Como já foi referido anteriormente, o estudo de associação do genoma (GWAS) informou que um polimorfismo do gene PNPLA3 está associado com a suscetibilidade à EHNA. O PNLP3 codifica uma proteína de 481 aminoácidos, cuja função ainda não foi completamente elucidada. Parece funcionar como uma hidrolase para triacilglicerol, diacilglicerol e monoacilglicerol 235. O alelo de risco para este gene foi correlacionado com um risco global de EHNA, embora não tanto com a obesidade ou a obesidade associada à esteato-hepatite não alcoólica. Observou-se que ratinhos deficientes em PNPLA3 não desenvolvem gordura no fígado, nem lesão hepática. No entanto, a superexpressão da proteína de ligação do elemento de regulação do esterol 1c (SREBP-1c), que se liga ao local de início da transcrição do gene PNPLA3 do rato, ativa sua expressão, enquanto a inativação do PNPLA3 diminui o teor de triglicéridos intracelular em hepatócitos primários. Assim, este gene pode funcionar como um alvo a jusante da SREBP-1c, que medeia a estimulação de SREBP-1c para a acumulação lipídica. Ratos transgênicos que superexpressam o PNPLA3 mutante sensível à EHNA (I148M) no fígado, mas não no tecido adiposo, apresentam níveis e composição de triglicéridos hepáticos alterados 167, 236,
237.
Portanto, esse alelo de risco deve ser o "primeiro golpe" a induzir o acúmulo de triglicerídeos hepáticos, com subsequentes “golpes” necessários para afetar a progressão da doença. Os pacientes com polimorfismo de um único nucleótido (SNP) EHNA-sensível genótipo rs738409 L/G podem progredir para esteatose simples, bem como para EHNA, provavelmente sob as mesmas condições metabólicas. Este alelo resulta na variante I148M da proteína PNPLA3. Uma meta-análise revelou que esta variante está associada com aumento do teor de gordura no fígado quando comparado com os indivíduos de peso correspondente não portadores do polimorfismo do gene PNPLA2, e um aumento do risco de fibrose severa, mesmo na presença de outras etiologias de doenças hepáticas crónicas
167, 238.
A DHGNA relacionada com o PNPLA3 não possui características típicas da síndrome metabólica, incluindo hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL. Pacientes obesos com EHNA exibem a mesma distribuição do genotípica que pacientes não obesos, ao passo que os genes relacionados com a inflamação são regulados positivamente no tecido adiposo 167, 239.
6 EHNA E RISCO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR
Em alguns países dos EUA e Europa Ocidental, a DHGNA já é considerada a principal causa primária de doença hepática crônica e a principal etiologia para CHC. As evidências ligando a EHNA à cirrose e ao carcinoma hepatocelular (CHC) acumularam-se progressivamente ao longo dos últimos anos, tendo uma meta-análise concluído, que há um nexo de causalidade entre DHGNA e CHC 240,241. O risco de CHC em pacientes com EHNA e cirrose criptogênica encontra-se na faixa entre 2,4% ao longo de 7 anos e 12,8%
em 3 anos 18, 19. Curiosamente, relatos de casos também têm aparecido na identificação de CHC e EHNA antes do início da cirrose, o que levanta a dúvida se a cirrose deve estar presente para dar origem ao CHC 20-22. No entanto, ainda não existem estudos prospectivos que confirmem a ligação entre a esteatose hepática e o carcinoma hepatocelular em doentes sem cirrose 20-22.
Os ácidos biliares são potenciais agentes cancerígenos, cujas alterações podem contribuir para o desenvolvimento e progressão da esteatose hepática e têm sido associados ao CHC. Investigações recentes revelaram interação entre o fígado, imunidade inata, intestino e tecido adiposo. Como resultado, o receptor farnesóide X (FXR) tornou-se um alvo de interesse, pois desempenha papel importante na modulação do metabolismo e da sensibilidade à insulina através da ligação de ácidos biliares lipofílicos 243.
