Toxicidade Aguda

O teste de toxicidade aguda, realizado in vivo, apresentou significativa margem de segurança para os compostos de vanilina e resvan. Os camundongos suíços fêmeas em estudo não apresentaram nenhum sinal de toxicidade, como piloereção, convulsões e alteração na locomoção, além disso, nenhuma morte foi registrada durante o experimento. Tais evidências indicam que os compostos apresentados podem ser utilizados nos testes biológicos subsequentes.

De acordo com o método estabelecido pela OECD (2001), verificou-se que ambos os compostos apresentaram baixa toxicidade. Contudo, para uma classificação mais precisa, faz- se necessário a realização desse teste com maiores concentrações. No entanto, isto não foi possível, devido o baixo coeficiente de solubilidade que estas moléculas apresentam.

Os resultados in vivo indicaram que a vanilina possui baixa toxicidade aguda, e o ligante resvan não apresenta mudanças significativas quando comparado com a vanilina.

5.4.2 Citotoxicidade

O teste de citotoxicidade foi realizado com o objetivo de avaliar o efeito citotóxico da vanilina em relação ao ligante resvan, utilizando diferentes concentrações dos respectivos compostos. Na Figura 122 observa-se a representação gráfica da viabilidade celular após o tratamento com a vanilina e o resvan .

Os testes indicaram que a vanilina apresenta um comportamento dose dependente quando a avaliação é realizada in vitro, pois quando a concentração de vanilina é aumentada ao longo dos ensaios, há uma redução brusca na viabilidade das células. O resorcinareno, por sua vez, não apresenta toxicidade nos testes realizados in vitro.

Figura 122 - Representação gráfica da viabilidade das células após o tratamento com vanilina e resvan durante

24 horas.

Fonte: Oliveira (2013).

Os resultados da vanilina, in vitro e in vivo, apresentam divergências, e isto sugere diferentes vias metabólicas entre a vanilina e o resvan, uma vez que este último não apresentou toxicidade in vitro e in vivo. O fato da vanilina, in vivo, não possuir toxicidade deve-se provavelmente à ação do fígado no processo de metabolismo, deduzindo-se que, a vanilina pode sofrer transformações biológicas ao longo do seu mecanismo, tornando-se menos tóxica ao organismo, o que não ocorre no ensaio in vitro.

Tais resultados indicam que as alterações estruturais que ocorrem na vanilina podem modificar suas propriedades toxicológicas, ou ainda, melhorar sua atividade biológica, o que é de grande importância para dar continuidade a estudos biológicos subsequentes.

5.4.3 Atividade antioxidante

O método de DPPH foi utilizado para avaliar a atividade antioxidante dos compostos vanilina e resorcinareno. Trata-se de um método que determina a capacidade de eliminação de radicais, através da transferência de elétrons de um composto antioxidante para um composto oxidante (MENSOR, et. al., 2001).

Vanilina Resvan Viab il id a d e c elu lar ( % )

186

Os resultados obtidos demonstraram uma excelente atividade de desativação de radicais livres apresentados pelo resvan, 84,9%, quando comparado à vanilina, 34,7%. A atividade resvan foi semelhante ao observado para o ácido ascórbico, 93.6%, usado como referência para o método, como apresentado na Figura 123.

Figura 123 - Atividade antioxidante do Ácido ascórbico, Vanilina e Resvan avaliada pelo método de sequestro

do radical DPPH.

Fonte: Oliveira (2013).

A atividade antioxidante proporciona grandes benefícios ao organismo e, por isso, a elevada taxa antioxidante que o resvan apresenta é de extrema importância para este trabalho, visto que a vanilina apesar de apresentar atividade menor do que o resvan, é devidamente reconhecida por isso, sendo amplamente utilizada como conservantes de alimentos (ANGELO, 2007; MAKNI et al., 2011; TAI et al., 2011).

Estudos mostram que as hidroxilas fenólicas são características de moléculas que apresentam atividade antioxidante. Um exemplo de antioxidante fenólico são os flavonóides (PIRVU et. al., 2006). Desta forma, pode-se associar a excelente capacidade do resvan em eliminar radicais livres ao grande número de hidroxilas fenólicas presentes em sua estrutura, quando comparada à vanilina.

