esta associação não é ainda conhecido e embora o alelo G origine uma menor quantidade de transcripto b do que o alelo A, os indivíduos que possuem o genótipo GG podem possuir níveis celulares de CCND1 diferentes dos indivíduos que possuem o genótipo AA. Por outro lado, um estudo recente indica que o transcripto b origina uma proteína que não é acumulada de forma alterada nas células e possui uma estabilidade semelhante à proteína originada pelo transcripto a. Este
estudo demonstra ainda que o transcripto a constitui um catalisador mais eficiente da fosforilação/inactivação da RB (Solomon et al. 2003).
Estes resultados sugerem que o efeito do genótipo no comportamento do tumor pode exibir algum grau de especificidade tecidular. É possível que estes resultados controversos reproduzam os diferentes mecanismos através dos quais a expressão alterada da ciclina D1 ocorre no cancro.
Por outro lado, a contribuição de polimorfismos genéticos no risco para cancro pode ser dependente da população estudada, assim como de factores ambientais e outros factores que influenciam essa mesma população. Têm sido descritas diferenças étnicas e geográficas relativamente à frequência genotípica de diversos polimorfismos. Os nossos resultados obtidos na população portuguesa são concordantes com um estudo recentemente publicado e realizado na nossa população (Monteiro et al. 2004).
Estes resultados podem ajudar na compreensão do papel da ciclina D1 no desenvolvimento de cancro do colo uterino e da nasofaringe.
A ciclina D1 é um regulador positivo importante do ponto de controlo G1/S do ciclo celular que tem sido correlacionado com vários tipos de tumores humanos. O gene CCND1 é um dos genes mais frequentemente alterados em neoplasias humanas, dado que a expressão alterada da proteína pode originar a proliferação celular desregulada. Vários estudos recentemente publicados indicam que o gene CCND1 pode constituir um marcador molecular muito útil na determinação do prognóstico clínico de alguns tumores. O polimorfismo A/G no codão 870 do gene CCND1 tem sido relacionado com o prognóstico clínico e risco alterados para diversas neoplasias.
Este estudo demonstra que o genótipo GG do polimorfismo A870G no gene CCND1 parece ter um papel preponderante na susceptibilidade para cancro do colo do útero e da nasofaringe, conferindo um risco acrescido no desenvolvimento destes tumores.
A análise de variações genéticas inter-individuais, como os polimorfismos, pode contribuir para uma melhor caracterização da susceptibilidade para cancro. A definição de sub-grupos de indivíduos mais susceptíveis para determinadas neoplasias, de acordo com o seu genoma, pode ser determinante na elaboração de estratégias de prevenção para estas doenças.
Estudos realizados em culturas de tecidos demonstram que a CCND1 possui a capacidade de potenciar a transformação oncogénica de
outros oncogenes, nomeadamente RAS, Src e E1A. O papel da CCND1 parece ser dependente e específico para o tipo de tecido e oncogene. Estudos posteriores poderão incluir a análise combinada com outros polimorfismos que foram já associados a susceptibilidade para cancro e publicados pelo nosso grupo, incluindo CYP2E1, GST, ecNOS, ARStuI, VDR, TP53, CCR2 (Medeiros et al. 2002; Ferreira et al. 2003; Medeiros et al. 2003a; Medeiros et al. 2003b; Medeiros et al. 2004; Coelho et al. 2005; Santos et al. 2005).
Pretendemos também aumentar a amostragem do estudo, com o objectivo de alargar os resultados a amostras de grande número e analisar o papel do polimorfismo na susceptibilidade para outros cancros, nomeadamente outras neoplasias associadas a vírus.
Estudos recentes sugerem que a CCND1 pode constituir um potencial alvo terapêutico em alguns carcinomas (Sauter et al. 1999; Sauter et al. 2002; Fu et al. 2004) e parece alterar a sensibilidade das células tumorais à radiação ionizante (Coco Martin et al. 1999; Finkielstein et al. 2002; Jayasurya et al. 2004). É também nosso objectivo alargar este estudo numa perspectiva farmacogenómica, com o intuito de avaliar o papel deste polimorfismo na resposta à terapia.
Acreditamos que a continuação deste estudo é então fundamental, de forma a uma melhor compreensão do papel e influência da ciclina D1
no cancro, dos mecanismos biológicos do cancro do colo do útero e da nasofaringe e na definição de um perfil genético para estas neoplasias.
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