Racionalidade no uso de corticosteroides
Recentes evidências destacam o papel da inflamação no desenvolvimento do EMD (fig.14)37-41. Os processos patológicos incluem a leucostase, o acúmulo de leucócitos na superfície dos capilares da retina, constituindo um importante fator e precoce evento na disfunção da BHR37. A leucostase leva à regulação positiva do ICAM-1, que estimula a atração dos monócitos e dos neutrófilos para o endotélio38. O ICAM-1 promove o aumento da leucostase retiniana, o aumento da permeabilidade vascular e o desarranjo da BHR38. Após a ligação ao endotélio vascular, os leucócitos produzem as
espécies reativas de oxigênio e as citocinas inflamatórias, resultando no aumento da permeabilidade vascular39. Os experimentos em animais mostraram
que os níveis glicêmicos elevados podem levar à expressão de interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral, linfotoxina, e ciclooxigenase-240. A concentração
de IL-6 e do PEDF é significativamente maior no vítreo de olhos diabéticos41.
Figura 14. Alteração da barreira hemato-retiniana em vasos retinianos na retinopatia diabética. Inflamação crônica leva à produção de citocinas resultando em leucostase, diapedese e influxo de monócitos no interstício retiniano e no espaço extravascular. Monócitos se diferenciam em macrófagos e juntamente com a micróglia produzem as citocinas (VEGF, IL-6, TNF-α, Ang-2). Esses mediadores alteram as junções de aderência intercelulares resultando em quebra da barreira hemato-retiniana.
Fonte: Urias EA, Urias GA, Monickaraj F, McGuire P, Das Arup. Novel Therapeutic Targets in Diabetic Macular Edema: Beyond VEGF. Vision Research 139(2017):221-227.
Os corticosteroides produzem ação anti-inflamatória através de vários mecanismos, incluindo a inibição de leucostase, a adesão e a transmigração de leucócitos; a diminuição da expressão de prostaglandinas, citocinas, fatores de crescimento – especialmente o VEGF, em ambos os ambientes in vivo e in vitro42. Além da função anti-inflamatória, os corticosteroides alteram a
composição da membrana basal endotelial (mudam o local das isoformas de laminina), suprimem a dissolução da membrana basal, promovem o fortalecimento das tight junctions (através do aumento da quantidade das occludins) limitando, dessa maneira, a permeabilidade e o vazamento vascular43.
Estes apresentam ação sobre as células gliais de Muller promovendo redução do inchaço através da regulação positiva dos canais de aquaporina (AQP) 4, potássio (K), e água (H2O) e restaura a correta distribuição dos canais de K e
H2O nas mesmas estimulando, dessa forma, a depuração de líquido extravasado
no interstício retiniano44.
O tratamento com corticosteroides intravítreo diminuiu significativamente os processos inflamatórios com a melhora da função da BHR, através da inibição da expressão de ICAM-1 na retina de ratos45. Um estudo avaliou as mudanças nas concentrações de moléculas inflamatórias (IL-6, IL-8, proteína 10 induzida por interferon, proteína 1 quimiotática de monócitos, PDGF, e VEGF) após injeção intravítrea de acetonido de triancinolona (AT) em comparação com o anti-VEGF bevacizumabe em cada um dos olhos de pacientes com EMD46. Este estudo concluiu que as concentrações de IL-6, proteína 10 induzida por interferon, proteína 1 quimiotática de monócitos, PDGF e VEGF foram significativamente diminuídas em olhos tratados com a triancinolona; no entanto, somente a concentração do VEGF foi reduzida nos olhos tratados com bevacizumabe46.
Dessa forma, o uso de corticosteroides no tratamento do EMD pode ser mais abrangente que o tratamento com anti-VEGF, que visa apenas uma parte da cascata inflamatória47.
