Existem diversos mecanismos pelos quais as bactérias podem se tornar resistentes aos antibacterianos, mas inicialmente faz-se necessário distinguir os mecanismos intrínsecos dos adquiridos (ANTÃO et al., 2018).
A resistência intrínseca ocorre quando a bactéria é naturalmente resistente a pelo menos um antibiótico (MUNITA; ARIAS, 2016). Ou seja, descreve propriedades intrínsecas de uma bactéria que não permitem que um antibiótico atue sob a mesma (ANTÃO et al., 2018). Tais mecanismos fazem parte do perfil fenotípico, estando fixado na composição genética bacteriana e podendo ser transmitida verticalmente como herança genética sem perda da característica (CORREIA, 2013). É possível que a microbiota normal e bactérias ambientais portadoras de tais mecanismos possam atuar como patógenos oportunistas em imunocomprometidos (PETERSON; KAUR, 2018).
A resistência adquirida descreve a resistência de uma bactéria a um antibiótico no qual era anteriormente suscetível, sendo resultante da aquisição elementos extracromossômicos de resistência veiculados por elementos genéticos móveis ou mutação de genes reguladores ou estruturais (CORREIA, 2013; ANTÃO et al., 2018).
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Esses mecanismos representam uma maior ameaça à saúde humana pelo fato do determinante de resistência poder ser mediado por plasmídeo, resultando em sua expressão e disseminação fácil entre espécies bacterianas (PETERSON; KAUR, 2018). Existem quatro principais mecanismos de resistência adquirida aos antibióticos: Mecanismo enzimático, bombas de efluxo, alteração da permeabilidade celular e alterações no local de ação do antibiótico (BAPTISTA, 2013).
a) Mecanismo de inativação enzimática
A modificação estrutural ou destruição de antibióticos é um dos mecanismos mais comuns de resistência envolvendo enzimas. As principais representantes do mecanismo de inativação enzimática são as β-lactamases, que degradam os antibacterianos β-lactâmicos por meio da hidrólise do anel β-lactâmico (estrutura comum entre essa classe de antibióticos), inativando as propriedades desses fármacos (ANDRADE; DARINI, 2017).
Geneticamente, as β-lactamases são codificadas por genes denominados „‟bla‟‟ seguida da denominação fenotípica da enzima. Por exemplo, os genes das enzimas TÊM e OXA são denominados blaTEM e blaOXA mas, algumas enzimas não seguem essa regra de nomenclatura, é o caso de AmpCs (MUNITA; ARIAS, 2016).
As β-lactamases existentes podem ser agrupadas de acordo como diferentes sistemas de classificações como o de Ambler que é baseado na identidade da sequência de aminoácidos e na estrutura molecular da enzima (4 grupos: A, B, C e D), de Bush, Jacoby e Medeiros (de 1 a 4, com subdivisões) e podendo ainda serem classificadas de acordo com sua função bioquímica, com base na especificidade do substrato da enzima e no perfil de inibição pelos inibidores de β-lactamases (MUNITA; ARIAS, 2016; KAPOOR; SAIGAL; ELONGAVAN, 2017).
As β-lactamases podem também ser classificadas como serina β-lactamases quando possuem um aminoácido serina no centro ativo da enzima ou como metalo- β-lactamases, enzimas que são dependentes de um metal, geralmente zinco, utilizado como cofator para sua atividade enzimática (ANDRADE; DARINI, 2017).
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Existem inúmeros componentes bacterianos que podem ser alvos de antibióticos, para que esses fármacos possam exercer seu poder de ação e interferir no metabolismo bacteriano, é necessário que esses se liguem a alvos específicos da célula (REYGAERT, 2018). É comum bactérias desenvolverem resistência através de mecanismo que impeçam essa ligação ou interfiram na afinidade de interação com a molécula do antibiótico (SILVA; AQUINO, 2018).
Esses mecanismos incluem mutações pontuais nos genes codificadores dos alvos, modificação, proteção, substituição, desvio do alvo ou alterações enzimáticas do local de ligação (MUNITA; ARIAS, 2016). Esses mecanismos atuam contra quase todas as famílias antibióticos, incluindo β-lactâmicos, glicopeptídeos, macrólidos, lincosamidas e aminoglicosídeos.
Um dos mecanismos de resistência aos β-lactâmicos utilizado principalmente por microrganismos Gram-positivos ocorre por modificações nas PBPs, alvos desses fármacos (MACEDO, 2016). Algumas bactérias são capazes de desenvolver PBPs alteradas semelhantes ao alvo original, estas, porém são menos susceptíveis a ligação e inativação pelo fármaco, possibilitando a síntese da parede celular adequada para a sobrevivência bacteriana (DIAS, 2009). O exemplo clínico deste mecanismo de resistência ocorre em Staphylococcus aureus, pela expressão do gene mecA que possibilita a produção de uma PBPs estruturalmente modificada (PBP2a), resistente a Meticilina que garante a integridade da parede celular, enquanto as PBPs originais são inativadas pelo antibiótico (REYGAERT, 2018).
c) Diminuição da permeabilidade da membrana celular
A eficácia de determinados antibióticos depende da sua capacidade de atingir seus respectivos alvos localizados intracelularmente e atingir concentrações críticas para promover efeito antibacteriano. Algumas bactérias Gram-negativas são capazes de impedir que os antibióticos atinjam seu alvo intracelular através da limitação do influxo dessas substâncias (MASI; WINTERHALTER; PAGÈS, 2019).
As protagonistas nesse mecanismo são as porinas, complexos anfipáticos proteicos presentes na membrana externa de bactérias Gram-negativas, responsáveis pelo transporte de moléculas hidrofílicas e outros solutos para o
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interior da célula. Para impedir o acesso de antibióticos e outras substancias nocivas dependentes de porinas, as bactérias adquiriram mutações nessas estruturas que promovem perda ou alteração funcional destas estruturas, limitando a entrada de substâncias do meio externo e reduzindo a captação de antibióticos hidrofílicos como β-lactâmicos, flouroquinolonas e tetraciclinas (BELLO; DINGLE, 2018; MUNITA; ARIAS, 2016).
d) Bombas de efluxo
Alguns antibióticos como aminoglicosídeos e fluroquinolonas necessitam ser internalizados na célula bacteriana para que possam exercer seu efeito farmacológico e combater a infecção (BELLO; DINGLE, 2018). Diante deste fato, proteínas da membrana plasmática de bactérias podem agir como bombas de efluxo impedindo que os fármacos atinjam a concentração efetiva (NIKAIDO, 1998). As moléculas de antibiótico que forem capazes de passar as barreiras de proteção mais externas da bactéria poderão ser capturadas e bombeadas ativamente para o meio extracelular de maneira dependente de ATP (BELLO; DINGLE, 2018).
O efluxo de antimicrobianos é um mecanismo capaz de conferir um nível residual de resistência e de forma individual não é suficiente para conferir resistência clínica, entretanto a superexpressão ou a associação a outros mecanismos como o de modificação do alvo, pode contribuir para a resistência a múltiplas drogas e ser responsável pela falência terapêutica (DIAS, 2009).