FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
ANDRÉ LUÍS AYRES DA FONSÊCA
EFEITO DA DEXAMETASONA NA REDUÇÃO DA ESPESSURA MACULAR EM PACIENTES PSEUDOFÁCICOS DIABÉTICOS EM HOSPITAL PÚBLICO NO
BRASIL, UM ESTUDO CLÍNICO RANDOMIZADO
CAMPINAS 2019
EFEITO DA DEXAMETASONA NA REDUÇÃO DA ESPESSURA MACULAR EM PACIENTES PSEUDOFÁCICOS DIABÉTICOS EM HOSPITAL PÚBLICO NO
BRASIL, UM ESTUDO CLÍNICO RANDOMIZADO
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências, Área de Concentração Oftalmologia.
ORIENTADOR: PROF. DR. CARLOS EDUARDO LEITE ARIETA
COORIENTADOR: PROF. DR. RODRIGO PESSOA CAVALCANTI LIRA
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO
ALUNO ANDRÉ LUÍS AYRES DA FONSÊCA, E ORIENTADO PELO PROF. DR. CARLOS EDUARDO LEITE ARIETA.
CAMPINAS 2019
ORIENTADOR: PROF. DR. CARLOS EDUARDO LEITE ARIETA
COORIENTADOR: PROF. DR. RODRIGO PESSOA CAVALCANTI LIRA
MEMBROS:
1. PROF. DR. CARLOS EDUARDO LEITE ARIETA
2. PROFA. DRA. ELIANE CHAVES JORGE
3. PROF. DR. JOSÉ PAULO CABRAL DE VASCONCELLOS
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da FCM.
Dedico este trabalho primeiramente a Deus, pois o Senhor continuamente tem me fortalecido, me ajudado e me sustentado com a destra de sua justiça.
Dedico também este trabalho à minha amada esposa Marcella pelo apoio incondicional e compreensão que tanto me ajudaram em todos os momentos de nossas vidas e pelo incentivo à conquista de projetos maiores.
Dedico também este trabalho aos meus pais Edson e Maria José, à minha irmã e cunhado Ana Cláudia e Daniel, ao meu irmão Heglisson Ricardo e às sobrinhas Ana Cristina e Maria Fernanda por sempre acreditarem em mim e estarem presentes nos momentos leves e também nos mais desafiadores da vida.
Dedico também à nova família adquirida Marly, Francisco (in memoriam), Marlene, Teresinha, Mariane e Lucas pelo apoio, suporte e compreensão.
Aos professores e mentores Carlos Arieta, Rodrigo Lira, Maurício Nascimento e Heitor Panetta, o meu sincero agradecimento pela orientação, competência e dedicação que foram tão importantes na elaboração deste projeto. As discussões, correções e revisões foram imensamente produtivas e me ensinaram a adquirir e construir uma habilidade científica. Agradeço também pelo profissionalismo e incentivo dos mesmos nos momentos desafiadores da pesquisa clínica. Agradeço ainda pela amizade que construímos em todo o período de convivência.
Aos pacientes que participaram deste estudo e que acreditaram no benefício do tratamento proposto, o meu sincero agradecimento. A compreensão, nem sempre fácil, da importância da pesquisa é uma das mais nobres atitudes e trará benefícios para uma quantidade inimaginável de pessoas.
OBJETIVO: Determinar o efeito do tratamento do edema macular diabético
(EMD), a curto prazo, com solução de dexametasona 4 mg/ml. DESENHO: Estudo fase II, randomizado, prospectivo, paralelo, intervencionista.
PARTICIPANTES: Pacientes pseudofácicos com edema macular diabético de
acometimento foveal. MÉTODOS: Vinte e sete pacientes com baixa acuidade visual secundária ao EMD foram randomizados na proporção 1:1:1, para investigar o tratamento com dexametasona intravítrea com volumes de 0.01 ml, 0.03 ml ou 0.05 ml, tendo sido seguidos por 28 dias. RESULTADOS
ESPERADOS: O resultado primário era a medida da espessura macular 3 dias
após a aplicação intravítrea da dexametasona. Os resultados secundários eram a medida da espessura macular 28 dias após aplicação intravítrea de dexametasona, a medida da acuidade visual (AV) e da pressão intraocular (PIO) 3 e 28 dias após a aplicação intravítrea da dexametasona. RESULTADOS: Houve redução significativa da espessura macular entre D0 e D3 para todos os grupos (0.01 ml – p = 0.008; 0.03 ml – p = 0.038; 0.05 ml – p = 0.008). Entre D0 e D28, não houve redução significativa da espessura macular em todos os grupos (0.01 ml – p = 0.678; 0.03 ml – p = 0.953; 0.05 ml – p = 0.859). Entre D0 e D3, foi observada uma melhora significativa da AV no grupo 0.03 ml (p = 0.028), enquanto que uma melhora não significativa foi observada nos demais grupos (0.01 ml – p = 0.077 e 0.05 ml – p = 0.600). Entre D0 e D28, foi observada uma melhora significativa de AV no grupo 0.01 ml (p = 0.017), enquanto que uma melhora não significativa foi observada nos demais grupos (0.03 ml – p = 0.249 e 0.05 ml – p = 0.260). Entre D0 e D3, não foram observadas diferenças significativas nas medidas de PIO em nenhum grupo (0.01 ml – p = 0.887; 0.03 ml – p = 0.773; 0.05 ml – p = 0.348. O mesmo ocorreu entre D0 e D28 em todos os grupos (0.01 ml – p = 0.414; 0,03 ml – p = 0.107; 0.05 ml – p = 0.488). A análise de segurança não revelou eventos oculares ou sistêmicos sérios durante o estudo. Não houve relatos de endoftalmite ou de descolamento de retina. CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA: A aplicação intravítrea da dexametasona é efetiva em reduzir o edema macular diabético a curto prazo com baixos custos, sem evidências de aumento da pressão intraocular neste período. A melhora na acuidade visual foi observada a curto prazo. O entendimento da ação da dexametasona nesse cenário pode representar uma opção terapêutica auxiliar em situações específicas a curto prazo com custos módicos.
Palavras chave: solução de dexametasona; edema macular diabético;
PURPOSE: To determine the effect of short-term 4mg/ml dexamethasone
solution treatment in diabetic macular edema (DME). DESIGN: Phase II, randomized, prospective, parallel, interventional study. PARTICIPANTS: Pseudophakic patients with central-involved DME. METHODS: Twenty-seven patients with visual impairment caused by DME were randomized in a 1:1:1 ratio, in order to investigate treatment with 0.01 ml, 0.03 ml and 0.05 ml intravitreal dexamethasone solution, and followed-up over 28 days. OUTCOME
MEASURES: The primary outcome was macular thickness at three days after
intravitreal dexamethasone. The secondary outcomes were macular thickness at 28 days after intravitreal dexamethasone, best-corrected visual acuity (BCVA) and intraocular pressure (IOP) at three and 28 days after intravitreal dexamethasone. RESULTS: There was a significant reduction in macular thickness between D0 and D3 for all groups (0.01ml – p = 0.008; 0.03 ml – p = 0.038; and 0.05 ml – p = 0.008). Between D0 and D28, no significant reduction of macular thickness was observed for all groups (0.01 ml – p = 0.678; 0.03 ml – p = 0.953; and 0.05 ml – p = 0.859). Between D0 and D3, a significant improvement in BCVA in the 0.03 ml group (p = 0.028) was observed, while no significant improvement was seen in the other groups (0.01 ml – p = 0.077 and 0.05 ml – p = 0.600). Between D0 and D28, a significant improvement in BCVA was observed for the 0.01 ml group (p = 0.017), while no significant improvement was observed in the other groups (0.03 ml – p = 0.249; and 0.05 ml – p = 0.260). Between D0 and D3, no significant differences in IOP measurements were observed for any group (0.01 ml – p = 0.887; 0.03 ml – p = 0.773; and 0.05 ml – p = 0.348). The same occurred between D0 and D28 for all groups (0.01 ml – p = 0.414, 0,03 ml – p = 0.107; and 0.05 ml – p = 0.488). Safety analysis revealed no serious ocular or systemic events during the study, with no reports of endophthalmitis, or retinal detachment. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Intravitreal dexamethasone solution is effective in reducing diabetic macular edema in the short-term with low cost; there is no evidence to suggest that it may cause an increase in intraocular pressure in this period. Improvement in short-term visual acuity was observed. The understanding of dexamethasone action in this scenario may represent an adjuvant therapeutic option in specific short-term situations with low cost.
