Doença renal do diabetes

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Introdução

A doença renal do diabetes (DRD), tra- dicionalmente denominada de nefro- patia diabética (ND), é uma complica- ção crônica do diabetes mellitus (DM) que acomete cerca de 35% dos pacien- tes diabéticos. Em 25% dos pacientes a anormalidade observada é o aumento da excreção urinária de albumina (EUA) e em aproximadamente 17% observa- se a redução isolada da taxa de filtra- ção glomerular (TFG).^1,2 Em estudos rea lizados no sul do Brasil, verificou-se que cerca de 37% dos pacientes com DM tipo 2 (DM2)³ e 34% dos pacientes com DM tipo 1 (DM1)⁴ apresentam au- mento da EUA. A prevalência de DRD vem aumentando na mesma proporção que o DM nos últimos 10 anos nos Esta- dos Unidos,¹ apesar do surgimento de novos fármacos anti-hiperglicêmicos e ampla utilização dos inibidores do siste- ma renina-angiotensina aldosterona (SRAA). Ainda, a DRD é a principal causa de insuficiência renal crônica (IRC) em pacientes ingressando em programas de diálise,⁵ inclusive no Brasil.^6,7

A DRD está associada a importante aumento de mortalidade,^8-12 principal- mente relacionada à doença cardio- vascular.^8,11 De fato, o aumento da EUA é um importante fator de risco para eventos coronarianos,^13,14 além de ser também um fator de risco para o de- senvolvimento e progressão da DRD.^11,12 O risco aumentado para desenvolvi- mento da DRD em pacientes com ele-

vação da EUA foi originalmente de- monstrado na década de 1980,^15-17 quando foi introduzido o conceito de microalbuminúria. É importante salien- tar que a EUA e a TFG são preditores independentes de doença cardiovas- cular e de mortalidade no paciente com DM2.^18,19

Com base nos valores crescentes de EUA, a DRD foi historicamente classi- ficada em fases: normoalbuminúria, mi- croalbuminúria e macroalbuminúria.²⁰ Entretanto, a progressão dos estágios da ND não é inexorável, podendo ocor- rer regressão da microalbuminúria,²¹ em geral associada a intervenções tera- pêuticas.²² Os pontos de corte para classificação dos valores de EUA (macro e microalbuminúria) são relativamente arbitrários, já que foram originalmente determinados a partir de coortes com número limitado de pacientes com DM1.^15-17 É mais provável que exista um contínuo de risco para os desfechos re- lacionados ao aumento da EUA. De fato, pacientes com DM2 e valores nor- mais “elevados” de EUA têm um maior risco de eventos cardiovasculares e re- nais.²³ Sabe-se também que uma por- centagem de pacientes com DRD apre- senta TFG reduzida com EUA normal.^2,24-26 Com base nessas observações, a partir de 2006²⁷ a Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Associa- tion – ADA) passou a incluir como reco- mendação para avaliação da DRD a es- timativa da TFG e, recentemente,⁹ passou a classificar a albuminúria ape-

nas como EUA normal ou EUA aumen- tada, embora os termos microalbumi- núria e macroalbuminúria sejam ainda amplamente utilizados. As últimas dire- trizes da organização Kidney Disease:

Improving clinical outcomes (KDIGO) também reforçam que o termo microal- buminúria não seja mais empregado.¹⁰

dIagnóstIco da doença renal do dIabetes

O rastreamento da DRD deve ser inicia- do logo ao diagnóstico do diabetes nos pacientes com DM2 e após 5 anos do início no DM1. No entanto, pacientes com DM1 que se encontrem na puber- dade ou com diabetes persistentemen- te descompensado devem ser rastrea- dos antes. O rastreamento deve ser anual e deve basear-se na medida da albuminúria e na estimativa da TFG.⁹