5.4.4 Atividade antitoxoplásmica

Para o teste in vivo foram realizados dois experimentos independentes. Durante 30 dias foram analisadas as percentagens de mortalidade dos animais, e no 30° dia foi realizada a contagem de cistos. Ao comparar os dois experimentos, observa-se que a vanilina apresentou

Ácido ascórbico Vanilina Resvan Re d u ção D PP H (% )

uma melhora quanto à sobrevivência dos animais de 100% e 60% no 1° e 2° experimento, respectivamente. Os animais tradados com sulfadiazina (controle positivo) não apresentaram mortalidade em ambos os experimentos realizados. Os animais tratados com o composto resvan apresentaram um índice de sobrevivência semelhante aos animais infectados não tratados (controle negativo), correspondente a 50% e 80% no 1° e 2° experimento, respectivamente.

Na Figura 124 é apresentada a sobreposição dos resultados dos compostos para ambos os experimentos. Ao analisar o gráfico, observa-se que os animais tratados com vanilina apresentaram aumento na taxa de sobrevivência, bem como a sulfadiazina, que demonstrou um aumento de sobrevivência significativo para os animais tratados por via oral.

Figura 124 - Curvas de sobrevivência de camundongos suíços após infecção e tratados com Sulfadiazina

(200mg/Kg), Resvan (500mg/Kg) ou Vanilina (500mg/Kg).

Fonte: Oliveira (2013).

Na Figura 125 é apresentada a mudança no peso corporal dos camundongos avaliados ao longo dos 30 dias de experimento. Ao analisar o gráfico, observa-se que a vanilina proporcionou uma redução na perda de peso corporal em ratos, o que indica a sua contribuição para reduzir a morbidade da doença.

Vanilina Resvan Sulfadiazina Controle infectado Dias So brev iv ência ( %)

188

Figura 125 - Mudança no peso corporal em camundongos infectados com 25 cistos de T. gondii e tratados com

Sulfadiazina (200mg/Kg), Resvan (500mg/Kg) ou vanilina (500mg/Kg).

Fonte: Oliveira (2013).

A contagem de cistos cerebrais dos animais sobreviventes foi realizada no 30° dia para ambos os experimentos, conforme os resultados apresentados na Tabela 33.

Ao analisar a tabela, observa-se que apenas os animais tratados com sulfadiazina apresentaram redução quanto ao número de cistos nos dois experimentos, correspondendo a 96,7% e 99,9% para o 1° e 2° experimento, respectivamente.

Tabela 33 - Erro padrão dos experimentos de quantificação de cistos cerebrais em camundongos infectados com

25 cistos Tratamento 1° experimento N° cistos (%) 2° experimento N° cistos (%) 1° experimento Erro Padrão 2° experimento Erro Padrão Vanilina Resvan Sulfadiazina Controle Negativo 7.866 (206,07%) 2.867 (75, 11%) 124 (3, 24%) 3.817 (100%) 6.288 (89, 52%) 9.649(137,37%) 0,25 (0,003%) 7.024 (100%) 3573, 82 447,95 83, 06 1991,57 1774 3518 0 3271 Fonte: Oliveira, M. G. (2013).

Na Figura 126 são apresentados os resultados dos compostos analisados em ambos os experimentos realizados. Ao analisar o gráfico, observa-se que não houve diferenças significativas entre os valores obtidos para os grupos de animais tratados com vanilina, resvan, e os não tratados, ao contrário do grupo tratado com sulfadiazina.

Mesmo sabendo que o resvan e a vanilina não apresentaram eficiência quanto à redução de cistos cerebrais, é importante ressaltar que a localização dos cistos pode influenciar na intensidade dos danos causados pelo parasito, podendo comprometer o organismo, assim como o sistema imunológico. Resvan Controle infectado Vanilina Sulfadiazina Resvan Controle infectado Dias de infecção P er da de pes o co rpo ra l ( %)

Figura 126 - Número de cistos cerebrais em camundongos suíços infectados e tratados com Sulfadiazina

(200mg/Kg), Resvan (500mg/Kg), Vanilina (500mg/Kg).

Fonte: Oliveira (2013).

Através da análise do gráfico, percebe-se que a vanilina apresentou aumento na sobrevivência dos animais infectados. No entanto, a vanilina não apresentou redução do número de cistos cerebrais, isto sugere um possível mecanismo em que o parasito encontra-se sob

estresse e tende a formar cistos como “alternativa de escape”.