Key words: dexamethasone solution; diabetic macular edema; pseudophakia;
Figura 1. Representação esquemática das camadas da retina e principais células retinianas. ... 17 Figura 2. Morfologia da mácula em condições fisiológicas e com edema. ... 19 Figura 3. Diferentes mecanismos de desenvolvimento do edema macular diabético. ... ... 22 Figura 4. Componentes celulares e moleculares da barreira hemato-retiniana externa. ... 24 Figura 5. Componentes celulares e moleculares da barreira hemato-retiniana interna. ... 25 Figura 6. Mecanismo de ação do VEGF. ... 26 Figura 7. Mecanismos patofisiológicos do edema macular. ... 28 Figura 8. Unidade neurovascular da retina em condições de diabetes e não diabetes. . ... 30 Figura 9. Angiografia fluoresceínica grande angular de paciente com retinopatia diabética. ... 33 Figura 10. OCT macular de paciente com edema macular diabético bilateral. ... 34 Figura 11. Maculopatia isquêmica em olho com resolução de edema macular diabético após tratamento com anti-VEGF. ... 36 Figura 12. Fotocoagulação macular a laser. . ... 40 Figura 13. Tipos de terapia anti-VEGF e mecanismos de ação. ... 41 Figura 14. Alteração da barreira hemato-retiniana em vasos retinianos na retinopatia diabética. ... 44 Figura 15. Mudança Média e IC – 95% na Espessura Macular, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para toda a Coorte, em µm. ... 57 Figura 16. Mudança Média e IC – 95% na Espessura Macular, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para cada Grupo, em µm. ... 58 Figura 17. Mudança Média e IC - 95% na Acuidade Visual, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para toda a Coorte, em Letras ETDRS. . 59 Figura 18. Mudança Média e IC - 95% na Acuidade Visual, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do Tempo, para cada Grupo, em Letras ETDRS. . ... 60 Figura 19. Mudança Média e IC – 95 % na Pressão Intraocular, em Relação aos Valores Iniciais, ao Longo do tempo, para toda a Coorte, em mmHg. ... 61
Tabela 1. Características basais de 27 pacientes com edema macular diabético randomizados para receber 40 µg, 120 µg ou 200 µg de dexametasona intravítrea. ... 56
DM - Diabetes mellitus RD - Retinopatia diabética
RDP - Retinopatia diabética proliferativa
RDNP - Retinopatia diabética não proliferativa EMD - Edema macular diabético
EPR - Epitélio pigmentar da retina
PFGA - Produtos finais de glicação avançada
ICAM-1 - Inflammatory intercelular adhesion molecule-1 VEGF - Vascular endothelial growth factor:
BHR - Barreira hemato–retiniana
BHR-i - Barreira hemato–retiniana interna BHR-e - Barreira hemato–retiniana externa ERO - Espécies reativas de oxigênio AF – Angiografia fluoresceínica
OCT – Tomografia de coerência óptica
OCTA – Angiotomografia de coerência óptica ZAF – Zona avascular da fóvea
EMCS – Edema macular clinicamente significativo AV – Acuidade visual
RBZ - Ranibizumabe BZB – Bevacizumabe
FPR – Fotocoagulação panretiniana
INTRODUÇÃO ... 15
ANATOMIA E HISTOLOGIA DA RETINA E DA MÁCULA ... 16
MECANISMOS PATOFISIOLOGICOS DA RETINOPATIA DIABÉTICA E DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO ... 20
Hiperglicemia ... 20
Glutamato ... 21
BARREIRAS HEMATO-RETINIANAS ... 23
NATUREZA DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO ... 28
ALTERAÇÕES NA UNIDADE NEUROVASCULAR ... 29
CLASSIFICAÇÃO DA RETINOPATIA DIABÉTICA E DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO ... 31
RECURSOS DIAGNÓSTICOS DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO ... 33
TRATAMENTO ... 37 CONTROLE METABÓLICO ... 37 FOTOCOAGULAÇÃO A LASER ... 39 TERAPIA ANTI-VEGF ... 41 Ranibizumabe ... 41 Bevacizumabe ... 42 Aflibercepte ... 43 TERAPIA CORTICOSTEROIDE ... 43
Racionalidade no uso de corticosteroides ... 43
Acetonido de Triancinolona ... 46 Dexametasona ... 47 JUSTIFICATIVA ... 49 OBJETIVOS ... 51 METODOLOGIA ... 52 RESULTADOS ... 55 DISCUSSÃO ... 63 CONCLUSÃO ... 69 REFERÊNCIAS ... 70 ANEXOS ... 77
ANEXO 4 - ARTIGO CIENTÍFICO ... 100
INTRODUÇÃO
O diabetes mellitus (DM) é considerado a epidemia global do Século 211.
Atualmente, existem 425 milhões de pessoas com diabetes e estima-se a projeção de 629 milhões de pessoas em 20451. A retinopatia diabética (RD),
complicação microvascular de diabetes, é prevalente em aproximadamente 35 % das pessoas com diabetes2. O edema macular diabético (EMD) é a principal causa de perda visual em pessoas com diabetes e tem prevalência aproximada de 7%2.
O estudo The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) reportou, em um período de 25 anos, a incidência de edema macular em 29 % das pessoas com diabetes tipo 13. O estudo The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostrou que 27% das pessoas com diabetes tipo 1 desenvolveram edema macular em 9 anos a partir do início da doença4. O estudo WESDR reportou também que a incidência de edema macular em pessoas com diabetes tipo 2 foi de 25,4 % para aqueles que faziam uso de insulina e 13,9 % para aqueles que requeriam apenas medicamentos antidiabéticos orais3. A retinopatia diabética proliferativa (RDP) ocorre em 50 %
das pessoas com diabetes tipo 1 após 15 anos de doença e em 10 % das pessoas com diabetes tipo 2 no mesmo período5.
ANATOMIA E HISTOLOGIA DA RETINA E DA MÁCULA
A retina neurossensorial está localizada no segmento posterior do olho, limitada anteriormente pelo vítreo e posteriormente pela esclera6. Repousa no
epitélio pigmentar da retina (EPR) que está intimamente associado com a coróide6 (fig.1). A retina neural é um tecido especializado formado por multicamadas6. Ela é composta, da parte mais superficial para a mais profunda, pela membrana limitante interna (formada pelos processos juncionais das células gliais de Muller), camada de fibras nervosas, camada de células ganglionares, camada plexiforme interna (contém sinapses entre células ganglionares e interneurônios: células bipolares, amácrinas e horizontais), camada nuclear interna (contém núcleos de células bipolares, amácrinas, horizontais e gliais de Muller), camada plexiforme externa (formada por sinapses entre fotorreceptores e interneurônios), camada nuclear externa (formada por núcleos de fotorreceptores: cones e bastonetes, assim como seus segmentos internos e externos)6. A membrana limitante externa é formada por conexões entre as células gliais de Muller e os segmentos internos dos fotorreceptores6. Os segmentos externos dos fotorreceptores estão em contato íntimo com os microvilos do EPR, porém não há adesão molecular ou sistemas juncionais que mantenham a retina neural aderida ao EPR6. O EPR repousa na membrana de Bruch, cuja parte mais externa é constituída pela membrana basal do EPR e a mais interna pela membrana basal do endotélio da coriocapilar6.
Figura 1. Representação esquemática das camadas da retina e principais células retinianas.