A medida da albuminúria pode ser feita utilizando-se diferentes tipos de coleta de urina, mas o rastreamento deve iniciar preferencialmente pela medida de albumina em amostra isola- da de urina, em função da acurácia diagnóstica e facilidade desse tipo de coleta.^9,28-32 Na amostra de urina isola- da, primeira da manhã³² ou amostra casual^9,20 pode-se medir o índice albu- mina-creatinina^9,30,32 ou apenas a con- centração de albumina.^29,32,33 A vanta- gem da utilização da concentração da albumina é um menor custo sem perda de acurácia diagnóstica quando com- parada com o índice albumina-creati-

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nina.²⁹ Além disso, demonstramos em um estudo de coorte com seis anos de seguimento que a concentração de al- bumina em amostra casual é preditiva de eventos cardiovasculares, DRD e mortalidade em geral.³³ Entretanto, em pacientes com EUA marcadamente ele- vada (macroalbuminúria) e diminuição da TFG, o índice albumina-creatinina parece ser mais acurado do que a me- dida isolada de concentração urinária de albumina.³⁴

Todo teste de albuminúria anormal deve ser confirmado em duas de três amostras coletadas em um intervalo de três a seis meses, devido à variabili- dade diária da EUA.^9,31,32 Fatores como exercício durante o período de coleta de urina, febre, insuficiência cardíaca, hiperglicemia grave e hipertensão não controlada podem elevar os valores de EUA.³⁵ Embora seja sugerido que a pre- sença de infecção urinária possa inter- ferir nos valores de EUA, recentemente foi demonstrado que a presença de bacteriúria não interfere de forma apreciável nas medidas de albuminú- ria, não sendo necessário, como rotina, realizar urocultura concomitante à EUA.³⁶ A ausência de associação de bacteriúria com EUA foi confirmada em uma metanálise que incluiu 305 estu- dos observacionais conduzidos em 1.552 pacientes com DM.³⁷

A medida de albuminúria deve ser realizada por um método acurado, em- bora a utilização de diferentes méto- dos, desde que padronizados, não mo- difique o diagnóstico de DRD.³⁸ O Quadro 1 descreve os pontos de corte diagnósticos atualmente adotados pa- ra o diagnóstico de DRD com base em valores de albuminúria.

Na impossibilidade de realizar-se a medida da EUA, a medida de proteínas totais pode ser também utilizada. Os pontos de corte adotados, proteinúria em amostra ≥ 430 mg/l ou em urina de

24 horas > 500 mg²⁰ correspondem a valores muito elevados de EUA (macro- albuminúria). Também a presença de proteínas no exame qualitativo de uri- na sugere a presença de EUA elevada, pois em geral sua presença correspon- de a um valor de proteínas totais na urina > 500 mg/24 horas.²⁰

A estimativa da TFG com equações deve ser realizada de rotina junto com a medida da albuminúria.⁹ A concen- tração sérica da creatinina não deve ser usada como índice isolado de avalia- ção de função renal. A equação de Co- ckcroft-Gault [(140-idade) x peso/(72 x creatinina) x 0,85 (se mulher)], apesar de amplamente utilizada para estimar a TFG, é pouco acurada.^39,40 Na prática clínica atual, a TFG deve ser estimada por meio de fórmulas que empregam a creatinina sérica e que são ajustadas para idade, gênero e etnia. Deve ser empregado preferencialmente um mé- todo de medida de creatinina sérica calibrado, isto é, equiparado pelo fabri- cante do ensaio a um método de refe- rência internacional reconhecido pelo National Institute of Standards and Te- chnology (NIST); o laboratório de análi- ses clínicas que realiza o exame dispõe dessa informação. Uma das equações mais utilizadas para estimar a TFG é a do estudo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD),⁴¹ sendo que esta fór- mula foi posteriormente adaptada para o uso com valores de creatinina sérica calibrados. A equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

(CKD-EPI)⁴² foi desenvolvida posterior- mente, no ano de 2009, e parece ter melhor acurácia do que as equações anteriores, sendo a equação de escolha no momento atual. Entretanto, sua acurácia parece ser limitada em pa- cientes com DM, com tendência a su- bestimar a TFG.⁴³ Calculadoras facil- mente utilizáveis e que empregam essas equações para determinar a TFG estão disponíveis online: <http://www.

kidney.org>.