A deficiência de vitamina D está aumentando nos países ocidentais e, epidemiologicamente, vem sendo correlacionada com o desenvolvimento da DHGNA e CHC, mas uma relação causal ainda não foi estabelecida. Além disso, o próprio estado crônico de regeneração e reparo na EHNA tem sido estreitamente correlacionado com a ativação de populações de células progenitoras e reativação das vias mais comumente
associadas ao desenvolvimento de câncer. No entanto, devido à compreensão ainda fracionada da patogênese da relação entre EHNA e CHC, faz-se necessário maior esclarecimento sobre os mecanismos subjacentes envolvidos nesta associação, como a disbiose, resitência insulínica e fatores mitogênicos 243.
7 PAPEL DO BAÇO
A EHNA é uma doença progressiva do fígado caracterizada por disfunção da célula de Kupffer, que contribui para a sua patogenia. É de notar que o sistema retículo- endotelial também desempenha um papel-chave no baço. A cintilografia coloidal é um bom método para refletir a atividade de células de Kupffer. Um estudo com pacientes com EHNA comprovada por biópsia, submetidos a cintilografia hepática, mostrou que a proporção da captação do coloide entre o lobo direito e o esquerdo do fígado foi alterada em todos estes pacientes. O desvio da captação para o baço foi observado em 55% dos pacientes, bem como prolongamento do tempo de eliminação do colóide 192, 244.
Um grupo de pesquisadores estudou a associação entre DHGNA e o aumento do baço determinado pelo volume esplênico aferido por tomografia computadorizada. O diagnóstico de doença gordurosa hepática foi estabelecido quando a relação fígado/baço mostrou-se inferior a 1,0. O volume do baço foi 73.0 ± 24.4cm2 (variando de 21.1 a 106.1) e de 141.2 ± 54.1 cm3 (variando de 44.1 a 267.3), em pacientes com doença hepática gordurosa 245.
A obesidade e a resistência insulínica estão fortemente associadas com marcadores sistêmicos da inflamação. Com base nisso, autores estudaram um método não invasivo que poderia predizer a presença de EHNA e ajudar a decidir sobre a indicação da biópsia hepática. Usando histologia como padrão ouro para diagnosticar a DHGNA, 43 pacientes com EHNA e 40 com esteatose hepática foram consecutivamente estudados, tendo sido os dados comparados com os de 48 participantes saudáveis como controle. Os desfechos avaliados foram diâmetro longitudinal do baço à ultrassonografia, juntamente com o
índice de resistência da artéria esplênica, IL-6 sérica e concentrações do fator de crescimento endotelialvascular. O grupo com EHNA apresentou maiores valores de diâmetro longitudinal do baço, bem como níveis significativamente mais elevados de IL-6 e fator de crescimento endotelial vascular do que os outros grupos. O valor de corte do diâmetro longitudinal que melhor discriminou pacientes com EHNA daqueles com esteatose foi de 116 mm (95% especificidade e sensibilidade de 88%).
O Índice de resistência da artéria esplênica foi semelhante entre os pacientes com EHNA daqueles com esteatose, mas diferiu quando comparados com os controles. Níveis normais de IL-6 foram altamente específicos para confirmar a ausência de EHNA. Os valores normais de diâmetro longitudinal baço e níveis de IL6 foram fortemente associados com a presença de esteatose 246. Outra confirmação destes achados vem de outro estudo que destacou o alargamento do baço como possível característica distinta de EHNA, especialmente em estágio inicial 247.
Um estudo posterior 248 mostrou que o alargamento do baço foi encontrado em níveis significativos (38%) em pacientes obesos, conforme determinado pelo cálculo do volume de Cavalieri. Resultados experimentais recentes indicaram que a dieta rica em gordura causa esplenomegalia por meio da dilatação sinusoidal e de depósitos intracelulares ou intercelulares observados em ratas obesas 249.
A frequência de doença cardíaca isquêmica observada após esplenectomia por trauma e os baixos níveis de colesterol encontrados em pacientes com hiperesplenismo são observações que sugerem um possível papel do baço no metabolismo lipídico e na etiologia da aterosclerose 250. Estudos anteriores mostraram que indivíduos obesos são mais suscetíveis a doenças cardiovasculares, hipertensão, doença cerebrovascular e diabetes mellitus do que os não obesos, devido ao fato de estes terem uma maior
incidência de infecções e alguns tipos de câncer, sugerindo comprometimento da função imunológica. Nos seres humanos, poucos estudos têm comparado diretamente as respostas imunes em indivíduos obesos e não obesos, mas sabe-se que a obesidade diminui a resposta de linfócitos T e B 251.