Acetonido de Triancinolona
O estudo DRCR net protocolo B comparou a triancinolona intravítrea 1 mg e 4 mg com a fotocoagulação macular a laser no tratamento do EMD48. Após 2
anos de seguimento, a fotocoagulação macular a laser foi mais efetiva e apresentou menos efeitos adversos que os dois grupos de triancinolona48. Gilles et al investigaram o assunto comparando terapia de triancinolona e laser associado versus laser monoterapia, não encontrando diferença na acuidade visual final entre os dois grupos de tratamento49. Houve, no entanto, maior porcentagem de pacientes que ganhou 10 ou mais letras no grupo da terapia combinada em relação ao laser monoterapia49. Em outro estudo, Gilles et al avaliaram efeito da triancinolona em olhos com EMD refratário à terapia com laser50. Ganho ≥ 5 letras após 5 anos de tratamento foi observado em 42 % dos pacientes inicialmente tratados com triancinolona e em 32 % dos pacientes incialmente tratados com placebo50. 45% dos pacientes inicialmente tratados com triancinolona e que eram fácicos necessitaram de facectomia no início do 3° ano do estudo50. A maioria dos pacientes que inicialmente obtiveram melhora da AV, mantiveram os ganhos após 5 anos de tratamento50.
Dexametasona
A dexametasona tem potência relativa 7 vezes maior que a da triancinolona51. Além disso, a dexametasona é menos lipofílica e não se acumula
na mesma extensão na malha trabecular e no cristalino; portanto, apresenta menor risco de aumento de pressão intraocular e de desenvolvimento de catarata que a triancinolona52.
O estudo MEAD avaliou o efeito de implantes de liberação lenta de dexametasona 700 µg e 350 µg em comparação a injeções simuladas no tratamento do EMD53. No seguimento de 3 anos, a porcentagem de pacientes tratados com os implantes de dexametasona com ganho da acuidade visual maior ou igual a 15 letras foi de 22,2% no grupo 700 µg e 18,4% no grupo 350 µg, comparado a 12 % no grupo de injeções simuladas53. Houve concomitante redução significativa do edema macular nos pacientes tratados em relação aos pacientes submetidos a injeções simuladas53.
No estudo PLACID, avaliou–se o efeito da terapia combinada de implantes de liberação lenta de dexametasona 700 µg e fotocoagulação macular a laser em comparação com laser monoterapia para o tratamento do EMD difuso54. Em 12 meses, não houve diferença significativa entre os grupos na
porcentagem de pacientes com ganho de acuidade visual maior ou igual a 10 letras54. No entanto, nos meses 1 e 9 foi notada a superioridade no ganho de acuidade visual nos pacientes tratados com terapia combinada em relação aos tratados com monoterapia54.
Em outro estudo, avaliou-se o efeito do implante de dexametasona 700 µg no tratamento do EMD difuso recente e difuso refratário, podendo-se ou não realizar laser macular43. Em cada visita mensal até 6 meses, foi constatada uma
similar redução da espessura macular significativa em relação aos parâmetros iniciais em ambos os grupos43. No mesmo período, observou-se uma melhora significativa da acuidade visual em ambos os grupos em relação aos valores basais, sendo esta mais pronunciada no grupo cujo edema era recente43.
O estudo CHAMPLAIN avaliou o efeito implante de dexametasona 700 µg no tratamento do EMD refratário em olhos previamente vitrectomizados55. O ganho médio da acuidade visual foi de 6 letras após 8 semanas e 3 letras depois
de 26 semanas55. Após 8 semanas do tratamento, 30,4% dos pacientes obtiveram melhora da acuidade visual superior ou igual a 10 letras55.
Portanto, essa modalidade terapêutica demonstrou eficácia no tratamento do EMD persistente56,57, do EMD resistente a tratamento com o anti-VEGF58 e
JUSTIFICATIVA
A terapia anti-VEGF constitui a 1 linha de tratamento para o edema macular diabético20,27,28,30-36. Embora a inibição do VEGF promova a regressão
do EMD, bem como a melhora da severidade da retinopatia diabética, muitas vezes são necessárias múltiplas aplicações e uma quantidade considerável de pacientes não obtém resultados satisfatórios, apesar do esquema terapêutico intensivo59. Considerando-se a natureza multifatorial da patogênese do edema macular diabético e o tratamento com o anti-VEGF mensal ou praticamente mensal e monitoramento intensivo dos pacientes com EMD, 35 % dos pacientes em seguimento obtiveram falha no ganho ≥ 10 letras e 55 % dos pacientes obtiveram falha no ganho ≥15 letras20,27,28,30-36. Portanto, os corticosteroides intravítreos em terapia única ou em combinação com agentes anti-VEGF têm sido utilizados na tentativa de melhorar os resultados27,53,60. Dados recentes destacam o potencial da terapia com corticosteroides intravítreos não apenas para a prevenção da progressão da retinopatia diabética, mas também para melhorar a severidade da doença61.