No ano de 2002, a National Kidney Foundation introduziu uma proposta de definição e classificação da doença renal crônica (DRC) em geral.⁴⁴ A DRC foi definida pela presença de anormali- dades estruturais ou funcionais dos rins (albuminúria ou outra), com dura- ção de pelo menos três meses, expres- sa por dano renal (anormalidades pa- tológicas ou marcadores de lesão) sem ou com diminuição da TFG (< 60 ml/ min).^30,44 A classificação de DRC foi atua lizada em 2010 com base nos da- dos de uma metanálise que incluiu 45 es tudos de coorte com um total de 1.555.332 participantes e avaliou o va- lor preditivo da TFG e da albuminúria para desfechos renais e mortalidade.⁴⁵ A nova proposta reuniu os valores de TFG da classificação original, baseada em estágios decrescentes de função renal, incluindo mais um estágio de fai- xa de TFG e as já definidas categorias de albuminúria. Além disso, passou a enfatizar o diagnóstico clínico relacio- nado à etiologia da DRC.⁴⁵ O Quadro 2 Quadro 1 Valores de albuminúria utilizados para o diagnóstico de doença renal do diabetes

Amostra casual de urina Concentração de albumina³³

≥ 14 mg/l

Amostra casual de urina Índice albumina-creatinina⁹

≥ 30 µg/mg

Amostra de urina de 24 h²⁰ ≥ 30 mg

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descreve os estágios da DRC baseados na presença de dano renal. No caso do paciente com DM este dano renal é caracterizado pelo aumento da EUA (micro ou macroalbuminúria). Essas informações permitem diferentes com- binações considerando a TFG e o valor da albuminúria, o que pode ter impli- cações clínicas relevantes no manejo dos pacientes. Por fim, lembrar que fre- quentemente pacientes com DM apre- sentam a DRD com aumento de EUA e TFG normal.

dIagnóstIco dIferencIal da doença renal

do dIabetes

A presença de aumento de EUA ou de proteinúria ou a redução da TFG em pacientes com DM pode ser causada por outra doença renal não relaciona- da ao DM. O paciente deve ser subme- tido à avaliação adicional nas seguintes situações: início da proteinúria em pa- cientes com duração do DM inferior a 5 anos, em especial no DM1;⁴⁶ início da proteinúria abrupto e rapidamente progressivo, não compatível com o

curso clínico da DRD;²⁰ presença de al- terações no sedimento urinário, como cilindros hemáticos, leucocitários e acantócitos,⁴⁷ presença de manifesta- ções clínicas de outra doença sistêmi- ca³⁰ e ausência de retinopatia e neuro- patia em pacientes com DM1, visto que nesses pacientes a retinopatia diabéti- ca precede o surgimento de DRD.⁴⁷ Nos pacientes com DM2, a ausência de reti- nopatia e neuropatia não excluem a presença de DRD, pois apenas 57% dos pacientes com DM2 proteinúricos, com diagnóstico de ND confirmado por bi- ópsia, são portadores de retinopatia diabética.⁴⁷ Entretanto, uma recente metanálise que incluiu mais de 2.000 pacientes com DM2, todos com com- provação de DRD por biópsia e a maio- ria com indicação de biópsia por sus- peita de outra possível causa de nefropatia, comprovou que a retinopa- tia diabética é útil no diagnóstico da DRD. Os valores preditivos positivo e negativo da retinopatia são de 72% e 69%, respectivamente, tendo a forma proliferativa de retinopatia diabética 98% de especificidade para o diagnós- tico da DRD.⁴⁸ A diminuição rápida e

acentuada da TFG (> 30%) após o início de terapia com inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) ou bloqueadores do receptor AT1 da an- giotensina (BRA) sugere a presença de estenose da artéria renal,³⁰ devendo esta possibilidade ser avaliada.

