O uso indiscriminado de antifúngicos adotados para tratar e prevenir a ocorrência de candidose bucal em pacientes HIV positivos tem sido relatado como um importante fator na seleção de espécies não- albicans como patógenos oportunistas, já que os mesmos possuem susceptibilidade aos antifúngicos diferente de C. albicans48,74.
Sandvén et al.69 e Alves et al.2 relataram um crescente aumento de infecções graves causadas por fungos, assim como infecções causadas por fungos comensais que com o passar dos anos passaram a ser patogênicos. Algumas destas espécies pouco comuns são resistentes
aos antifúngicos. Isolados de espécies de Candida diferem muito em sua habilidade de causar infecção e também na sua susceptibilidade aos agentes antifúngicos2.
O surgimento de cepas de Candida resistentes aos fármacos e relacionadas a casos de candidose potencialmente fatal tem destacado a necessidade de métodos confiáveis de isolamento e identificação de Candida85. C. albicans ainda representa a espécie mais freqüentemente isolada destas infecções, no entanto, outras espécies como C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei e C. glabrata têm tido significativo aumento. A menor susceptibilidade de C. krusei e C. glabrata ao fluconazol é uma das implicações terapêuticas importantes neste contexto2,16,74.
A emergência de C. dubliniensis tem sido atribuída à importante redução da imunidade e/ou à terapêutica antifúngica que pode ter selecionado espécies menos sensíveis como C. krusei, C. glabrata e C. dubliniensis. Apesar desta possibilidade, os estudos de susceptibilidade de C. dubliniensis têm revelado que a grande maioria dos isolados é inicialmente sensível ao fluconazol e à anfotericina B, embora 3% dos isolados tenham sido inicialmente resistentes ao fluconazol2.
Leveduras do gênero Candida assim, como seu hospedeiro humano, são eucariotos o que leva as drogas antifúngicas a serem em sua maioria de baixa toxicidade seletiva. Este fato leva a uma grande restrição no tratamento antifúngico com fármacos eficientes, da mesma forma, compromete ainda mais a situação debilitante de pacientes imunocomprometidos. O sucesso do tratamento antifúngico parece estar relacionado à precocidade do diagnóstico, assim como o estado imunológico do paciente, pois a depressão do sistema imune pode não responder satisfatoriamente ao tratamento independente das propriedades do antifúngico utilizado, assim como terapêutica induzida tardiamente57.
Candidoses são freqüentemente tratadas com anfotericina B, no entanto, sua formulação endovenosa tem limitado seu uso devido à alta toxicidade hepática, frequentemente associada com disfunção renal4,57. Atua sobre o ergosterol (principal esterol da membrana plasmática do fungo, que por sua vez é análogo ao colesterol das células humanas), causando prejuízo à sua função como barreira e perda dos seus constituintes celulares. Anfotericina B tem um largo espectro de ação que abrange a maioria dos fungos patogênicos ao homem, embora já tenham sido reportadas ocasionais cepas resistentes a este fármaco. Apesar da anfotericina B, ser um dos antifúngicos mais antigos ao seu emprego restringir-se quase que exclusivamente à administração sistêmica, ainda hoje, é considerada a droga de referência para o tratamento da maioria das infecções fúngicas15. É uma substância fungicida isolada de cepas de Streptomyces nodosus. O fármaco não é absorvido pelo trato gastrintestinal e deve ser administrada por via intravenosa4,15.
Com a introdução dos azóis, que possuem uma bioviabilidade oral e uma baixa incidência de efeitos colaterais, uma nova era no tratamento de infecções de fungos foi iniciada. No entanto, com o passar dos anos, a resistência das várias espécies de Candida aos agentes antifúngicos determinou a diminuição da resposta a esta terapia15. A descoberta de atividade antifúngica de componentes azólicos representou um importante avanço no tratamento de infecções fúngicas superficiais e sistêmicas, já que estes são considerados menos tóxicos que a anfotericina B, exibem um largo espectro de atividade e alguns deles podem ser ministrados por via oral para exercer ação sistêmica, tendo ampla aplicação na micologia médica4.
Cetoconazol e fluconazol têm sido usados com sucesso em algumas condições clínicas27. Efeitos colaterais menos danosos e de mais fácil administração tem tornado as drogas azólicas mais atrativas. Sua propriedade fungistática é devida às mudanças na permeabilidade na
membrana citoplasmática do fungo63. Compostos azólicos agem na síntese da membrana celular de fungos, inibem a formação de tubo germinativo, reduzindo a aderência às células do epitélio bucal27.