Até onde sabemos, não há estudos que avaliaram o tratamento de curto prazo do edema macular diabético com a solução intravítrea de dexametasona 4 mg/ml em pacientes pseudofácicos, e pouco se sabe sobre o efeito dessa medicação na espessura macular e na acuidade visual dos pacientes nessa condição. Estabelecendo-se paralelo com a estratégia terapêutica do implante de liberação lenta de dexametasona, o presente estudo avaliará o efeito de uma maior quantidade de dexametasona disponibilizada para a redução da espessura macular, para o ganho de acuidade visual e o efeito desta sobre a pressão intraocular. Foram selecionados apenas pacientes pseudofácicos para participar do estudo com o objetivo de eliminar o eventual fator de confusão do status cristaliniano (opacificação pela ação do corticosteroide dexametasona) no ganho de acuidade visual.
Em uma era de custos de tratamento com saúde cada vez mais elevados, há a necessidade de se justificar os custos dos tratamentos do EMD principalmente quando se trata da terapia anti-VEGF ou da terapia com implante intravítreo de dexametasona 700 µg. O estudo atual investiga a ação da solução intravítrea de dexametasona 4 mg/ ml no tratamento de curto prazo do EMD a
custos módicos. O entendimento da ação da dexametasona nesse cenário pode representar uma opção terapêutica auxiliar em situações específicas, e beneficiar os pacientes nesta condição, com uma terapia de baixo custo.
OBJETIVOS
Objetivo geral:
• Determinar e descrever o efeito da solução de dexametasona 4 mg/ml no tratamento a curto prazo do EMD em pacientes pseudofácicos diabéticos tipo 2.
Objetivos secundários:
• Verificar a variação da espessura macular 3 e 28 dias após a injeção da solução de dexametasona 4 mg/ml em relação aos valores basais;
• Verificar a variação da acuidade visual 3 e 28 dias após a injeção da solução de dexametasona 4 mg/ml em relação aos valores basais;
• Verificar a variação da pressão intraocular 3 e 28 dias após a injeção da solução de dexametasona 4 mg/ml em relação aos valores basais.
METODOLOGIA
Trata-se de um estudo fase II, randomizado, prospectivo, paralelo e intervencionista. Os dados dos pacientes diagnosticados com edema macular diabético foram coletados e analisados no Departamento de Oftalmologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) – Brasil, entre Maio de 2016 a Dezembro de 2017. O termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) foi obtido de todos os pacientes, e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas sob o registro CAAE 54047316.6.0000.5404. O estudo foi conduzido em concordância com a Declaração de Helsinki para pesquisas envolvendo seres humanos e foi registrado em http://www.clinicaltrials.gov com o identificador NCT 03608839.
Os critérios de inclusão do estudo são: 1. idade ≥ 18 anos;
2. diagnóstico de diabetes mellitus tipo II;
3. pacientes submetidos previamente à cirurgia de catarata (pseudofácicos); 4. presença de edema macular clinicamente significativo (EMCS) de acordo
com as diretrizes do estudo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS);
5. melhor acuidade visual corrigida (MAVC) entre 20/400 e 20/40 letras ETDRS;
6. espessura macular no subcampo central ≥ 300 µm, medida com a tomografia de coerência óptica (TCO) – domínio espectral (DS), Spectralis Heidelberg.
Obs.: Caso os dois olhos do paciente preenchessem todos os critérios de inclusão, o olho com o maior comprometimento da melhor acuidade visual corrigida era escolhido para participar do estudo.