O fato do resvan não apresentar atividade antitoxoplásmica se deve possivelmente à sua alta capacidade antioxidante, uma vez que a ação antioxidante fornece proteção aos parasitos intracelulares como o Toxoplasma gondii (MCCARTHY; DAVIS, 2003). Isto ocorre porque o óxido nítrico é um importante radical livre que atua diretamente na destruição deste parasito no meio intracelular (BRUNET, 2001).

Nesse estudo, verifica-se certa variação entre os experimentos realizados, devido a alguns fatores, tais como, a constituição genética heterogênea dos camundongos suíços, o que pode causar respostas diferenciadas à infecção e ao tratamento. Desta maneira, este modelo é altamente eficiente, pois simula a variabilidade genética existente na população humana. Além disso, a baixa solubilidade dos compostos em estudo pode influenciar na concentração da amostra administrada em cada animal. Outro aspecto importante para ser abordado é que os experimentos foram realizados em tempos distintos, sendo assim, os compostos possivelmente podem ter sofrido alterações quanto à degradação. Entretanto, todos os ensaios apresentaram atividades biológicas, variando apenas suas intensidades. Isso também ocorre com a população humana no que diz respeito à utilização de fármacos, onde determinadas pessoas podem responder de modo diferente ao mesmo medicamento. (OLIVEIRA, 2013).

Sulfadiazina Controle Infectados Vanilina Resvan Nú me ro d e cis tos / C ér eb ro

190

6 CONCLUSÃO

Em conformidade com os objetivos estabelecidos para realização deste trabalho, pode- se considerar que os resultados obtidos foram satisfatórios, onde a nova rota sintética utilizada para obtenção do complexo [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4 se mostrou eficiente, conforme se pode concluir a partir dos resultados obtidos através das técnicas analíticas utilizadas, a coordenação dos quatros centros metálicos através dos grupos metóxi e fenol das vanilinas. Através das técnicas espectroscópicas de caracterização também foi possível determinar a coordenação do centro metálico de cobre (II) aos ligantes fenantrolina, vanilina e resvan e, com isso, indicar a formação dos complexos cis-[Cu(phen)Cl2], cis-[Cu(phen)(van)]Cl e dos complexos tetranuclear de cobre (II).

Através da Espectroscopia Vibracional na Região do Infravermelho foi possível comprovar a formação do ligante resvan, uma vez que o espectro do resorcinareno apresenta bandas referentes aos estiramentos dos grupos metóxi e fenol, os quais constituem os grupos vanilóides do resvan, além do espectro não possuir bandas características dos estiramentos do grupo aldeído presentes na vanilina.

Os espectros de IV dos complexos cis-[Cu(phen)Cl2], cis-[Cu(phen)(van)]Cl, [(Cu(phen))4(resvan)] e [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4 apresentaram bandas em comum, características da fenantrolina, comprovando a presença deste ligante nos complexos sintetizados.

Na caracterização do complexo cis-[Cu(phen)(van)]Cl através do IV, foi possível confirmar a presença do ligante vanilina no sólido obtido e, consequentemente, a formação do complexo, através das bandas evidenciadas em 1652 e 1024 cm-1, características do grupo aldeído e do grupo metóxi, respectivamente, presentes na estrutura da vanilina.

Com base nos resultados de infravermelho, foi possível indicar a formação da macromolécula no complexo tetranuclear obtido pelo novo método de síntese, tendo em vista a presença das bandas em 1202, 1163 e 1028 cm-1, características dos grupos metóxi e fenol, respectivamente, ambos substituintes presentes na estrutura do resvan. Tais bandas também estão presentes no espectro do resorcinareno livre, o que sugere a presença deste ligante no complexo formado. Além disto, o espectro do complexo [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4 não apresenta bandas referentes ao grupo aldeído, indicando a formação da macromolécula, uma vez que a reação de condensação do resvan se processa através do grupo aldeído, gerando ao

192

final da reação um grupo metil unindo um anel benzênico da vanilina e outros dois anéis benzênicos do resorcinol.

