Inúmeras evidências têm demonstrado que o bom controle glicêmico geral- mente previne o surgimento das com- plicações crônicas que constituem as principais causas de mortalidade, mor- bidade e piora da qualidade de vida do paciente com diabetes (A).1 Todavia, nem sempre a manutenção persistente da glicemia em níveis que espelhem o fisiológico é obtida pela utilização de um único agente terapêutico, sendo então indicada a adição de uma segun- da ou terceira droga antidiabética, ou a da introdução da insulinoterapia para que se alcance melhor adequação do controle glicêmico necessário para a prevenção das alterações crônicas do diabetes.1
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença de característica progres- siva cuja história natural da perda crescente da capacidade secretora de insulina se inicia muito antes do diag- nóstico clínico da doença.1 Em fases iniciais do DM2 pode-se obter bom controle glicêmico por mudanças no estilo de vida do paciente. Contudo, em função da perda gradual da capa- cidade secretória das células beta pan- creáticas, que geralmente ocorre com a evolução da doença, torna-se neces- sária a introdução de drogas antidiabé- ticas orais (DAOs) ou insulinização exó- gena (A).2 Quando o controle glicêmico persiste inadequado, apesar do uso de DAOs isoladamente ou em terapia combinada, indica-se insulinoterapia
(A).2 Uma alternativa à introdução da insulina em substituição ao tratamento com drogas orais é a administração de insulina em adição ao tratamento com DAOs. A combinação do uso da insuli- na em associação a DAOs teria como potenciais vantagens a melhor aceita- ção do uso da insulina pelo paciente (pelo temor de utilizar múltiplas inje- ções diárias), a redução da quantidade e do número de doses de insulina utili- zada, o menor risco de hipoglicemias e o menor ganho de peso. A razão lógica de sua utilização se baseia no conceito de que os efeitos terapêuticos da insu- lina potencialmente se tornariam mais ativos, quando associados aos efeitos dos diferentes hipoglicemiantes nas principais alterações fisiopatológicas que caracterizam o diabetes mellitus tipo 2, tais como a resistência à insuli- na, o aumento da secreção pancreática de insulina e a redução da secreção he- pática de glicose.2
Entretanto, apesar do elevado nú- mero de estudos visando demonstrar um algoritmo de tratamento que se mostre mais eficaz e seguro para ser sistematicamente seguido no acompa- nhamento do paciente DM2, não se tem conseguido chegar a um esquema de consenso, considerando a hetero- geneidade das características clínicas individuais do diabetes nos diferentes pacientes. Há vários resultados confli- tantes em função da grande diferença das metodologias e do desenho de es-
tudo utilizados, da falta de estudos randomizados, da diversidade de es- quemas e medicamentos empregados, além dos inúmeros esquemas de doses e de tipos de insulina usados nas com- parações. Nesse contexto, apresenta- remos e discutiremos a seguir as evi- dências obtidas por estudos clínicos publicados sobre as potenciais vanta- gens, limitações e efeitos indesejáveis dos diferentes esquemas de combina- ção de agentes antidiabéticos disponí- veis, visando à melhor adequação tera- pêutica do paciente com DM2.
TraTamenTo combinado de insulina
com sulfonilureias e meTformina
A maioria dos estudos compara o uso de insulina em monoterapia com o tra- tamento combinado (TC) de insulina com metformina, sulfonilureias ou am- bas, por serem as drogas com maior tempo de utilização e mais amplamen- te empregadas. Três revisões realizadas na década de 1990, que compararam os efeitos da adição de insulina à sulfo- nilureia com a insulinoterapia isolada, obtiveram resultados controversos. En- quanto Peters e Davidson3 concluíram que o tratamento combinado com sul- fonilureias em pacientes com DM2 que usavam insulina apresentavam resulta- dos pouco vantajosos, Pugh et al.4 e Johnson et al.5 o recomendavam, con-
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siderando que apresentavam melhor eficácia terapêutica (B). Após publica- ção de Yki-Jarvinen, em 2001,6 (B), que observou melhora do controle glicêmi- co em pacientes DM2 que já não mais conseguiam um bom controle glicêmi- co utilizando somente DAOs, ao adicio- nar uma dose noturna de insulina, passou-se a enfatizar mais o emprego da terapia combinada da insulina com DAOs, especialmente com o uso de metformina em TC com insulina em uma dose noturna ao deitar (insulina bedtime). Esse esquema de terapêutica traria como vantagens não somente maior eficácia para o controle glicêmi- co, mas também menor risco de hipo- glicemia e de ganho de peso, além de maior receptividade dos pacientes à nova terapia, quando comparada com a introdução de terapia exclusiva com insulina (B).6 Entretanto, esses achados não foram consistentemente confirma- dos por outras publicações.