tratamento da doença renal do dIabetes

Tradicionalmente, os objetivos do tra- tamento da DRD incluem reduzir a EUA, sendo o alvo a obtenção de valo- res normais de EUA (normoalbuminú- ria), evitar o aumento progressivo da EUA e desacelerar o declínio da TFG, além de prevenir a ocorrência de even- tos cardiovasculares. A medida da EUA vem sendo usada como um desfecho substituto para desfechos mais duros, como a insuficiência renal e/ou morte, embora existam controvérsias sobre esta utilização da EUA.^49,50 As principais estratégias de tratamento da DRD, não incluindo tratamento de substituição renal (diálise e transplante), estão des- critas no Quadro 3.

Quadro 2 Doença renal do diabetes: estágios de classificação da doença renal crônica de acordo com a taxa de filtração glomerular e excreção urinária de albumina

ESTÁGIOS DESCRIÇÃO TAXA DE FILTRAÇÃO

GLOMERULAR (M/MIn)

1 EUA elevada com TFG normal ou elevada ≥ 90

2 EUA elevada com TFG levemente reduzida 60 - 89

3A Moderada redução da TFG 45 - 59

3B Redução marcada da TFG 30 - 44

4 Redução grave da TFG 15 - 29

5 Insuficiência renal < 5

Adaptado de: Levey et al.⁴⁴

TFG: taxa de filtração glomerular; EUA: excreção urinária de albumina.

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Quadro 3 Estratégias do tratamento em pacientes com doença renal do diabetes

InTERVEnÇÃO DESCRIÇÃO

Fármacos que atuam no SRAA – Inibidores da enzima conversora da angiotensina – Bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II – Antagonistas dos receptores da aldosterona – Inibidores diretos da renina

Restrição proteica – 0,8-1,0 g/kg de peso/dia

– Se redução da TFG: > 0,8 g/kg de peso/dia

Controle pressórico – Uso de diuréticos (furosemida se TFG < 30 ml/min), antagonistas do cálcio e/ou β-bloqueadores e/ou vasodilatadores

– Alvo: pressão arterial ≤ 140/80 mmHg ou ≤ 130/80 mmHg - situações especiais: jovem, risco elevado de AVC

Controle glicêmico – Alvo: HbA1c < 7%

– Individualizar de acordo com a presença de comorbidades

Controle de lipídeos Alvos:

– LDL < 100 mg/dl

– LDL < 70 mg/dl: DCV estabelecida – Triglicerídeos < 150 mg/dl

– HDL > 40 mg/dl para homens e > 50 mg/dl para mulheres Adaptado de: Stevens et al., Gross et al.,^{10, 20}

SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; TFG: taxa de filtração glomerular; AVC: acidente vascular cerebral; DCV: doença cardiovascular.

controle glIcêmIco IntensIfIcado

O papel do controle glicêmico intensifi- cado sobre a progressão da DRD, de mi- croalbuminúria para macroalbuminúria e sobre o declínio da TFG nos pacientes com valores de EUA marcadamente elevados (macroalbuminúrios) não está completamente esclarecido.^51-54

Em pacientes com DM2 recém- diagnosticado, o estudo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)⁵⁵ não observou benefício em desfechos renais quando o tratamento intensivo da hiperglicemia foi comparado ao tra- tamento convencional (HbA1c 7,0% vs.