Através da Espectroscopia de Absorção Eletrônica na Região do Ultravioleta e Visível foi possível confirmar a presença do ligante fenantrolina nos complexos cis-[Cu(phen)Cl2], cis- [Cu(phen)(van)]Cl, [(Cu(phen))4(resvan)] e [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4, os quais apresentaram

quatro bandas intensas de transições π → π* na região de 200 a 294 nm, características da phen,

com deslocamentos insignificantes.

Assim como a espectroscopia vibracional na região do infravermelho, a técnica espectroscópica eletrônica na região do ultravioleta e visível também foi de grande importância para comprovar a formação do complexo cis-[Cu(phen)(van)]Cl, através das bandas presentes em seu espectro referentes ao ligante vanilina, tais como, a banda intraligante de transição π →

π*, a banda de transferência de carga cuja transição ocorre do ligante vanilina para o metal,

Cu2+_{, bem como a banda de baixa intensidade característica de uma transição de transferência} de carga interligante, da vanilina para a fenantrolina (LLCT).

A partir dos espectros eletrônicos dos complexos cis-[Cu(phen)Cl2], cis- [Cu(phen)(van)]Cl e [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4, foi comprovada a presença do cobre (II) nos compostos formados, uma vez que todos eles apresentam bandas de baixa absortividade molar, características de transições que ocorrem entre os orbitais d do metal, presentes na região de 714, 665 e 691 nm, respectivamente. As bandas d-d destes complexos apresentam deslocamentos significativos, para um mesmo solvente, e estes ocorrem devido à mudança na natureza dos ligantes. Desta forma, é possível obter uma relação entre os ligantes estudados e a energia necessária para ocorrer as transições eletrônicas entre os orbitais d do metal: Os cloretos são ligantes fracos e, por isso, a transição eletrônica é menos energética, o resvan atua como ligante intermediário, e a vanilina é um ligante forte que, ao interagir com o metal, desloca sua transição para regiões mais energéticas.

A técnica espectroscópica de Uv-Vis teve grande importância para indicar a quantidade de metais que estão coordenados ao ligante resvan no complexo [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4. Tal análise foi realizada a partir da proporção molar entre os coeficientes de absortividade molar das transições eletrônicas que ocorrem entre os orbitais d do metal presentes nos complexos [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4 e cis-[Cu(phen)(van)]Cl. A proporção molar obtida foi igual a 4,09 : 1,00, respectivamente, a qual indica que o composto formado possui quatro centros metálicos de cobre coordenados ao ligante resvan.

Através da espectroscopia de ressonância paramagnética de elétrons, utilizada na caracterização dos complexos paramagnéticos cis-[Cu(phen)Cl2], cis-[Cu(phen)(van)]Cl, [(Cu(phen))4(resvan)] e [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4, foi possível comprovar a presença do cobre (II) nos complexos sintetizados, além de indicar as geometrias destes como sendo quadrado planar, uma vez que os espectros destes compostos apresentaram perfis anisotrópicos, por constituírem diferentes valores de g, tendo gװ > g﬩. Tais espectros apresentaram parâmetros magnéticos semelhantes, com variações pouco significativas, justificadas pela mudança na natureza dos ligantes, os quais alteram o ambiente de simetria em que o metal está inserido.

Através dos resultados obtidos, pode-se concluir que a nova metodologia de síntese utilizada para formação do complexo [(Cu(phen))4(resvan)]Cl4 se mostrou bastante eficaz, pois possibilita uma melhor caracterização de sua estrutura, uma vez que o resorcinareno é sintetizado com os centros metálicos já coordenados à vanilina, através dos seus grupos substituintes metóxido e fenol. Este novo procedimento é bastante viável, podendo ser utilizado para formar vários outros complexos que apresentem macromoléculas pertencentes à classe dos resorcinarenos como ligantes.

Os testes biológicos realizados com os compostos resvan e vanilina apresentaram resultados bastante satisfatórios: O resvan exibiu alto teor de atividade antioxidante com efeitos citotóxicos mínimos, o que o torna uma molécula muito interessante para a realização de novos ensaios biológicos, uma vez que, a princípio, não oferece riscos à saúde do paciente, além disso, sua característica antioxidante é de grande importância para aplicações farmacêuticas e cosméticas em geral. Os compostos apresentaram ainda baixa toxicidade, com destaque à tendência da vanilina para a atividade antitoxoplásmica.

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