Recentemente foi publicada por Goudswaard et al. uma extensa revisão de literatura, em estudo de metanálise para a Biblioteca Cochrane (B),7 avalian- do 1.811 pacientes em 20 estudos con- trolados e randomizados que compara- ram o uso isolado de insulina com o tratamento combinado de insulina com DAOs, que incluía sulfonilureia (75%), metformina (4%) ou ambas (21%). Nes- se trabalho os autores procuraram fazer uma análise mais extensa e pormenori- zada do tema que considerava não so- mente a eficácia do controle glicêmico, mas também os efeitos no ganho de peso e no risco de hipoglicemias. Os parágrafos seguintes apresentam os re- sultados dessa avaliação.
Com relação ao controle glicêmico, em 21 comparações dos 13 estudos de sua revisão sistemática, a metanálise de Goudswaard et al. (B)7 não observou benefícios estatisticamente significati- vos no uso combinado de insulina neu-
tral protamine Hagedorn (NPH) bedti- me e DAOs em relação ao uso de insulinoterapia isolada (uma ou duas injeções diárias). A exceção do estudo de Yki-Jarvinen já citado (B)6 que, com- binando insulina e metformina, obser- vou redução significativa nos níveis de hemoglobina glicada (A1c) e na dose de insulina administrada. Entretanto, o autor da metanálise pondera que tal estudo não se tratava de um protocolo de intenção de tratamento a um alvo preestabelecido, que 21% dos pacien- tes incluídos abandonaram o estudo antes de concluído e que os resultados não foram devidamente interpretados.
Quando comparado à monoterapia de insulina em uma única dose diária, o tratamento combinado de insulina com DAOs apresentou redução dos ní- veis de A1c de 0,3%. Entretanto, quan- do comparado ao uso de duas doses diárias de insulina (NPH ou mistura), o tratamento combinado se mostrou menos efetivo que o uso isolado da in- sulina (A1c: –0,4%). Não se chegou a um resultado conclusivo quanto à qua- lidade de vida relatada em quatro es- tudos. Na avaliação geral, quando comparada ao uso de insulina em mo- noterapia utilizada em uma dose no- turna, a terapia combinada com DAOs se associou à redução relativa de 46%
no requerimento diário de insulina em monoterapia. Quando comparado aos regimes de NPH aplicada duas ou mais vezes ao dia, o efeito poupador de in- sulina no TC com DAOs e insulina NPH em uma única dose noturna se asso- ciou a uma redução relativa do requeri- mento de insulina de 57%, 29% e 64%, quando foram utilizadas respectiva- mente sulfonilureias, metformina (B).7,8 Por permitir controle glicêmico seme- lhante ao da insulinoterapia em uma dose diária, do ponto de vista prático o TC com uma injeção de insulina NPH ao deitar é potencialmente útil ao mé-
dico para tentar vencer barreiras de re- sistência do paciente à introdução da insulinoterapia.7,8
No que concerne ao risco de hipo- glicemias, apesar da heterogeneidade dos critérios de sua definição, dos 14 estudos publicados 13 indicaram não haver redução significativa de episó- dios hipoglicêmicos sintomáticos ou bioquímicos entre o uso de insulina isolada ou combinada às DAOs. Apenas um estudo que associou insulina à met- formina observou menor frequência de episódios hipoglicêmicos no TC em relação ao uso de insulinoterapia isola- da, apesar de melhoria significativa do controle glicêmico (C).6,7
Nos 10 estudos cujos dados permi- tiram a análise (13 comparações) do incremento de peso corporal foi obser- vado que os pacientes que utilizaram insulina em monoterapia em uma dose noturna apresentaram ganho de peso significativamente maior do que os grupos de pacientes que fizeram uso de insulina combinado com DAOs em uma dose noturna, quando associada à metformina utilizada como único agente ou quando combinada à sulfo- nilureia. Cinco estudos que utilizaram duas ou mais doses diárias de insulina em monoterapia (NPH, pré-misturas ou análogos), em comparação à te- rapia combinada de sulfonilureia ou met formina, com uma ou mais doses diárias de insulina, não mostraram van- tagens para o melhor controle glicêmi- co, exceto um estudo que utilizou o tratamento combinado com os dois agentes associados (B).9-13 Em todos es- ses estudos, observou-se menor ganho de peso no tratamento combinado.