Os critérios de exclusão do estudo são:
1. qualquer tratamento para edema macular diabético nos 4 meses anteriores ao início do estudo;
2. fotocoagulação panretiniana nos 4 meses anteriores ao início do estudo ou previsão de necessidade de ser submetido a este procedimento nos 6 meses seguintes;
3. qualquer cirurgia oftalmológica realizada nos 4 meses anteriores ao início do estudo;
4. histórico de ter sido submetido a vitrectomia posterior via pars plana;
5. histórico de glaucoma de ângulo aberto ou aumento da pressão intraocular induzido por corticosteroides, em que foi necessário tratamento antiglaucomatoso ou anti–hipertensão ocular;
6. pressão intraocular ≥ 21 mmHg;
Durante as consultas de triagem, foi realizada uma avaliação oftalmológica completa, incluindo a refração com a melhor acuidade visual corrigida, a biomicroscopia em lâmpada de fenda, a tonometria de aplanação, a biomicroscopia de fundo de olho, a angiografia fluoresceínica (Visucam NM/ FA Carl Zeiss; Carl Zeiss Meditec, California, USA) e a tomografia de coerência óptica – domínio espectral (Spectralis; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany). A espessura macular no subcampo central foi obtida através de 7 linhas horizontais ( 30° x 5° área), centrada na fóvea, com 1536 cortes por linha com 240 µm de intervalo.
Os pacientes foram randomizados em uma alocação sequencial de 1:1:1 para receber 0.01 ml (40 µg), 0.03 ml (120 µg), ou 0.05 ml (200 µg) da solução de dexametasona 4 mg/ml na primeira visita do estudo clínico. A medicação utilizada foi o fosfato dissódico de dexametasona 4 mg/ml, produzida pelo laboratório Hypofarma cujo lote era o 16020084. A posologia empregada neste estudo foi empírica sendo considerada a dose máxima de 0,05 ml, pois Kwak et al avaliaram a toxicidade retiniana induzida pelo fosfato dissódico de dexametasona nos olhos de coelhos e identificaram toxicidade nas células de Muller com a dose de 440 µg (volume 0,11 ml)62. Doses progressivamente
maiores resultaram em um espectro crescente de desorganização nas células de Müller e outras células da retina62. Nas visitas subsequentes, em 1, 3, 7, 14, 21 e 28 dias após o início do estudo, foi realizada uma avaliação com a melhor acuidade visual corrigida, biomicroscopia em lâmpada de fenda, tonometria de aplanação, biomicroscopia de fundo de olho e tomografia de coerência óptica – domínio espectral.
A randomização usada no estudo foi do tipo em blocos (3 grupos com 9 componentes cada) e foi gerada por programa específico. Os pacientes e os
colaboradores do estudo responsáveis pelas injeções intravítreas, e também os demais responsáveis pela coleta dos dados da melhor acuidade visual corrigida, da pressão intraocular e da espessura macular foram mascarados.
Os cálculos baseados no tamanho do efeito em 0,5 desvio padrão (DP) da espessura macular entre a pré-injeção (início do estudo) e o 3° dia pós- injeção indicam que um tamanho da amostra de 27 indivíduos seria suficiente para detectar uma diferença desta magnitude com um poder de 0,8 e um nível de significância de 0,05 (unicaudal).
O desfecho primário foi determinar a espessura macular 3 dias após a administração intravítrea da dexametasona. Os desfechos secundários foram determinar a espessura macular 28 dias após a administração intravítrea da dexametasona, a melhor acuidade visual corrigida e a pressão intraocular 3 e 28 dias após a administração intravítrea da dexametasona.
Na análise estatística, os dados contínuos foram expressos como a média ± desvio padrão e intervalo. As diferenças entre os grupos das variáveis contínuas foram comparadas usando os testes Kruskal-Wallis-1way ANOVA, Wilcoxon Signed Ranks, ou Mann–Whitney U quando apropriado, e as variáveis categóricas foram comparadas usando-se o teste Fisher-Freeman-Halton. As análises foram realizadas usando-se o programa IBM SPSS Statistics versão 2.0. A significância estatística foi estabelecida quando p ≤ 0,05.