Fonte: Daruich A, Matet A, Moulin A, Kowalczuk L, Nicolas M, Sellam A, et al. Mechanisms of macular edema: beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar; 63:20-68
A retina é vascularizada por dois sistemas independentes, leito vascular retiniano e coroidal6. Os grandes vasos retinianos, que são ramos da artéria e veia central da retina, situam-se abaixo da membrana limitante interna e são circundados por astrócitos, pericitos e células gliais de Muller6. A rede capilar retiniana, situada entre as arteríolas pré-capilares e as vênulas pós-capilares, é organizada em 3 níveis6. O plexos capilar superficial está localizado na camada de fibras nervosas e na camada de células ganglionares6. O plexo capilar intermediário está localizado na porção interna da camada plexiforme interna6. O plexo capilar profundo está localizado nas porções interna e externa da camada nuclear interna6. Ao redor do nervo óptico, a rede capilar radial se situa na camada de fibras nervosas, no trajeto dos vasos retinianos temporais superior e inferior6. Como as camadas retinianas externas são avasculares, elas são supridas com oxigênio e nutrientes pelos vasos coroidais, aprovisionando a alta demanda metabólica dos fotorreceptores6.
A regulação nervosa simpática está presente na vasculatura coroidal, porém ausente nos vasos retinianos6. A maior parte da camada coroidal é
constituída por vasos sanguíneos, organizados em 3 camadas6. A camada mais
interna e fina é a coriocapilar; a camada formada por vasos médios é a intermediária de Sattler; e a camada constituída por largas artérias derivadas de artérias ciliares posteriores e por veias de largo lúmen é a de Haller6. O espaço supracoroidal é um espaço virtual que separa a camada de Haller da esclera6. Numerosas células não vasculares como melanócitos, macrófagos, micróglia e mastócitos circundam os vasos coroidais6.
Três tipos de células gliais estão presentes na retina neurossensorial: os astrócitos (localizados na retina interna, na interface vítreorretiniana e ao redor dos vasos), a micróglia (em condições fisiológicas são ramificadas e localizadas somente na retina interna e ao redor dos vasos) e as células gliais de Muller6. Estas são as únicas células que percorrem toda a espessura da retina neural, estabelecendo contato com todas as células neuronais, vasos retinianos e cavidade vítrea6. A mácula é uma região altamente especializada da retina responsável pela visão de precisão6. Ela está localizada temporalmente ao disco óptico sendo reconhecida por sua cor amarelada devido ao acúmulo de pigmentos de xantofila–luteína e zeaxantina6. A espessura retiniana média é 210
µm em olhos de adultos, variando de 100 µm na extrema periferia a 450 µm na borda da mácula6. Diminui para 130 µm no centro da fóvea, onde as camadas retinianas internas são deslocadas lateralmente6 (fig.2) . O centro da fóvea é
composto apenas por fotorreceptores do tipo cones e células gliais específicas de Muller6. Na fóvea os cones são mais finos, densamente agrupados e
apresentam segmentos externos alongados em comparação aos cones da retina periférica6. O centro da mácula é avascular, circundado por capilares que
assumem uma disposição circular e delimitam a zona avascular da fóvea, cujo diâmetro é de 400–500 µm6.
Figura 2. Morfologia da mácula em condições fisiológicas e com edema. A) Histologia retinocoroidal da mácula humana normal. B) Tomografia de coerência óptica da mácula e coroide humana. C) Histologia retinocoroidal da mácula de primata Macaca fascicularis mostrando fluído intra e sub-retiniano. D) Montagem da mesma imagem com representação do curso intra-retiniano de fotorreceptores cones em rosa e das células gliais de Muller em verde. E) Tomografia de coerência óptica da mácula humana apresentando fluído intra e sub-retiniano. F) Tomografia de coerência óptica En Face mostrando a distribuição radial de cavidades cistóides hiporrefletivas.
Fonte: Daruich A, Matet A, Moulin A, Kowalczuk L, Nicolas M, Sellam A, et al. Mechanisms of macular edema: beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar; 63:20-68
MECANISMOS PATOFISIOLOGICOS DA RETINOPATIA DIABÉTICA E DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO
A hiperglicemia crônica é o principal fator envolvido na patogênese da RD e do EMD, atuando em diversas vias moleculares e promovendo dano nas barreiras hemato-retinianas e aumento na rigidez vascular7.
Hiperglicemia
A hiperglicemia crônica é considerada a maior causa de início e progressão de retinopatia diabética e do edema macular diabético7. A hiperglicemia mantida ao longo do tempo gera a glicação enzimática de proteínas ou produtos finais de glicação avançada (PFGA)7. Estes provocam alterações na matriz extracelular e aumento na rigidez vascular7. Os PFGA atuam também nos receptores de membrana endotelial aumentando a expressão de moléculas como a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), diminuindo o óxido nítrico e causando estresse oxidativo nos pericitos, resultando em apoptose7. O resultado
desse processo é a vasoconstrição capilar, o aumento da adesão leucocitária gerando hipóxia e finalmente a hiperpermeabilidade dos capilares e edema macular7. A hiperglicemia crônica induz diferentes vias metabólicas iniciando o desenvolvimento da cascata inflamatória que culmina no desenvolvimento e na progressão da retinopatia diabética7 (fig.3):
a. Poliol: em condições fisiológicas a glicose é convertida em sorbitol pela
ação da enzima aldose redutase, e em seguida, o sorbitol é convertido em frutose7. O sorbitol permanece em espaço intracelular em pacientes
diabéticos, por mecanismo desconhecido, induzindo dano celular7. Em paralelo à ativação da enzima aldose redutase pelo excesso de glicose, ocorre regulação a negativa de glutationa, um antioxidante, com consequente aumento do estresse oxidativo7. Estes dois mecanismos ocorrem nas mitocôndrias ocasionando o aumento do estresse oxidativo e a lesão nas células retinianas7.
b. Produtos finais de glicação avançada (PFGA): resultam do processo
as proteínas das membranas celulares7. Este processo é chamado glicação7. Os PFGA alteram as proteínas das membranas das células da
barreira hemato-retiniana externa (BHR-e), iniciando assim a cascata inflamatória7.
c. Proteína kinase c (PKC): em situações de estresse oxidativo, ocorre a
formação excessiva de diacilglicerol gerando a regulação positiva de PKC7. Esta induz crescimento celular e angiogênese, acúmulo de matriz extracelular, fibrinólise e respostas inflamatórias constituindo mecanismo importante de disrupção de barreira hemato-retiniana interna (BHR-i)7.
d. Estresse oxidativo: ocorre o acúmulo de radicais livres na forma de
espécies reativas de oxigênio (ERO) responsáveis por alterações histopatológicas como espessamento de membrana basal, a morte das células endoteliais e dos pericitos7. O acúmulo dos produtos finais de glicação avançada aumenta a produção de ERO7. A via do poliol diminui a produção do antioxidante glutationa, que inibe as ERO7. Finalmente, as ERO aumentam a atividade da PKC7. Frente a todos os mecanismos citados, as ERO desempenham um papel crucial no desenvolvimento da retinopatia e do edema macular diabético, sendo alvo de difícil tratamento7.
Glutamato
O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais importante no cérebro e na retina8. Foi demonstrada alta concentração de glutamato no meio retiniano
extracelular e ativação do receptor intraneuronal de íons sódio–cálcio culminando em processo de apoptose8. Em condições fisiológicas, as células
gliais de Muller são responsáveis por regular o nível de glutamato nos compartimentos intra e extracelulares8. Em condições de diabetes, a regulação é comprometida devido ao excesso de glutamato culminando em toxicidade celular8.
Figura 3. Diferentes mecanismos de desenvolvimento do edema macular diabético.
Fonte: Aroca PR, Bernaldiz MB, Rios AP, Galvez ML, Gil RN, Verges R. Diabetic macular edema pathophisiology: vasogenic versus inflammatory. J Diabetes Res. 2016 Sep: 1-17.
BARREIRAS HEMATO-RETINIANAS
O EPR apresenta contato íntimo com a camada coriocapilar fenestrada, permitindo assim a difusão seletiva das moléculas desta para o EPR6. As células
do EPR apresentam entre elas junções densas intercelulares apicais constituindo a BHR-e, determinando o intercâmbio controlado de substâncias entre a retina neurossensorial e a coriocapilar6 (fig.4). A membrana limitante externa também contribui para a função da BHR-e, e para a sua disrupção em condições patológicas6. A resistência transepitelial do EPR adulto eficientemente previne o trânsito de água e proteína da coroide para o espaço sub-retiniano. Essa resistência, seguindo o gradiente osmótico, permite a saída de água para a coroide prevenindo a formação do edema macular6. O complexo juncional apical do EPR é formado por tight junctions, adherens junctions e gap junctions6. As tight junctions são formadas por occludins, claudins (3, 19), ZO-1 e JAM–A, C6. As adherens junctions são formadas por E, N cadherins6. As gap junctions são formadas por connexin-436.