Quanto aos efeitos adversos e de aban- dono do protocolo a eles devidos, pou- cos estudos o relataram sistematica- mente, prejudicando sua avaliação.
Nos comentários finais do estudo de metanálise, os autores concluem
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que, em pacientes com DM2, o uso de terapia combinada com metformina, sulfonilureias ou ambas apresenta re- sultados semelhantes aos da insulino- terapia em monoterapia, ocorrendo entretanto, menor ganho de peso quando se adiciona metformina e maior redução do requerimento de in- sulina com o uso da sulfonilureia.
Quanto à discrepância em relação aos demais estudos, a observação de Yki- Jarvinen que preconiza o uso da met- formina combinada com a insulina be- dtime deverá ser objeto de novos estudos conclusivos (B).7
Quanto a outros parâmetros anali- sados em todos os estudos seleciona- dos com o TC, poucos foram os pacien- tes que apresentaram alguma alteração na qualidade de vida, nos níveis de lipo- proteínas, triglicerídeos e outros lipí- dios. Faltam estudos que indiquem van- tagens do TC no desenvolvimento de complicações macro e microvasculares.
Análises mais recentes que incluí- ram estudos com até um ano de dura- ção, comparando o uso de insulinas pré-misturas em uma ou duas doses diárias, análogos de insulina de longa duração em uma única dose diária com TC com sulfonilureias e metformina não demonstraram maior eficácia em melhorar o controle glicêmico, mas in- dicaram poder reduzir o risco de even- tos hipoglicêmicos graves e se associar a menor ganho de peso (B).13-15
TraTamenTo com ouTros anTidiabéTicos orais Tiazolidinedionas (Tzds) Estudos de adição de insulina a pacien- tes que utilizam TZDs (troglitazona, ro- siglitazona e pioglitazona) demonstra- ram graus variáveis de redução da A1c em níveis semelhantes aos observados com outras DAOs (0,5% a 1,5%). Entre-
tanto, poucos são os estudos controla- dos que comparam o uso de TZDs com o uso isolado de insulina, além disso a aprovação do produto não recomenda o seu uso em pacientes que utilizam insulina. Em um grupo de 88 portado- res com DM2 nos quais se comparou o uso isolado de insulina e TC com trogli- tazona ou metformina, foi demonstra- da redução dos níveis de A1c signi- ficativamente maior e requerimento menor da dose de insulina no grupo com TC com essa droga.16 Em outro es- tudo randomizado que avaliou 281 pacientes em controle glicêmico ina- dequado com sulfonilureia comparan- do o uso de insulina pré-mistura isola- da ou combinada com pioglitazona por 18 semanas de tratamento, obser- vou-se redução significativa nos níveis de A1c no grupo com terapia combi- nada. Entretanto, no grupo que utili- zou pioglitazona, verificou-se ganho de peso expressivo (B).17 Por terem sido retiradas do mercado duas das três tiazolidenidionas (troglitazona e rosiglitazona), o uso combinado de ADOs com tiazolidenidionas deve ob- viamente se restringir a utilização da pioglitazona.