Cetoconazol é o primeiro dos agentes imidazóis capaz de atingir níveis terapêuticos no sangue quando administrado oralmente. É usado no tratamento de pacientes imunocomprometidos, mas seus efeitos adversos incluindo náusea e hepatotoxicidade tem restringido seu uso63. O cetoconazol é um imidazol aprovado com antifúngico sistêmico em 1981. Atua inibindo os esteróis da membrana celular, porém difere do miconazol por ser bem absorvido pelo trato gastrintestinal. O cetoconazol possui uma excelente ação in vitro e in vivo contra a maioria das espécies de Candida15.
Fluconazol age pela inibição do ergosterol produzido pelo fungo, essencial na formação de sua parede celular63. A aderência de leveduras do gênero Candida às células epiteliais é amplamente reconhecida como um passo essencial no processo de colonização e subseqüente infecção e é também significantemente inibida pelo fluconazol. Devido às altas concentrações de fluconazol na saliva, acredita-se que o mesmo pode interferir com a síntese das estruturas dos receptores de Candida nas células epiteliais bucais. Fluconazol administrado oralmente tem sido geralmente bem tolerado63. O uso prolongado e contínuo de compostos azólicos na prevenção de infecções fúngicas sistêmicas, são relacionados à seleção de isolados resistentes a esta terapia57. O fluconazol apresenta alta eficácia contra espécies de Candida e vários outros fungos, e apresenta a melhor farmacocinética entre todos os antifúngicos estudados15.
Além destes fármacos, cabe ressaltar ainda, entre as drogas disponíveis ao tratamento de candidose, as drogas pirimidínicas, representadas pela 5-fluorocitosina57. A fluorocitosina foi descoberta em 1957 e usada no tratamento de candidemia desde 196815. Este fármaco que interfere com a síntese de ácido nucléico das células fúngicas pode
ser usado como terapia oral para infecções sistêmicas fúngicas. A vantagem da fluorocitosina sobre a anfotericina B é a sua excelente absorção gastrintestinal15. A sua toxicidade é devida aos efeitos metabólicos como a disfunção hepática63.
Batista et al.4 relataram que o cetoconazol tem uma boa capacidade fungistática (17 das 19 cepas estudadas foram sensíveis a 4,00 µg/ml. Deve-se considerar que os níveis séricos, alcançados pelos azóicos são em torno de 8,00 µg/ml. Ruhnke et al.59 demonstraram em seus trabalhos que as espécies não-albicans podem desenvolver resistência ao fluconazol em pacientes que são repetidamente expostos ao cetoconazol. Estes autores também relataram que 2 de 15 pacientes que foram previamente expostos ao fluconazol, apresentaram altos resultados de CIM para fluconazol.
Alves et al.1 observaram que entre os isolados não suscetíveis ao fluconazol, a atividade da 5-fluorocitosina foi elevada em C. albicans (84,6%) e C. glabrata (94,1%). Também reportaram outros achados onde entre 234 isolados de C. krusei somente 4% foram suscetíveis a 5FC. Em seu estudo, 40% de C. krusei foram suscetíveis a 5FC. Segundo este autor, o grande potencial de 5FC contra C. glabrata não tem sido suficientemente explorado. Este antifúngico pode ser usado como uma opção terapêutica onde existe resistência aos azóis. Em um estudo de 601 isolados de C. glabrata a susceptibilidade observada foi de 98,5% a 100%.
Apesar do aumento do número de antimicóticos comercialmente disponíveis nos últimos anos, estes ainda se encontram em desvantagem, quando comparados às drogas antibacterianas. Além disso, a resistência aos antifúngicos, tem representado um grande desafio para a clínica. Frente às dificuldades observadas nos tratamentos de micoses em alguns grupos de pacientes, recomenda-se o isolamento do agente responsável pela infecção e a determinação da concentração
inibitória mínima (CIM) e da concentração fungicida mínima (CFM) das drogas passíveis de utilização15.
3 PROPOSIÇÃO
Considerando-se que pacientes portadores de hanseníase são submetidos à tratamento poliquimioterápico por longo período e que a maior presença de microrganismos superinfectantes na cavidade bucal destes pacientes pode ser considerado fator de risco para a ocorrência de infecções sistêmicas, a proposta deste estudo foi avaliar a presença de leveduras do gênero Candida na cavidade bucal de pacientes portadores de hanseníase, comparando os resultados com indivíduos controle. Também foi objetivo do estudo analisar a susceptibilidade das cepas isoladas de ambos os grupos aos antifúngicos anfotericina B, fluconazol, 5-fluorocitosina e cetoconazol.