Figura 4. Componentes celulares e moleculares da barreira hemato-retiniana externa. A) Complexo juncional do epitélio pigmentar da retina. B) Microscopia confocal do epitélio pigmentar da retina de primata. C) Secção da retina de rato ao nível da membrana limitante externa mostrando a zonula occludens 1. D) Secção da retina de primata ao nível da membrana limitante externa mostrando a zonula occludens 1. E) Ampliação da secção da retina de rato ao nível da membrana limitante externa mostrando as occludins.
Fonte: Daruich A, Matet A, Moulin A, Kowalczuk L, Nicolas M, Sellam A, et al. Mechanisms of macular edema: beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar; 63:20-68
A BHR-i atua com a importante função de controlar a entrada de fluído para o interstício retiniano6. Ela é composta por tight e adherens junctions entre as células endoteliais dos capilares retinianos, e é dinamicamente regulada por controle neuro-glio-vascular entre os astrócitos e as células gliais de Muller6
(fig.5). As tight junctions são compostas por claudins (1, 2, 5,12), endotelial cell-specific adhesion molecule, F11 receptor (jam-1), junctional adhesion molecules (2, 3), occludins, zonula occludens (1, 2)6. As adherens junctions são compostas por β-catenin, VE cadherin, N cadherin6.
Figura 5. Componentes celulares e moleculares da barreira hemato-retiniana interna. A) Secção retiniana humana mostrando AQP4 circundando os vasos retinianos. B) Complexo juncional entre as células vasculares endoteliais formando a barreira hemato–retiniana interna. C) Representação esquemática da unidade neuro–glio–vascular formando a barreira hemato–retiniana interna. D) Plexo vascular retiniano superficial mostrando os astrócitos como maior componente glial da unidade gliovascular. E) Presença de astrócitos no plexo vascular retiniano superficial e ausência de astrócitos no plexo vascular retiniano profundo.
Fonte: Daruich A, Matet A, Moulin A, Kowalczuk L, Nicolas M, Sellam A, et al. Mechanisms of macular edema: beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar; 63:20-68
Na retinopatia diabética e no edema macular diabético ocorre um desequilíbrio entre os fatores pró-angiogênicos e os anti-angiogênicos, favorecendo a maior concentração dos primeiros: VEGF, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), angiopoietina 2 (Ang-2), osteopontina (OPN), e eritropoetina (EPO)9. Ao mesmo tempo, ocorre o decréscimo do fator derivado
do epitélio pigmentar (PEDF), endostatina (ES), e angiostatina (AS)9. O fator mais importante na angiogênese no tecido retiniano é o VEGF, relacionado à patogênese da RDP e do EMD9 (fig.6). Várias células estão envolvidas na
síntese do VEGF: células gliais, células gliais de Muller, células endoteliais, pericitos, células do EPR, além de nódulos linfáticos9. O PEDF é produzido pelo
EPR e pelas células gliais de Muller9.
Figura 6. Mecanismo de ação do VEGF. A ligação da molécula do VEGF à porção extracelular dos seus receptores causa a fosforilação dos resíduos de aminoácidos de tirosina. Esta transdução inicia uma cascata de inflamação mediada por síntese de óxido nítrico e estresse oxidativo.
Fonte: Fogli S, Mogavero S, Egan CG, Del Re M, Danesi R. Pathophysiology and pharmacological targets of VEGF in diabetic macular edema. Pharmacological Research 2016; 103:149-157.
O balanço entre o VEGF e o PEDF é essencial para a manutenção e para a integridade das barreiras hemato–retinianas9. A alteração da permeabilidade através do VEGF resulta de múltiplos mecanismos convergentes: fosforilação, ubiquinação, internalização das occludins por ativação de PKC-β, Src-family kinases e regulação negativa das occludins através de β-catenin9. O VEGF induz
a endocitose de β-2-arrestin, de VE–cadherin e sua remoção das adherens junctions, além do aumento da atividade de transglutaminase 29.
O PEDF inibe a alteração da permeabilidade do VEGF mediada através de vários mecanismos, a saber: atividade γ-secretase, regulação dos receptores de VEGF através de VE-cadherin e β-catenin com consequente fosforilação, bloqueio do mecanismo de transdução induzido por VEGF ERK/P38 e GSK3-β, e inibição da ativação de β-catenin9.
NATUREZA DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO
Nas situações de edema macular, o acúmulo de líquido pode ser intracelular (citotóxico) ou extracelular (vasogênico)10. No EMD, o edema
citotóxico ocorre em fases precoces e o vasogênico ocorre em fases avançadas10. A forma citotóxica pode resultar do acúmulo de sorbitol, lactato e fosfato no espaço intracelular secundário à hiperglicemia10. A forma vasogênica decorre da disrupção da BHR-i e por alterações do mecanismo de drenagem10. A quantidade de edema extracelular é determinada pela diferença entre a pressão osmótica tecidual e a hidrostática nas veias e arteríolas retinianas10. O acúmulo de fluído ocorre nas camadas plexiforme externa e nas nucleares interna e externa10.
O edema macular é determinado pela Lei de Starling, sendo uma consequência do desequilíbrio entre o extravasamento de fluído, a diminuição dos mecanismos de drenagem e a alteração da condutividade elétrica da retina6 (fig. 7).
Figura 7. Mecanismos patofisiológicos do edema macular. O edema macular resulta do desequilíbrio entre a entrada e a saída de fluído, resultando em acúmulo de líquido intra ou sub-retiniano, equacionado pela Lei de Starling. Fonte: Daruich A, Matet A, Moulin A, Kowalczuk L, Nicolas M, Sellam A, et al. Mechanisms of macular edema: beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar; 63:20-68
ALTERAÇÕES NA UNIDADE NEUROVASCULAR
Embora a retinopatia diabética seja considerada um fenômeno primariamente vascular com a alteração das barreiras hemato-retinianas, dados recentes sugerem que a patologia ocorra devido à alteração da unidade neurovascular11 (fig.8). A interação dinâmica entre os neurônios, as células da glia e os capilares da retina controla o transporte de fluídos e a transferência de metabólitos no tecido retiniano12. A unidade neurovascular consiste de células gliais de Muller, astrócitos, células ganglionares, células amácrinas, células vasculares endoteliais e pericitos12. A disfunção neuronal na retinopatia diabética ocorre devido a múltiplas alterações bioquímicas, incluindo a disfunção no metabolismo do glutamato, a perda de sinapses e dendritos e a apoptose de células ganglionares12. As alterações visuais funcionais como a perda da visão de cores, a perda da sensitividade ao contraste, as anormalidades no eletrorretinograma e os defeitos no campo visual vistos precocemente na retinopatia diabética, mesmo antes do surgimento das lesões vasculares, podem ser explicadas pelas referidas alterações neuronais13. Duas hipóteses básicas foram propostas para explicar a perda neuronal no diabetes14. Primeiro, a
alteração da barreira hemato-retiniana gera edema, alteração na composição do fluído extracelular e consequentemente perda neuronal14. Segundo, a hiperglicemia pode diretamente causar o aumento da apoptose, que depois resulta na quebra da barreira hemato-retiniana14. É incerto qual mecanismo é
Figura 8. Unidade neurovascular da retina em condições de diabetes e não diabetes.
Fonte: Das A, McGuire PG, Rangasamy S. Diabetic macular edema: pathophisiology and novel therapeutic targets. Ophthalmology. 2015 Jul; 122(7): 1375-94.