Glinidas
O uso de glinidas (repaglinidas e nate- glinidas) em adição à insulina foi bené- fico no controle glicêmico de pacientes que ainda dispõem de reserva de se- creção de insulina (B).18,19 Contudo, a análise conclusiva desse achado é pre- judicada em razão do pequeno núme- ro de estudos randomizados.19,20 Re- cente estudo de metanálise sobre o uso de glinidas, em que somente se comparou o uso de insulina combina- da com glinidas e o tratamento combi- nado de insulina com outras DAOs (TZDs, metformina e acarbose), não observou vantagem consistente em fa-
vor da combinação com glinidas. Toda- via, nessa metanálise não se incluíram comparações entre o uso de insulina isolada e o uso combinado de glinidas com insulina.20
TraTamenTo baseado em increTinas
Com base na ação de hormônios gas- trintestinais que melhoram o controle glicêmico ao estimular a secreção de insulina e reduzir a secreção de gluca- gon, foram recentemente desenvolvi- das duas novas classes de fármacos:
os agonistas de receptores de GLP-1 (incretinomiméticos), que possuem uma ação mais duradoura que o hor- mônio natural por apresentarem maior resistência a sua degradação sistêmica, e os inibidores da enzima DPP-IV que reduzem e retardam a de- gradação do GLP-1 natural.21,22 increTinomiméTicos
Atualmente estão disponíveis comer- cialmente dois produtos comerciais: o exanatide, um análogo sintético que é 53% de homólogo ao GLP-1 e deve ser administrado por via subcutânea em doses de 5 mg ou 10 mg antes da re- feição da manhã e da noite, e o liraglu- tide, um agonista sintético com 98%
da sequência linear do GLP-1, admi- nistrado por via subcutânea em uma dose diária. Por ser uma classe de dro- gas de desenvolvimento recente, não são ainda disponíveis estudos de lon- go prazo com número elevado de par- ticipantes, tanto em monoterapia como no tratamento com outras dro- gas antidiabéticas.10,22
Exanatide
Diversos estudos clínicos realizados com o exanatide em monoterapia por
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um período de até 24 semanas de- monstraram redução da A1c em rela- ção aos valores basais de 0,7% a 0,9%
e reduções estatisticamente significa- tivas das glicemias de jejum e pós- prandiais, quando comparadas ao uso de placebo (A). Quando o exanatide foi associado a um ou dois agentes antidiabéticos orais observou-se uma redução da A1c entre 0,4% e 1,5% em relação ao basal em estudos com du- ração de até 30 semanas (B). Não fo- ram evidenciadas diferenças signifi- cativas na capacidade redutora da glicemia quando o exanatide foi asso- ciado somente com a metformina, sulfonilureia e tiazolidenidionas ou quando duas ou mais dessas drogas foram combinadas. Apesar de não in- dicado em bula, o uso combinado de exanatide com insulina, avaliado em um estudo realizado com pacientes diabéticos obesos mal controlados, demonstrou após 26 semanas redu- ção do basal da A1c de 0,6% (B).
Um efeito benéfico, além do melhor controle glicêmico, para pacientes DM2 do uso de exanatide, tanto em monoterapia como em uso combina- do com um ou dois agentes, foi a re- dução significativa da perda de peso corporal (entre 0,9 kg e 3,1 kg) (A) e a redução dos valores da pressão sistó- lica e diastólica entre 1,7 mmHg e 3,4 mmHg (C).20-23
O principal efeito adverso obser- vado no uso do exanatide em uso iso- lado ou combinado com outros agen- tes antidiabéticos foram os sintomas gastrintestinais, especialmente as náuseas, geralmente transitórias, que nos diferentes estudos publicados ocorreram entre 3% e 51% dos pacien- tes observados (A). Relatos de vômito descritos em 4% a 19% dos estudos. A presença de hipoglicemia ocorreu em 4% a 11% dos casos em monoterapia ou no tratamento combinado, mas
praticamente não foram observados episódios de hipoglicemias graves (B).