7,9%). Entretanto, quando os desfe- chos microvasculares foram analisados em conjunto, houve redução de risco em 25% com o tratamento intensifica- do. Outros ensaios clínicos randomiza- dos (ECR) (ACCORD, ADVANCE, VADT) não demonstraram haver um benefício

inequívoco do controle intensivo na doença renal relacionada ao DM. Dife- rentemente do UKPDS, esses estudos incluíram pacientes com doença car- diovascular prévia ou presença de fato- res de risco cardiovasculares. No estu- do Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)⁵⁶ a incidên- cia de macroalbuminúria foi reduzida em 29% no grupo sob tratamento in- tensivo quando comparado ao trata- mento convencional (HbA1c 7,2% vs.

7,6%), embora não tenha havido prote- ção em relação à queda da TFG ou inci- dência de doença renal terminal. O mesmo foi observado no estudo Ac- tion in Diabetes and Vascular Disease:

Preterax and Diamicron Modified Rele- ase Controlled Evaluation (ADVANCE),⁵⁷ no qual o grupo tratado intensivamen- te (HbA1c 6,5% vs. 7,3%) teve redução na incidência de macroalbuminúria (2,9% vs. 4,1% no grupo controle), tam- bém sem efeito na TFG. Já no Veterans

Affair Diabetes Trial (VADT)⁵⁸ o trata- mento intensificado (HbA1c 6,9% vs.

8,4%) não preveniu a progressão de microalbuminúria para macroalbumi- núria, embora os valores de albuminú- ria tenham sido menores ao final do estudo no grupo sob tratamento inten- sificado. Analisados em conjunto, os resultados desses estudos sugerem que a obtenção de valores de HbA1c <

7% tem um pequeno efeito no retardo da progressão da albuminúria em pa- cientes com DM2, entretanto sem evi- dência de proteção sobre a redução de TFG ou progressão para insuficiência renal. Embora os resultados desses es- tudos^52-54 sejam aparentemente con- traditórios em relação aos do UKPDS,⁵¹ deve-se levar em conta que os pacien- tes incluídos apresentavam uma dura- ção média conhecida do DM de 8 a 11 anos, evidências de doença cardiovas- cular e/ou associação com fatores de risco cardiovascular, indicando, portan-

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to, estágios já avançados da evolução do DM. Ainda, neste contexto, deve ser lembrado que em recente metanálise de ECR foi demonstrado que um con- trole glicêmico estrito em pacientes com DM2 não reduz a mortalidade ge- ral e não foi possível demonstrar uma redução superior a 10% na mortalida- de e em eventos cardiovasculares ou em complicações microvasculares, in- cluindo a DRD. Contudo, um controle glicêmico intensificado aumenta em 30% o risco de hipoglicemia grave.⁵⁹

Um único ECR conduzido em 160 pacientes microalbuminúricos e com seguimento de 7,8 anos demonstrou um efeito benéfico do controle glicê- mico intensificado (HbA1c 7,9% vs. 9%) sobre a perda de função renal avaliada através da TFG, além da redução da al- buminúria. Entretanto, neste estudo, um efeito independente de um melhor controle glicêmico não foi demonstra- do, pois os pacientes do grupo trata- mento intensificado estavam sob inter- venção múltipla: controle glicêmico intensificado, uso de IECA, aspirina e hipolipemiantes.⁵⁴

Em pacientes com DM1, o estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)⁵² não observou redução na progressão para macroalbuminúria nos pacientes que eram microalbumi- núricos no início do estudo. Todavia, esse estudo não tinha poder suficiente para demonstrar esse benefício, já que somente 73 pacientes eram inicialmen- te microalbuminúricos. Dessa forma, não existe evidência em pacientes com DM1 de que o controle glicêmico in- tensificado tenha benefício na progres- são da DRD.