CLASSIFICAÇÃO DA RETINOPATIA DIABÉTICA E DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO
As alterações retinianas microvasculares que ocorrem na retinopatia diabética não proliferativa são limitadas e confinadas à retina, não se estendendo além da membrana limitante interna15. Os achados incluem microaneurismas, áreas de não perfusão capilar, manchas algodonosas, anormalidades microvasculares retinianas (IRMAs), hemorragias intra-retinianas puntiformes e em borrão, exsudatos duros, anormalidades arteriolares e venous beading15. De acordo com os achados identificados na biomicroscopia de fundo de olho, o Conselho Internacional de Oftalmologia (CIO) estabelece a classificação da retinopatia diabética não proliferativa (RDNP) em15:
- Leve: apenas microaneurismas;
- Moderada: microaneurismas e outros sinais (hemorragias, exsudatos duros, manchas algodonosas, ...), porém ausência dos sinais encontrados na RDNP severa;
- Severa: critério de RDNP moderada com um dos seguintes sinais • hemorragias intra-retinianas ( ≥ 20 em cada quadrante)
• beading venoso em 2 quadrantes
• anormalidades microvasculares intra-retinianas – IRMAs em 1 quadrante • ausência de sinais de retinopatia proliferativa
- Muito severa: consiste da presença de 2 critérios listados na RDNP severa.
A identificação correta do nível da gravidade da RD de um olho permite uma previsão do risco de progressão da RD, da perda visual e a determinação de recomendações de tratamento apropriadas, incluindo o intervalo de acompanhamento15. O estudo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(ETDRS) estimou um risco de 15% da RDNP severa progredir para a RDP em um período de um ano e um risco de 45% da RDNP muito severa progredir para a RDP no mesmo período16.
A retinopatia diabética proliferativa (RDP) é o estágio mais avançado da RD e representa uma resposta angiogênica da retina à isquemia extensa provocada pela oclusão do leito capilar15. A neovascularização da retina é
tipicamente caracterizada por neovasos no disco óptico (NVD) ou em qualquer outro lugar (NVE) ao longo das arcadas vasculares15. A NVE ocorre
frequentemente na interface entre as áreas perfundidas e as não perfundidas da retina15. O CIO estabelece a RDP como a presença de RDNP severa
acrescentada a um dos achados: neovascularização ou hemorragia vítrea ou pré-retiniana15.
O EMD é uma complicação adicional importante. É avaliada separadamente dos estágios da retinopatia, pois pode ser encontrada em olhos apresentando qualquer nível de gravidade da RD, podendo ter e pode ter um curso independente15. Baseado nos achados identificados na biomicroscopia de fundo de olho, o CIO classifica o EMD em15:
- ausente: ausência de espessamento retiniano ou de exsudatos duros na mácula
- EMD não central: espessamento retiniano na mácula que não envolve o subcampo central de 1 mm de diâmetro
- EMD central: espessamento retiniano na mácula que envolve o subcampo central de 1 mm de diâmetro
Segundo Kim BY e Kaiser PK17, existem 5 padrões morfológicos de EMD
identificáveis ao OCT:
1. Espessamento retiniano difuso 2. Edema macular de padrão cistóide
3. Tração hialóidea posterior sem descolamento tracional da retina 4. Descolamento retiniano seroso sem tração hialóidea posterior 5. Tração hialóidea posterior com descolamento tracional da retina
RECURSOS DIAGNÓSTICOS DO EDEMA MACULAR DIABÉTICO
A angiografia fluoresceínica (AF) não é utilizada nos sistemas de classificação da retinopatia diabética. No entanto, apresenta múltiplas aplicações na avaliação da mesma, a saber: caracterização do EMD diagnosticado na biomicroscopia de fundo de olho, investigar a presença de isquemia macular como a causa de perda visual inicialmente inexplicada, investigar a isquemia retiniana periférica, e detecção de neovascularização extra-retiniana não identificada na biomicroscopia de fundo de olho (fig.9)18. A angiografia detecta áreas de incompetência vascular ou de isquemia retiniana responsáveis por EMD e determina a extensão das alterações microvasculares ou das zonas de hiperpermeabilidade18. O vazamento da fluoresceína pode ocorrer em uma região da retina de espessura normal ou alterada e, portanto, não é sinônimo de edema macular18.
Figura 9. A e B) Angiografia fluoresceínica grande angular de paciente com retinopatia diabética: múltiplas áreas periféricas de hipofluorescência por déficit de perfusão capilar, hipofluorescência macular patológica com alargamento da zona avascular da fóvea e diversos pontos de hiperfluorescência precoce com vazamento progressivo macular e em 4 quadrantes.
A tomografia de coerência óptica (OCT) emergiu como método rápido e não invasivo de se obter imagens da retina e da interface vítreorretiniana (fig.10)19. O grau de espessamento da mácula e de qualquer ponto da retina era
estimado pela biomicroscopia com o uso lentes de contato e fotografias estereoscópicas. No entanto, a sensibilidade do espessamento retiniano medido pelo OCT excede a dos métodos anteriores19. O OCT fornece informações como a espessura do ponto foveal central, a espessura macular do subcampo central; detecta áreas de afinamento retiniano e macular resultantes de isquemia em retinopatia avançada20. O OCT identifica alterações importantes para o manejo do EMD como a presença de fluído sub-retiniano, cistos intra-retinianos, disrupção ou alterações na espessura das camadas retinianas, status da interface vítreorretiniana e alterações destrutivas da terapia à laser na estrutura retinana20.
Figura 10. OCT macular de paciente com edema macular diabético bilateral. A e B) Espessamento retiniano difuso com cistos hiporrefletivos nas camadas retinianas internas e externas, espaço hiporrefletivo sub-retiniano subfoveal, esparsos pontos de hiperrefletividade intra-retiniana. C e D) Espessamento retiniano difuso com cistos hiporrefletivos nas camadas retinianas internas e externas, espaço hiporrefletivo sub-retiniano subfoveal, concentração de pontos de hiperrefletividade intra-retiniana e sub-retiniana foveal.
Fonte: Arquivo pessoal - Dr André Luís Ayres da Fonsêca.
A angiotomografia de coerência óptica (OCTA) é uma nova modalidade de imagem que permite o estudo tridimensional detalhado do fluxo sanguíneo nas estruturas vasculares sem a necessidade do uso de contraste21 (fig.11). Os
microaneurismas podem ser identificados nos plexos capilares superficiais e nos profundos aparecendo como estruturas saculares ou fusiformes dilatadas focalmente21. A comparação entre a OCTA e a AF demonstrou que a primeira permite uma melhor discriminação da zona avascular da fóvea (ZAF) e da microvasculatura parafoveal que a segunda, particularmente para a disrupção e o alargamento da ZAF e a exclusão capilar21. O aumento da área da ZAF pode
preceder o desenvolvimento clínico da RD, sugerindo que os olhos de pessoas diabéticas apresentem as alterações da microcirculação retiniana antes que a RD se desenvolva21. A OCTA permite a quantificação da isquemia macular melhor que a AF, pois no segundo método a quantificação pode ser prejudicada em função do vazamento difuso da fluoresceína21. Estudos demonstraram uma menor densidade capilar macular nos olhos de pacientes diabéticos em comparação aos olhos de pacientes saudáveis nos plexos superficiais e profundos e uma diminuição da densidade capilar macular em função da progressão e da severidade da RD21.
Figura 11. Maculopatia isquêmica em olho com resolução do edema macular diabético após tratamento com anti-VEGF. A) OCTA plexo superficial: diminuição da densidade capilar, irregularidade da zona avascular da fóvea e microaneurismas. B) OCTA plexo profundo: diminuição da densidade capilar parafoveal, irregularidade da zona avascular da fóvea e múltiplos microaneurismas. C) OCTA de retina externa. D) OCTA coriocapilar: fluxo capilar preservado. E-F) OCT En face. I-J) OCT: resolução do edema macular diabético no 1 mm foveal central.