A maior incidência de hipoglicemia ocorreu em pacientes em uso combi- nado com sulfonilureias em que a inci- dência hipoglicêmica descrita variou entre 15% e 36% dos pacientes estu- dados. A presença de anticorpos ob- servada variou entre 27% e 49% dos pacientes; entretanto se mostrou as- sociada a outros efeitos adversos ou a menor eficácia da sua terapêutica, ex- ceto em pacientes com níveis muito elevados de anticorpos nos quais se observou redução de sua eficácia te- rapêutica (B). Em pacientes com insu- ficiência renal foi observado redução da depuração do exanatide, portanto, não é recomendado o uso desse agen- te em pacientes com insuficiência re- nal moderada e grave.21-25
Liraglutide
A utilização do liraglutide em mono- terapia por 52 semanas, em doses de 1,2 mg e 1,8 mg administradas uma vez ao dia, resultou em redução da A1c de –0,4% a –1,14% (A). Nos estu- dos clínicos em que o liraglutide 1,2 mg/dia foi associado a outros um ou dois antidiabéticos orais observou-se redução da A1c entre 0,4% e 1,5%, va- lores estatisticamente significativos em relação ao placebo (B). Indepen- dentemente do tipo de antidiabético oral isolado em conjunto, o uso com- binado de doses de 1,2 mg–1,8 mg de liraglutide associou-se à redução de pelo menos 1% nos níveis de A1c, (A).
Além de melhora do controle glicêmi- co, o uso de 1,2 mg e 1,8 mg de lira- glutide por períodos com duração en- tre 26 e 52 semanas produziu redução do peso corporal de 1,6 kg a 3,2 kg (A).
Com o uso de 1,2 mg de liraglutide também foi observada redução da pressão arterial entre 2,1 mmHg e 6,7
mmHg, e em um estudo da combina- ção com tiazolidenidiona e metformi- na observou-se redução dos níveis de triglicerídeos e LDL-C, quando com- parada ao placebo (C).25,26
Os efeitos adversos observados pelo uso do liraglutide são semelhan- tes aos descritos para o exanatide, predominando os sintomas gastrin- testinais, especialmente a náusea que ocorreu nos diferentes estudos em 5%
a 40% dos pacientes (A). Em um estu- do comparativo com exanatide, ape- sar de a incidência de náuseas ser ini- cialmente similar entre os dois grupos, esta se mostrou menos persistente com o uso do liraglutide (B). Assim como observado no uso do exanatide, a incidência de hipoglicemia com o liraglutide é também baixa, variando entre 3% e 12%, sendo os valores mais elevados observados quando a sulfo- nilureia foi associada (entre 5% e 27%
dos pacientes). A presença de anticor- pos ocorreu em menor frequência (4%
a 13%), quando comparada com o exanatide.18-21
Em recente estudo de revisão sis- temática referente a adição terapêuti- ca de agonistas de receptores de GLP-1 à insulina em pacientes com diabetes tipo 2, Berlie H et al., avaliando 1.195 trabalhos publicados que apresenta- vam nos termos de busca drogas in- cretinomiméticas e insulina, somente conseguiram selecionar quatro estu- dos clínicos que preenchessem os cri- térios de sua análise: estudos rando- mizados em seres humanos que compararam o uso de drogas increti- nomiméticas combinada com insuli- na com ou sem DAOs com o uso de insulina isolada com ou sem DAOs.
Em sua análise dos resultados, con- cluem que o TC de incretinomiméti- cos com insulina possibilitou redução adicional dos níveis de A1c (0,6%- 0,88%) e foi obtida redução do reque-
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rimento diário de insulina basal e dos níveis das glicemias pós-prandiais sem que a melhoria do controle gli- cêmico tivesse resultado em aumen- to dos episódios de hipoglicemia. A redução do peso corporal foi obser- vada em todos os estudos nos quais o liraglutide foi utilizado. Os efeitos colaterais mais observados foram os gastrintestinais (náusea, vômitos e diarreia) e não se observaram casos de pancreatite. Considerando o curto tempo de uso e a casuística baixa para melhor análise dos grupos que utilizavam diferentes esquemas de uso de drogas, os autores consideram que somente estudos maiores e com um desenho mais específico são ne- cessários para que se possa obter melhor conclusão de seu emprego na rotina clínica.
inibidores de dPP-4
A outra classe de medicamentos ba- sea dos em incretinas em uso são os bloqueadores de DPP-4, que apresen- tam como vantagem em relação aos produtos incretinomiméticos a maior comodidade posológica, uma vez que a via de administração que é a oral em uma ou duas tomadas diárias, que po- dem ser ingeridas conjuntamente com outro fármaco antidiabético oral no mesmo comprimido. No Brasil estão disponíveis comercialmente três pro- dutos: a sitagliptina, a vildagliptina e a saxagliptina.
