Tratamento da LMC

Os tratamentos inicialmente utilizados na LMC incluíam radioterapia esplênica e drogas quimioterápicas convencionais, como Bussulfan (BU) e Hidroxiuréia (HU), que ajudavam a limitar a expansão do tecido mielóide, mas não preveniam ou retardavam significativamente a progressão para a fase acelerada ou crise blástica6_.

O transplante de medula óssea (TMO) alogênico foi o primeiro tratamento capaz de erradicar a população de células clonais malignas em pacientes com LMC. O TMO alogênico permanece até hoje um importante tratamento que oferece uma possibilidade de cura. Porém, nem todos os pacientes possuem doadores ou são elegíveis para o transplante. Além disso sua indicação deve ser analisada cuidadosamente, pois o TMO alogênico está associado com possíveis riscos como, por exemplo, mortalidade, doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD), infecções e maior risco de neoplasias secundárias7,8_.

Um avanço na terapia ocorreu com a introdução do interferon-alfa recombinante humano (IFNα), que foi capaz de induzir remissão citogenética completa em 15% a 30% dos pacientes, resultando numa vantagem significativa na sobrevida dos pacientes sobre a quimioterapia convencional6_.

O tratamento atual da LMC é feito com os inibidores de tirosina quinase (TKIs). O primeiro TKI a ser aprovado para uso clínico foi o mesilato de imatinibe (Glivec@), desenvolvido por Druker et al.9 _{em colaboração com Cibageigy}

(Novartis). O mesilato de imatinibe é uma pequena molécula inibidora de tirosina quinase ABL que se liga no sítio de ligação da proteína BCR-ABL com o ATP, o que impede a transferência do grupo fosfato do ATP (adenosina trifosfato) para o

substrato e bloqueia as vias de transdução de sinais. Ou seja, o imatinibe inibe a proliferação e induz as células BCR-ABL positivas à apoptose10,11_.

O imatinibe (IM) foi aprovado para o tratamento da LMC em 2002, inicialmente para pacientes que não respondiam ou eram intolerantes ao Interferon-α (IFNα)9_{. Dois anos depois, o estudo randomizado internacional IRIS,}

que comparou o tratamento em primeira linha com IFNα associado à citarabina versus IM, demonstrou a superioridade do IM sobre o IFNα/citarabina nos pacientes com LMC recém-diagnosticados, com taxas estimadas de resposta citogenética completa (RCC) de 76,2% para o grupo tratado com IM e 14,5% para o grupo tratado com IFNα/citarabina12_.

A superioridade do IM sobre o IFNα/citarabina em termos de resposta hematológica e citogenética, tolerabilidade e probabilidade de progressão, levou à sua aprovação para terapia de primeira linha da LMC, mudando o padrão de tratamento e melhorando dramaticamente o prognóstico de pacientes na FC12,13_.

Na atualização do estudo IRIS, após 6 anos de seguimento dos pacientes com LMC recebendo IM em primeira linha, a taxa cumulativa de RCC observada foi 82%. A sobrevida global (SG) foi de 88% (95% se for considerado apenas morte relacionada à LMC), a sobrevida livre de progressão para FA e CB foi de 93% e a sobrevida livre de eventos (SLE) foi 83%14_.

Apesar dos bons resultados com o IM como terapia de primeira linha, alguns pacientes são resistentes ou intolerantes ao tratamento. Para esses pacientes é recomendada a mudança da terapia para outros TKIs, como o nilotinibe ou dasatinibe, ou o TMO alogênico após falha ao segundo TKI ou mutações resistentes15_.

O nilotinibe foi desenvolvido a partir de uma modificação no grupo metilpipepazinil do IM para melhorar as características de ligação à BCR-ABL. Ele é 10-30 vezes mais potente do que o IM. Além disso, possui atividade contra a maioria das mutações resistentes ao IM, com exceção da mutação T315I. Comparado ao IM, o nilotinibe tem uma especificidade relativamente maior contra a BCR-ABL e atividade reduzida contra TK PDGFRβ (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas, beta) e KIT (protooncogene do receptor de

fator de célula tronco). As mutações do domínio quinase do BCR-ABL menos sensíveis ao nilotinibe são: Y253H, E255K/V, e F359V/C16–18.

O nilotinibe mostrou ser efetivo para o tratamento de pacientes resistentes ou intolerantes ao IM. Em um estudo de fase II com pacientes com LMC em FC em tratamento com nilotinibe após intolerância ou resistência ao IM acompanhados por 4 anos, foi observado que 45% dos pacientes alcançaram RCC e esta resposta foi estável. A SG em 4 anos foi de 78% e a sobrevida livre de progressão (SLP) de 57%19_.

O dasatinibe, por sua vez, não possui relações estruturais com o IM. Ele é capaz de se ligar à conformação ativa e inativa da proteína BCR-ABL1. O dasatinibe é 325 vezes mais potente do que o IM contra o tipo selvagem do BCR- ABL1 e possui atividade contra a maioria das mutações do BCR-ABL1 (exceto a T315I) e contra as enzimas da família de quinase SRC. As mutações menos sensíveis ao dasatinibe são: F317L e V299L16–18.

O dasatinibe também mostrou-se eficaz no tratamento de pacientes resistentes ou intolerantes ao IM. Em um estudo de fase III com pacientes com LMC em FC resistentes ou intolerantes ao IM, tratados com dasatinibe em diferentes doses (100 ou 140 mg por dia ou 50 ou 70 mg duas vezes ao dia) foi observado taxas de SG de 70% a 77% e de SLP de 40% a 51% em 6 anos de acompanhamento. Resposta molecular maior (RMM) foi alcançada por 40% dos pacientes20_.

Entretanto, cerca de 52% dos pacientes tratados com TKI de segunda geração após falha ao IM descontinuam o tratamento, a maioria devido à resistência ou intolerância21_{. O TMO alogênico tem sido reservado para o}

tratamento de terceira linha, após falha ao TKI de segunda geração, exceto nos casos com a mutação T315I, onde é indicado após a falha ao IM 15_{. No entanto,}

nem todos os pacientes são elegíveis para o transplante, seja por comorbidades ou disponibilidade de doador.

Alguns trabalhos mostraram que alguns pacientes que falharam a dois TKIs prévios podem alcançar respostas e resultados clínicos a longo prazo utilizando um terceiro TKI. Pacientes com LMC em tratamento com dasatinibe ou nilotinibe

em terceira linha alcançam resposta hematológica completa (RHC) em 43%-70% e RCC em 30% dos casos. A taxa de SG desses pacientes foi de 86%. Embora essas respostas não sejam duradouras, o dasatinibe ou nilotinibe em terceira linha de tratamento são opções terapêuticas para pacientes que não são elegíveis para o transplante de medula óssea22,23_.