TRATAMENTO
CONTROLE METABÓLICO
A incidência do EMD ao longo de um período de 10 anos no estudo WESDR foi associada a maiores concentrações de hemoglobina glicosilada (HbA1c)3. Três grandes ensaios clínicos randomizados demonstraram benefícios do controle sistêmico da glicemia no desenvolvimento e na progressão da retinopatia4,22,23. O estudo DCCT (que incluiu apenas pacientes com diabetes tipo 1) mostrou que o controle rigoroso da glicemia preveniu o desenvolvimento da RD em 76% e retardou a progressão da RD em 54%4. O estudo UKPDS (que incluiu apenas pacientes com diabetes tipo 2) demonstrou benefícios similares do controle glicêmico rigoroso na progressão da RD22. Cerca de 10% dos pacientes no grupo do controle rigoroso da glicemia no estudo DCCT apresentaram agravamento no nível da retinopatia (early worsening), sob as formas de manchas algodonosas e hemorragias intra-retinianas, nos primeiros 2,5 anos; este fato foi atribuído ao aumento dos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) -1 ou aumento dos níveis da própria insulina resultando no aumento dos níveis do VEGF4. No estudo EDIC, os pacientes do
estudo DCCT foram acompanhados por 10 anos tornando semelhantes os valores de HbA1c entre os dois grupos; contatou-se que os benefícios na redução da progressão da RD eram observados nos pacientes pertencentes previamente ao grupo do controle rigoroso da glicemia23. Mesmo após 10 anos
do término do estudo DCCT, o benefício do controle rigoroso e precoce da glicemia persistiu e o risco de progressão da RD foi reduzido em 53%23. Este
fenômeno é chamado “memória metabólica” e pode ser atribuído à modificação pós translacional da histona epigenética por acetilação ou metilação23.
O estudo ACCORD revelou que o controle rigoroso da glicemia nos pacientes com diabetes tipo 2 (nível de HbA1c de 6,4 % no grupo intensivo comparado a 7,5% no grupo convencional) reduziu a progressão da RD em 35% no período de 4 anos24. O objetivo do estudo era avaliar os benefícios da terapia sistêmica intensiva (redução HbA1c < 6%, redução de pressão arterial sistólica < 120 mmHg e controle das taxas dos lipídios com fenofibrato associado à sinvastatina)24. Após 3,7 anos, o estudo foi encerrado por aumento na taxa de
mortalidade nos pacientes pertencentes ao grupo do controle rígido de glicemia24. Embora o controle rígido da glicemia possa ajudar a retardar a
progressão da RD, o controle muito rígido pode resultar em episódios de hipoglicemia e eventos cardiovasculares fatais24.
No estudo ACCORD, apenas 8 % dos pacientes apresentavam EMD, cuja severidade era principalmente leve24. Em função da pequena quantidade de pacientes com EMD e da baixa severidade deste, uma errônea análise foi realizada demonstrando que não havia benefícios do controle da glicemia, da pressão arterial ou do nível de lipídios no manejo clínico do EMD e seu impacto na acuidade visual24. Nem o estudo DCCT e nem o UKPDS examinaram o efeito do controle de fatores sistêmicos sobre a incidência ou regressão do EMD4,22. Embora não haja evidência definitiva do papel do controle de fatores sistêmicos no tratamento do EMD, recomenda-se HbA1c < 7% e pressão arterial sistólica < 140 mmHg25
FOTOCOAGULAÇÃO A LASER
Historicamente, o tratamento do EMD era focado na estabilização visual16.
No estudo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), o efeito da fotocoagulação macular a laser no subgrupo de olhos com RDNP leve a moderada resultou na melhora da acuidade visual em 16%, estabilidade em 77 % e piora em 7% dos olhos tratados durante os 2 anos de acompanhamento16. No entanto, houve uma melhora da acuidade visual em 11%, estabilidade em 73% e piora em 16% dos olhos não tratados no mesmo período16. Em 3 anos de acompanhamento, houve piora da acuidade visual em 12% dos olhos tratados comparado a 24% dos olhos não tratados16. Esse estudo demonstrou que a fotocoagulação a laser reduziu o risco da perda visual nos pacientes com edema macular clinicamente significativo (EMCS) em 50%16. As diretrizes do tratamento da fotocoagulação focal a laser para EMD foram baseadas nos resultados do ETDRS26. O tratamento direto dos microaneurismas com vazamento e o tratamento em grade do edema macular difuso ou do edema de mácula sem perfusão foram sugeridos para edema associado a RDNP leve a moderada, e a combinação do laser focal e da fotocoagulação panretiniana foi sugerida para o EMD associado a RDNP severa ou RDP (fig.12)26. Os estudos subsequentes
demonstraram que a terapia da fotocoagulação macular a laser promove a estabilização da acuidade visual com mínima melhora27, 28.
Figura 12. Fotocoagulação macular a laser. Laser focal nos microaneurismas inferiores ao centro da mácula. Laser padrão grid superior e temporal ao centro da mácula.
Fonte: Bhagat N, Grigorian RA, Tutela A, Zarbin MA. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Surv Ophthalmol. 2009 Jan – Feb; 54(1): 1-32.
TERAPIA ANTI-VEGF Ranibizumabe
O ranibizumabe (RBZ), fragmento Fab com sítio de ligação ao VEGF alvo, foi a primeira terapia anti-VEGF aprovada pelo FDA para tratamento do EMD29 (fig.13). No estudo RESOLVE, os pacientes foram tratados com RBZ ou injeções simuladas nos primeiros 3 meses com a opção de ser utilizada o dobro da dose ou laser de regaste para tratamento do EMD30. Foi demonstrado que a terapia com RBZ promoveu melhora na AV de 10.3 ± 9.1 letras, enquanto que o tratamento simulado gerou perda de AV de 1.4 ± 14.2 letras30. O estudo READ 2 comparou o RBZ versus a fotocoagulação versus a terapia combinada para tratamento do EMD, demonstrando que os pacientes submetidos à terapia com o RBZ obtiveram após 2 anos de seguimento ganho na AV de 7.7 letras, com o laser ganho de 5.1 letras e com a terapia combinada ganho de 6.8 letras31. Apesar de estatisticamente não significativa, nos pacientes submetidos à terapia combinada, houve redução da quantidade de injeções de RBZ requerida no 2 ano31.
Figura 13. Tipos de terapia anti-VEGF e mecanismos de ação. O bevacizumabe e o ranibizumabe são anti–corpos monoclonais humanizados. O aflibercepte é proteína de fusão recombinante.
Fonte: Au A, Singh RP. A multimodal approach to diabetic macular edema. J Diabetes Complications. 2016 Apr; 30(3):545-53.
O estudo RESTORE validou os resultados do READ 2 comparando o RBZ monoterapia, o laser monoterapia e a combinação destas modalidades terapêuticas na abordagem do EMD32. Demonstrou-se a superioridade no ganho
da acuidade visual do RBZ monoterapia e da combinação dos tratamentos (6.1 ± 6.43 letras, 5.9 ± 7.92 letras respectivamente) em detrimento ao laser monoterapia (0.8 ± 8.56 letras)32. Os estudos RISE–RIDE compararam o RBZ 0,3 mg, o RBZ 0,5 mg e a terapia simulada para tratamento do EMD, obtendo os resultados de ganho da AV de 10.9-12.5 letras, 11.9-12 letras e 2.3-2.6 letras, respectivamente após 2 anos de seguimento28. Os pacientes tratados com o RBZ apresentaram redução do risco da progressão da retinopatia diabética e regressão da severidade da retinopatia diabética28.
O estudo DRCR net protocolo I comparou, no tratamento do EMD, injeções simuladas de RBZ com o laser imediato, o RBZ 0.5 mg com o laser imediato ou tardio em 24 semanas e a triancinolona 4 mg com laser o imediato27. A mudança média na AV em 1 ano foi significativamente maior nos grupos RBZ e laser imediato (+9 ± 11 letras) e RBZ e laser tardio (+9 ±11 letras), enquanto que o grupo triancinolona e laser imediato (+ 4 ± 13 letras) apresentou resultado comparável ao do grupo RBZ simulado e laser imediato (+3 ±13 letras)27. A
importância de todos esses estudos clínicos estabeleceram o RBZ monoterapia ou em associação com laser uma das terapias padrão para EMD27,28, 30-32.
Bevacizumabe
O bevacizumabe (BZB) se diferencia do RBZ por ser um anticorpo monoclonal, em oposição a um fragmento Fab como o RBZ e por ter dois locais de ligação ao VEGF29. O DRCR net realizou um estudo em 2007 para comparar
a fotocoagulação macular a laser e o BZB com aplicações adicionais de BZB, injeção simulada de BZB e fotocoagulação a laser na terapia do EMD33. Em 12 semanas, o tratamento com o BZB 1.25 mg e 2.5 mg e doses adicionais demonstraram ganho da AV de +5 e +7 letras respectivamente, representando melhora significativa quando comparado ao bevacizumabe 1,25 mg sem laser suplementar (+ 4 letras) ou com laser suplementar (0 letras) e laser monoterapia (-1 letras)33. O estudo BOLT comparou o BZB versus a terapia com laser no tratamento do EMD demonstrando que, após 2 anos, houve significativa
superioridade no ganho da AV do grupo que recebeu terapia de BZB (8.6 ± 9.1 letras) em relação ao grupo que recebeu terapia com laser (0.5 ± 10.6 letras)34.