Por serem substâncias de desen- volvimento recente, não estão ainda disponíveis estudos clínicos de longa duração. Em estudos de metanálise até 2009, observou-se em 30 artigos publi- cados, que utilizaram um dos três pro- dutos acima citados, redução dos ní- veis de A1c entre 0,4% e 0,9% em monoterapia e entre 0,45% e 1,9%
quando combinados a 1 ou 2 antidia-
béticos orais (metformina, sulfonilu- reias e tiazolidenidionas) (B).
Quanto aos outros benefícios, além da melhoria do controle glicêmi- co, as gliptinas demonstraram um efeito benéfico discreto em relação a dislipidemia em alguns estudos e um efeito neutro em relação ao peso cor- poral. Efeitos colaterais gastrintesti- nais como náuseas e vômitos, fre- quentemente observados no uso de incretinomiméticos, são raramente re- latados em pacientes utilizando inibi- dores do DPP-4 (A). Um dos poucos efeitos indesejáveis relatados em al- guns estudos incluí dos em um traba- lho de metanálise de pacientes trata- dos com gliptinas foi um discreto aumento de risco para infecções res- piratórias e de trato urinário e de cefa- leia (B). Eventos hipoglicêmicos são raros, predominantemente em pa- cientes com tratamento combinado com sulfonilureias (B).21-27
Por ser uma das principais ações dos inibidores do DPP-4 a manuten- ção de maior tempo de ação das in- cretinas circulantes, estimulando a secreção pancreática endógena de in- sulina, o seu emprego é conceitual- mente indicado em pacientes DM2 que disponham ainda de capacidade secretória de insulina endógena. Em pacientes com falência secundária a terapia com secretagogo de insulinas espera-se uma ação menos efetiva das gliptinas. Há relatos de benefícios do controle glicêmico em pacientes utili- zando insulinas basais, provavelmen- te relacionados com uma ação desses agentes no bloqueio da secreção de glucagon pelas células alfas pancreá- ticas. Entretanto, atualmente não há estudos específicos randomizados em número adequado que possibilitam um estudo de metanálise ou que indi- quem a sua utilização em TC com insu- lina (B).21-25
inibidores da α-Glicosidade Poucos são os estudos randomizados controlados com longa duração e ele- vada casuística de pacientes que anali- saram o tratamento combinado de ini- bidores da α-glicosidade com outros agentes antidiabéticos orais ou insuli- na, de modo que não há evidências convincentes sobre as potenciais van- tagens de seu emprego.
considerações finais
O TC de insulina com DAOs possibilita controle comparável ou até superior ao uso isolado de insulina, especial- mente quando é administrada em uma única dose diária. O TC com metformi- na teria como potencial vantagem a obtenção de melhor controle glicêmi- co associado a menor ganho de peso e menor risco de hipoglicemia, mas pode ter como desvantagem a maior dificuldade posológica, complicando a aderência ao tratamento. Comparado à monoterapia com insulina, o TC pode reduzir o requerimento diário de insuli- na, especialmente com o uso de sulfo- nilureia ou TZDs. O TC com uma dose noturna de insulina pode auxiliar o clí- nico a vencer a resistência do paciente ao uso desse hormônio. O emprego do tratamento combinado de increti- nomiméticos com outros agentes an- tidiabéticos orais constitui uma opção potencialmente efetiva para a obten- ção de melhor controle glicêmico, es- pecialmente em pacientes diabéticos obesos, por promover a perda ou ma- nutenção do peso corporal. Apesar dos inúmeros estudos e das poten- ciais vantagens de seu emprego, fal- tam evidências mais sólidas para que se possa recomendar sistematicamen- te determinado tipo ou regime de tra- tamento com base no TC de DAOs com insulina.
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