Em estudo que avaliou 23.296 pa- cientes com DM e TFG < 60 ml/min, valores de HbA1c > 9% e < 6,5% foram associados a uma maior mortalidade.⁶⁰ Essa curva em “U” da mortalidade asso-

ciada a HbA1c foi recentemente tam- bém demonstrada em 9.000 pacientes com DM em hemodiálise para valores de HbA1c < 7 e > 7,9%.⁶¹

Em relação aos fármacos orais utili- zados para tratamento da hiperglice- mia, o grau de função renal deve ser considerado na escolha do agente. Pa- cientes com TFG < 30 ml/min têm ab- soluta contraindicação para o uso da metformina. Valores de TFG 30-59 ml/

mindevem alertar sobre a presença de outros fatores de risco para acidose lá- tica antes da prescrição ou da continui- dade do uso da metformina.⁶² Entre- tanto, essa contraindicação tem sido bastante discutida devido à escassa evidência de que o uso da metformina realmente esteja associado a risco au- mentado de acidose lática em pacien- tes com doença renal.⁶³ Já as sulfonilu- reias e seus metabólitos, com exceção da gliclazida e glipizida, não devem ser utilizadas, ou utilizadas com muita cau- tela, em pacientes com perda significa- tiva de função renal.⁶⁴ A repaglinida⁶⁵ apresenta curta duração de ação e pa- rece ser segura para uso em pacientes com diminuição da função renal. A acarbose, um inibidor da α-glicosidase intestinal, pode ser utilizada até valores de TFG 30-59 ml/min (creatinina sérica até 2 mg/dl),⁶⁶ pois em estágios mais avançados existe a preocupação de que seus metabólitos se acumulem, le- vando ao dano hepático. As glitazonas, sendo atualmente a pioglitazona o re- presentante disponível desta classe no mercado, podem ser alternativas no tratamento desses pacientes, pelo bai- xo risco de hipoglicemia e por não ne- cessitar de ajuste de dose na doença renal. Entretanto, potenciais efeitos co- laterais devem ser levados em conta, tais como anemia, retenção hídrica, ga- nho de peso, aumento de risco de fra- turas, insuficiência cardíaca e seguran-

ça cardiovascular.^67-69 No ano de 2007, uma metanálise, atualizada em 2010,⁵⁶ de ECR demonstrou que a rosiglitazo- na aumentava o risco para infarto do miocárdio.^70,71 Os ECR incluídos, com exceção do estudo RECORD,⁷² que não mostrou mais eventos com a rosiglita- zona, não foram desenhados para ava- liar risco cardiovascular. Embora esses dados tenham gerado uma grande controvérsia na comunidade médico- científica, o uso da rosiglitazona foi suspenso em 2010. Entretanto, recen- temente um painel consultivo (Duke Clinical Research Institute) reavaliou o estudo RECORD e confirmou a segu- rança cardiovascular da rosiglitazona,⁷³ sugerindo à Food and Drug Adminis- tration (FDA) que fossem retiradas ou minimizadas as restrições à prescrição da rosiglitazona. Finalmente, existe a sugestão de que os efeitos das glitazo- nas variem de acordo com a classe. Um estudo de coorte de base populacional com duração de cerca de seis anos, ao comparar a rosiglitazona com a piogli- tazona, demonstrou que em pacientes com DM idosos a pioglitazona foi asso- ciada a um menor risco de insuficiência cardíaca e morte.⁷⁴ Entre os inibidores da DPP-4, vildagliptina, sitagliptina, li- nagliptina e saxagliptina estão dispo- níveis no mercado. Ajustes nas doses de sitagliptina (dose-padrão 100 mg/

dia) são recomendados de acordo com os estágios de DRC: 50 mg com TFG de 30-59 ml/min, e 25 mg nos estágios mais avançados.^75,76 A vildagliptina não necessita de ajuste de dose em pacien- tes com perda leve a moderada da fun- ção renal (50 mg a cada 12 horas). Seu uso não é recomendado, de acordo com a bula, em pacientes com perda grave de função renal, isto é, TFG < 60 ml/min. A dose de saxagliptina varia de 2,5 a 5 mg/dia. Em indivíduos com perda leve a moderada de função renal

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