Aflibercepte
O aflibercepte é uma proteína de fusão recombinante contendo domínios de ligação ao VEGF e domínio FC da imunoglobulina humana29. Em vez de se ligar diretamente ao VEGF, atua como um receptor coletor que atrai o VEGF com afinidade substancialmente superior e de maior adesão que as moléculas predecessoras citadas29. No estudo DA VINCI, pacientes foram randomizados para diversas dosagens e intervalos de terapia com aflibercepte para tratamento do EMD resultando em ganho de 9.7-13.1 letras, sendo estatisticamente superior ao tratamento com laser no ganho da acuidade visual; entretanto, as diferenças nas doses e intervalos da terapia com aflibercepte não interferiram no resultado apresentado35. Os estudos VIVID e VISTA investigaram os efeitos do aflibercepte em dois esquemas terapêuticos de diferentes de dosagens versus o laser macular no tratamento do EMD36. No seguimento de 52 semanas, o esquema terapêutico a cada 4 ou 8 semanas resultou no ganho médio da acuidade visual de 10.5 a 12.5 letras e 10.7 letras, respectivamente36. Os
resultados foram significativamente superiores aos do laser monoterapia (0.2 a 1.2 letras) e confirmaram os resultados do estudo DA VINCI36.
TERAPIA CORTICOSTEROIDE
Racionalidade no uso de corticosteroides
Recentes evidências destacam o papel da inflamação no desenvolvimento do EMD (fig.14)37-41. Os processos patológicos incluem a leucostase, o acúmulo de leucócitos na superfície dos capilares da retina, constituindo um importante fator e precoce evento na disfunção da BHR37. A leucostase leva à regulação positiva do ICAM-1, que estimula a atração dos monócitos e dos neutrófilos para o endotélio38. O ICAM-1 promove o aumento da leucostase retiniana, o aumento da permeabilidade vascular e o desarranjo da BHR38. Após a ligação ao endotélio vascular, os leucócitos produzem as
espécies reativas de oxigênio e as citocinas inflamatórias, resultando no aumento da permeabilidade vascular39. Os experimentos em animais mostraram
que os níveis glicêmicos elevados podem levar à expressão de interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral, linfotoxina, e ciclooxigenase-240. A concentração
de IL-6 e do PEDF é significativamente maior no vítreo de olhos diabéticos41.
Figura 14. Alteração da barreira hemato-retiniana em vasos retinianos na retinopatia diabética. Inflamação crônica leva à produção de citocinas resultando em leucostase, diapedese e influxo de monócitos no interstício retiniano e no espaço extravascular. Monócitos se diferenciam em macrófagos e juntamente com a micróglia produzem as citocinas (VEGF, IL-6, TNF-α, Ang-2). Esses mediadores alteram as junções de aderência intercelulares resultando em quebra da barreira hemato-retiniana.
Fonte: Urias EA, Urias GA, Monickaraj F, McGuire P, Das Arup. Novel Therapeutic Targets in Diabetic Macular Edema: Beyond VEGF. Vision Research 139(2017):221-227.
Os corticosteroides produzem ação anti-inflamatória através de vários mecanismos, incluindo a inibição de leucostase, a adesão e a transmigração de leucócitos; a diminuição da expressão de prostaglandinas, citocinas, fatores de crescimento – especialmente o VEGF, em ambos os ambientes in vivo e in vitro42. Além da função anti-inflamatória, os corticosteroides alteram a
composição da membrana basal endotelial (mudam o local das isoformas de laminina), suprimem a dissolução da membrana basal, promovem o fortalecimento das tight junctions (através do aumento da quantidade das occludins) limitando, dessa maneira, a permeabilidade e o vazamento vascular43.
Estes apresentam ação sobre as células gliais de Muller promovendo redução do inchaço através da regulação positiva dos canais de aquaporina (AQP) 4, potássio (K), e água (H2O) e restaura a correta distribuição dos canais de K e
H2O nas mesmas estimulando, dessa forma, a depuração de líquido extravasado
no interstício retiniano44.
O tratamento com corticosteroides intravítreo diminuiu significativamente os processos inflamatórios com a melhora da função da BHR, através da inibição da expressão de ICAM-1 na retina de ratos45. Um estudo avaliou as mudanças nas concentrações de moléculas inflamatórias (IL-6, IL-8, proteína 10 induzida por interferon, proteína 1 quimiotática de monócitos, PDGF, e VEGF) após injeção intravítrea de acetonido de triancinolona (AT) em comparação com o anti-VEGF bevacizumabe em cada um dos olhos de pacientes com EMD46. Este estudo concluiu que as concentrações de IL-6, proteína 10 induzida por interferon, proteína 1 quimiotática de monócitos, PDGF e VEGF foram significativamente diminuídas em olhos tratados com a triancinolona; no entanto, somente a concentração do VEGF foi reduzida nos olhos tratados com bevacizumabe46.
Dessa forma, o uso de corticosteroides no tratamento do EMD pode ser mais abrangente que o tratamento com anti-VEGF, que visa apenas uma parte da cascata inflamatória47.
Acetonido de Triancinolona
O estudo DRCR net protocolo B comparou a triancinolona intravítrea 1 mg e 4 mg com a fotocoagulação macular a laser no tratamento do EMD48. Após 2
anos de seguimento, a fotocoagulação macular a laser foi mais efetiva e apresentou menos efeitos adversos que os dois grupos de triancinolona48. Gilles et al investigaram o assunto comparando terapia de triancinolona e laser associado versus laser monoterapia, não encontrando diferença na acuidade visual final entre os dois grupos de tratamento49. Houve, no entanto, maior porcentagem de pacientes que ganhou 10 ou mais letras no grupo da terapia combinada em relação ao laser monoterapia49. Em outro estudo, Gilles et al avaliaram efeito da triancinolona em olhos com EMD refratário à terapia com laser50. Ganho ≥ 5 letras após 5 anos de tratamento foi observado em 42 % dos pacientes inicialmente tratados com triancinolona e em 32 % dos pacientes incialmente tratados com placebo50. 45% dos pacientes inicialmente tratados com triancinolona e que eram fácicos necessitaram de facectomia no início do 3° ano do estudo50. A maioria dos pacientes que inicialmente obtiveram melhora da AV, mantiveram os ganhos após 5 anos de tratamento50.
Dexametasona
A dexametasona tem potência relativa 7 vezes maior que a da triancinolona51. Além disso, a dexametasona é menos lipofílica e não se acumula
na mesma extensão na malha trabecular e no cristalino; portanto, apresenta menor risco de aumento de pressão intraocular e de desenvolvimento de catarata que a triancinolona52.
O estudo MEAD avaliou o efeito de implantes de liberação lenta de dexametasona 700 µg e 350 µg em comparação a injeções simuladas no tratamento do EMD53. No seguimento de 3 anos, a porcentagem de pacientes tratados com os implantes de dexametasona com ganho da acuidade visual maior ou igual a 15 letras foi de 22,2% no grupo 700 µg e 18,4% no grupo 350 µg, comparado a 12 % no grupo de injeções simuladas53. Houve concomitante redução significativa do edema macular nos pacientes tratados em relação aos pacientes submetidos a injeções simuladas53.
No estudo PLACID, avaliou–se o efeito da terapia combinada de implantes de liberação lenta de dexametasona 700 µg e fotocoagulação macular a laser em comparação com laser monoterapia para o tratamento do EMD difuso54. Em 12 meses, não houve diferença significativa entre os grupos na
porcentagem de pacientes com ganho de acuidade visual maior ou igual a 10 letras54. No entanto, nos meses 1 e 9 foi notada a superioridade no ganho de acuidade visual nos pacientes tratados com terapia combinada em relação aos tratados com monoterapia54.