RESULTADOS
Todos os pacientes que participaram do estudo completaram todas as etapas do mesmo. Vinte e sete olhos de 27 pacientes foram incluídos na análise, com cada grupo contendo 9 membros. 55,5 % dos participantes eram do sexo masculino, com idade média de 67,9 ± 7,33 anos, sendo o olho direito o objeto do estudo em 55,5 % dos casos. No início do estudo, 77,7 % dos pacientes apresentavam retinopatia diabética não proliferativa moderada, 22,3 % dos pacientes já tinham sido submetidos previamente à fotocoagulação panretiniana e nenhum paciente apresentava retinopatia diabética não proliferativa severa ou retinopatia diabética proliferativa. Os pacientes tinham o diagnóstico de diabetes mellitus variando de 6 a 31 anos, com média de 18,1 anos. 62,9 % dos pacientes relataram nunca terem realizado tratamento para o edema macular diabético, enquanto que 22,2 % haviam sido submetidos a injeções intravítreas com anti- VEGF e 14,9 % foram submetidos à terapia macular a laser.
No início do estudo, a MAVC foi de 53,2 ± 16,61 letras; a espessura macular no subcampo central foi de 537,4 ± 196,94 µm (valores normais < 250 µm) e a pressão intraocular foi de 12,2 ± 2,39 mmHg (valores normais 10 – 20 mmHg). As características estruturais maculares da retina identificadas na tomografia de coerência óptica foram: membrana epirretiniana em 37 % dos pacientes, fluído sub-retiniano em 14,8 %, microaneurismas na região foveal em 92,5 % e descolamento do vítreo posterior em 33,3 %. A tabela 1 representa as características clínicas basais de 27 pacientes incluídos no estudo, randomizados para receber 40 µg, 120 µg ou 200 µg de dexametasona intravítrea.
Tabela 1. Características basais de 27 pacientes com edema macular diabético randomizados para receber 40 µg, 120 µg ou 200 µg de dexametasona intravítrea.
40 µg (n = 9) 120 µg (n= 9) 200 µg (n = 9)
P Idade (anos): média (DP), mediana 67 (6), 66 66 (8), 66 71 (7), 70 0,226
a Sexo – masculino 6 5 4 0,638 b Olho – Direito 3 7 5 0,165 b MER 5 3 2 0,329 b FSR 1 2 1 0,746 b MA 8 8 9 0,583 b DVP 2 2 5 0,223 b
EMSC (µm): média (DP), mediana 527 (154), 459 630 (255), 548 453 (140), 398 0,163 a
MAVC (letras): média (DP), mediana 52 (14), 48 47 (19), 47 60 (15), 67 0,343
a
MAVC (Snellen) ≅ 0.20 ≅ 0.16 ≅ 0.32
PIO (mmHg): média (SD), mediana 12 (2), 12 12 (3), 12 12 (3), 11 0,270
a
MER (membrana epirretiniana), FSR (fluído sub-retiniano), MA (microaneurismas na região foveal), DVP (descolamento do vítreo posterior), EMSC (espessura macular no subcampo central), MAVC = melhor acuidade visual corrigida (baseada na tabela ETDRS); DP = desvio padrão; PIO (pressão intraocular). aKruskal-Wallis 1-way ANOVA, b Fisher-Freeman-Halton.
Os pacientes alocados em cada grupo são comparáveis em termos das seguintes variáveis: idade, espessura macular, MAVC, e pressão intraocular. No entanto, houve desequilíbrios não significativos aleatórios: os membros do grupo 0.05 ml tinham maior idade, menor espessura macular e maior MAVC em comparação aos componentes dos outros grupos; enquanto que os membros do grupo 0.03 ml apresentavam maior espessura macular que os componentes dos demais. Além disso, as características estruturais maculares retinianas individuais também são comparáveis: descolamento do vítreo posterior, fluído sub–retiniano, membrana epirretiniana macular, bem como os microaneurismas na região foveal.