Em outro estudo, avaliou-se o efeito do implante de dexametasona 700 µg no tratamento do EMD difuso recente e difuso refratário, podendo-se ou não realizar laser macular43. Em cada visita mensal até 6 meses, foi constatada uma
similar redução da espessura macular significativa em relação aos parâmetros iniciais em ambos os grupos43. No mesmo período, observou-se uma melhora significativa da acuidade visual em ambos os grupos em relação aos valores basais, sendo esta mais pronunciada no grupo cujo edema era recente43.
O estudo CHAMPLAIN avaliou o efeito implante de dexametasona 700 µg no tratamento do EMD refratário em olhos previamente vitrectomizados55. O ganho médio da acuidade visual foi de 6 letras após 8 semanas e 3 letras depois
de 26 semanas55. Após 8 semanas do tratamento, 30,4% dos pacientes obtiveram melhora da acuidade visual superior ou igual a 10 letras55.
Portanto, essa modalidade terapêutica demonstrou eficácia no tratamento do EMD persistente56,57, do EMD resistente a tratamento com o anti-VEGF58 e
JUSTIFICATIVA
A terapia anti-VEGF constitui a 1 linha de tratamento para o edema macular diabético20,27,28,30-36. Embora a inibição do VEGF promova a regressão
do EMD, bem como a melhora da severidade da retinopatia diabética, muitas vezes são necessárias múltiplas aplicações e uma quantidade considerável de pacientes não obtém resultados satisfatórios, apesar do esquema terapêutico intensivo59. Considerando-se a natureza multifatorial da patogênese do edema macular diabético e o tratamento com o anti-VEGF mensal ou praticamente mensal e monitoramento intensivo dos pacientes com EMD, 35 % dos pacientes em seguimento obtiveram falha no ganho ≥ 10 letras e 55 % dos pacientes obtiveram falha no ganho ≥15 letras20,27,28,30-36. Portanto, os corticosteroides intravítreos em terapia única ou em combinação com agentes anti-VEGF têm sido utilizados na tentativa de melhorar os resultados27,53,60. Dados recentes destacam o potencial da terapia com corticosteroides intravítreos não apenas para a prevenção da progressão da retinopatia diabética, mas também para melhorar a severidade da doença61.
Até onde sabemos, não há estudos que avaliaram o tratamento de curto prazo do edema macular diabético com a solução intravítrea de dexametasona 4 mg/ml em pacientes pseudofácicos, e pouco se sabe sobre o efeito dessa medicação na espessura macular e na acuidade visual dos pacientes nessa condição. Estabelecendo-se paralelo com a estratégia terapêutica do implante de liberação lenta de dexametasona, o presente estudo avaliará o efeito de uma maior quantidade de dexametasona disponibilizada para a redução da espessura macular, para o ganho de acuidade visual e o efeito desta sobre a pressão intraocular. Foram selecionados apenas pacientes pseudofácicos para participar do estudo com o objetivo de eliminar o eventual fator de confusão do status cristaliniano (opacificação pela ação do corticosteroide dexametasona) no ganho de acuidade visual.
Em uma era de custos de tratamento com saúde cada vez mais elevados, há a necessidade de se justificar os custos dos tratamentos do EMD principalmente quando se trata da terapia anti-VEGF ou da terapia com implante intravítreo de dexametasona 700 µg. O estudo atual investiga a ação da solução intravítrea de dexametasona 4 mg/ ml no tratamento de curto prazo do EMD a
custos módicos. O entendimento da ação da dexametasona nesse cenário pode representar uma opção terapêutica auxiliar em situações específicas, e beneficiar os pacientes nesta condição, com uma terapia de baixo custo.
OBJETIVOS
Objetivo geral:
• Determinar e descrever o efeito da solução de dexametasona 4 mg/ml no tratamento a curto prazo do EMD em pacientes pseudofácicos diabéticos tipo 2.
Objetivos secundários:
• Verificar a variação da espessura macular 3 e 28 dias após a injeção da solução de dexametasona 4 mg/ml em relação aos valores basais;
• Verificar a variação da acuidade visual 3 e 28 dias após a injeção da solução de dexametasona 4 mg/ml em relação aos valores basais;
• Verificar a variação da pressão intraocular 3 e 28 dias após a injeção da solução de dexametasona 4 mg/ml em relação aos valores basais.
METODOLOGIA
Trata-se de um estudo fase II, randomizado, prospectivo, paralelo e intervencionista. Os dados dos pacientes diagnosticados com edema macular diabético foram coletados e analisados no Departamento de Oftalmologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) – Brasil, entre Maio de 2016 a Dezembro de 2017. O termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) foi obtido de todos os pacientes, e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas sob o registro CAAE 54047316.6.0000.5404. O estudo foi conduzido em concordância com a Declaração de Helsinki para pesquisas envolvendo seres humanos e foi registrado em http://www.clinicaltrials.gov com o identificador NCT 03608839.
Os critérios de inclusão do estudo são: 1. idade ≥ 18 anos;
2. diagnóstico de diabetes mellitus tipo II;
3. pacientes submetidos previamente à cirurgia de catarata (pseudofácicos); 4. presença de edema macular clinicamente significativo (EMCS) de acordo
com as diretrizes do estudo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS);
5. melhor acuidade visual corrigida (MAVC) entre 20/400 e 20/40 letras ETDRS;
6. espessura macular no subcampo central ≥ 300 µm, medida com a tomografia de coerência óptica (TCO) – domínio espectral (DS), Spectralis Heidelberg.
Obs.: Caso os dois olhos do paciente preenchessem todos os critérios de inclusão, o olho com o maior comprometimento da melhor acuidade visual corrigida era escolhido para participar do estudo.
Os critérios de exclusão do estudo são:
1. qualquer tratamento para edema macular diabético nos 4 meses anteriores ao início do estudo;
2. fotocoagulação panretiniana nos 4 meses anteriores ao início do estudo ou previsão de necessidade de ser submetido a este procedimento nos 6 meses seguintes;
3. qualquer cirurgia oftalmológica realizada nos 4 meses anteriores ao início do estudo;
4. histórico de ter sido submetido a vitrectomia posterior via pars plana;
5. histórico de glaucoma de ângulo aberto ou aumento da pressão intraocular induzido por corticosteroides, em que foi necessário tratamento antiglaucomatoso ou anti–hipertensão ocular;
6. pressão intraocular ≥ 21 mmHg;
Durante as consultas de triagem, foi realizada uma avaliação oftalmológica completa, incluindo a refração com a melhor acuidade visual corrigida, a biomicroscopia em lâmpada de fenda, a tonometria de aplanação, a biomicroscopia de fundo de olho, a angiografia fluoresceínica (Visucam NM/ FA Carl Zeiss; Carl Zeiss Meditec, California, USA) e a tomografia de coerência óptica – domínio espectral (Spectralis; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany). A espessura macular no subcampo central foi obtida através de 7 linhas horizontais ( 30° x 5° área), centrada na fóvea, com 1536 cortes por linha com 240 µm de intervalo.
Os pacientes foram randomizados em uma alocação sequencial de 1:1:1 para receber 0.01 ml (40 µg), 0.03 ml (120 µg), ou 0.05 ml (200 µg) da solução de dexametasona 4 mg/ml na primeira visita do estudo clínico. A medicação utilizada foi o fosfato dissódico de dexametasona 4 mg/ml, produzida pelo laboratório Hypofarma cujo lote era o 16020084. A posologia empregada neste estudo foi empírica sendo considerada a dose máxima de 0,05 ml, pois Kwak et al avaliaram a toxicidade retiniana induzida pelo fosfato dissódico de dexametasona nos olhos de coelhos e identificaram toxicidade nas células de Muller com a dose de 440 µg (volume 0,11 ml)62. Doses progressivamente
maiores resultaram em um espectro crescente de desorganização nas células de Müller e outras células da retina62. Nas visitas subsequentes, em 1, 3, 7, 14, 21 e 28 dias após o início do estudo, foi realizada uma avaliação com a melhor acuidade visual corrigida, biomicroscopia em lâmpada de fenda, tonometria de aplanação, biomicroscopia de fundo de olho e tomografia de coerência óptica – domínio espectral.
A randomização usada no estudo foi do tipo em blocos (3 grupos com 9 componentes cada) e foi gerada por programa específico. Os pacientes e os