A análise global de todos os pacientes tratados com a solução de dexametasona 4 mg/ml revelou redução significativa da espessura macular entre o início do estudo e o 3° dia pós injeção (p < 0,001), assim como o início do estudo e o 7° dia pós injeção (p = 0,004). Houve melhora significativa da MAVC entre os valores basais e 3 dias após a injeção (p = 0,010), entre os valores basais e 7 dias pós injeção (p = 0,001) e assim como entre os valores basais e 28 dias pós injeção (p = 0,008). A redução média da espessura macular após 3 dias de tratamento foi 21,16 %; e 12,85 % após 7 dias. A Figura 15 representa a mudança média dos valores da espessura macular em relação aos dados iniciais, ao longo do tempo, para a coorte geral.
Figura 15. Mudança Média e IC – 95% na Espessura Macular, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para toda a Coorte, em µm.
Na análise dos pacientes tratados com 0.01 ml da solução de dexametasona 4 mg/ml, houve uma redução significativa da espessura macular entre D0 e D3 (p = 0.008) e entre D0 e D7 (p = 0,013), enquanto que não foi observada uma redução significativa entre D0 e D28 (p = 0.678). A análise dos pacientes tratados com 0.03 ml da solução de dexametasona 4 mg/ml revelou uma redução significativa da espessura macular entre D0 e D3 (p = 0.038), uma redução não significativa da espessura macular entre D0 e D7 (p = 0,441), enquanto não foi observada uma redução significativa entre D0 e D28 (p = 0.953). Finalmente, na análise dos pacientes tratados com 0.05 ml da solução de
dexametasona 4 mg/ml, foi observada uma redução significativa da espessura macular entre D0 e D3 (p = 0.008) e entre D0 e D7 (p = 0,021), enquanto que não houve uma redução significativa da espessura macular entre D0 e D28 (p = 0.859). A Figura 16 representa a mudança média dos valores da espessura macular em relação aos dados iniciais, ao longo do tempo, para a cada grupo.
Figura 16. Mudança Média e IC – 95% na Espessura Macular, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para cada Grupo, em µm.
A Figura 17 representa a mudança média dos valores da acuidade visual em relação aos dados iniciais, ao longo do tempo, para a coorte geral.
Figura 17. Mudança Média e IC - 95% na Acuidade Visual, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para toda a Coorte, em Letras ETDRS.
Na análise dos pacientes tratados com 0.01 ml da solução de dexametasona 4 mg/ml, não houve uma melhora significativa na acuidade visual entre D0 e D3 (p = 0.077), apesar de ter ocorrido uma melhora significativa entre D0 e D7 (p = 0,018) e entre D0 e D28 (p = 0.017). A análise dos pacientes tratados com 0.03 ml da solução de dexametasona 4 mg/ml demonstrou uma melhora significativa na acuidade visual entre D0 e D3 (p = 0.028) e entre D0 e D7 (p = 0,027), no entanto não uma houve melhora significativa entre D0 e D28 (p = 0.249). Finalmente, na análise dos pacientes tratados com 0.05 ml da solução de dexametasona 4mg/ml, não houve uma melhora significativa da acuidade visual entre D0 e D3 (p = 0.600), entre D0 e D7 (p = 0,235) ou entre D0 e D28 (p = 0.260). A Figura 18 representa a mudança média dos valores da acuidade visual em relação aos dados iniciais, ao longo do tempo, para a cada grupo.
Figura 18. Mudança Média e IC - 95% na Acuidade Visual, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para cada Grupo, em Letras ETDRS.
A análise de segurança não revelou eventos oculares ou sistêmicos graves durante a realização do estudo. Não houve relatos de endoftalmite, de descolamento de retina ou de elevação significativa da pressão intraocular. O maior aumento médio da pressão intraocular ocorreu em D1 (0,9 mmHg), que subsequentemente se normalizou até os níveis basais.
A figura 19 representa a mudança média dos valores da pressão intraocular em relação aos dados iniciais, ao longo do tempo, para a coorte geral.
Figura 19. Mudança Média e IC – 95 % na Pressão Intraocular, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do tempo, para toda a Coorte, em mmHg.
Na análise dos pacientes tratados com 0.01 ml da solução de