Efeitos da memantina sobre a recuperação, funções cognitivas e dor após a anestesia com propofol.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Efeitos

da

memantina

sobre

a

recuperac

¸ão,

func

¸ões

cognitivas

e

dor

após

a

anestesia

com

propofol

Ulku

Emik,

Yusuf

Unal,

Mustafa

Arslan

∗

_e

_Cengiz

_Bekir

_Demirel

DepartmentofAnesthesiologyandReanimation,SchoolofMedicine,GaziUniversity,Ancara,Turquia

Recebidoem15dedezembrode2014;aceitoem10demarçode2015 DisponívelnaInternetem18dejulhode2016

PALAVRAS-CHAVE

Memantina; Anestesia; Recuperac¸ão; Propofol; DCPO

Resumo

Objetivos: Adisfunc¸ãocognitivanopós-operatóriorefere-seaproblemasassociadosao

pensa-mentoeàmemóriaquesãofrequentementemanifestadosapósumacirurgiadegrandeporte.O objetivodesteestudofoiavaliarosefeitosdamemantinaadministradaporviaintraperitoneal sobrearecuperac¸ão,asfunc¸õescognitivaseadorapósaanestesiacompropofol.

Métodos: OestudofoifeitonoLaboratóriodePesquisacomAnimaisdaUniversidadedeGazi,

Ankara,Turquia,emjaneirode2012.Vinteequatroratosalbinosdosexofeminino,adultos, dalinhagemWistar,com170-270g,foramtreinadosdurante300segundosnolabirintoradial deoitobrac¸os(LRB) durantetrêsdias.OGrupoPrecebeu150mg/kg−1_de_propofol_por_via

intraperitoneal(IP),oGrupo Hrecebeu 1mg/kg−1_de_memantina _IP_e_o_Grupo _MP_recebeu

1mg/kg−1_de_memantina_IP_antes_da_administrac_¸ão_de₁₅₀_mg/kg−1_de_propofol_(IP)._O_grupo

controlerecebeuapenassoluçãosalinaIP.OsvaloresdoLRBedaplacaquenteforamobtidos apósarecuperaçãodosgruposquereceberampropofole30minutosapósaadministraçãodos fármacosnosoutrosdoisgrupos.

Resultados: Otempoderecuperac¸ãodoGrupoMPfoisignificativamentemenordoqueodo

GrupoP(p<0,001)eonúmerodeentradasesaídasdoLRBdoGrupoMPfoisignificativamente maiorduranteaprimeirahora,emcomparac¸ãocomoGrupoP(p<0,0001).Osvaloresdaplaca quente,poroutrolado,foramsignificativamentemaioresemtodososgrupos,emcomparac¸ão comosvaloresdogrupocontrole,excetopeloGrupoC (p<0,0001).

Conclusão:Nopresenteestudo,memantinaproporcionoutemposmaiscurtosderecuperac¸ão,

funçõescognitivasmelhoresereduziuadornopós-operatório.Apartirdesteestudo, desco-brimosqueamemantinatemefeitosbenéficossobrearecuperação,asfunçõescognitivasea dorapósanestesiacompropofol.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mails:marslan36@yahoo.com,mustarslan@gmail.com(M.Arslan). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2015.03.002

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KEYWORDS

Memantine; Anesthesia; Recovery; Propofol; POCD

Theeffectsofmemantineonrecovery,cognitivefunctions,andpainafterpropofol anesthesia

Abstract

Objectives:Postoperativecognitivedysfunctionreferstotheproblemsassociatedwiththought

andmemorythatareoftenexperiencedaftermajorsurgery.Theaimofthisstudyistoevaluate theeffectsofintraperitoneallyadministeredmemantineonrecovery,cognitivefunctions,and painafterpropofolanesthesia.

Methods:The study was conducted inGazi University AnimalResearch Laboratory,Ankara,

TurkeyinJanuary2012.Twenty-fouradultfemaleWistarAlbinoratsweighing170---270gwere educatedfor300sintheradialarmmaze(RAM)overthreedays.GroupPwasadministered 150mgkg−1_of_{intraperitoneal}_(IP)_propofol;_Group_M_was_given₁_mg_kg−1_of_IP_memantine;_and

GroupMPwasgiven1mgkg−1_of_IP_memantine_before_being_administered₁₅₀_mg_kg−1_of_IP

pro-pofol.ThecontrolgroupreceivedonlyIPsaline.RAMandhotplatevalueswereobtainedafter recoveryfromthegroupsthatreceivedpropofolanesthesiaand30minaftertheadministration ofdrugsinothertwogroups.

Results:The duration of recovery for Group MP was significantly shorter than Group P

(p<0.001),andthe number of entriesandexits in theRAM by Group MP was significantly higherduringthefirsthourwhencomparedtoGroupP(p<0.0001).Hotplatevalues,onthe otherhand,werefoundtobesignificantlyincreasedinallgroupswhencomparedtothecontrol values,asidefromGroupC(p<0.0001).

Conclusion:Inthisstudy,memantineprovidedshorterrecoverytimes,bettercognitive

functi-ons,andreducedpostoperativepain.Fromthisstudy,wefindthatmemantinehasbeneficial effectsonrecovery,cognitivefunctions,andpainafterpropofolanesthesia.

Introduc

¸ão

A disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) refere-se a distúrbios que se desenvolvem durante o período pós-operatório e que afetam a atenção, consciência, orientação, percepção, avaliação e o discernimento. EmboraaetiologiadaDCPOaindanãotenha sido adequa-damente explicada, descobriu-se que muitos fatores são responsáveis.Maisrecentemente,odesequilíbrionos siste-masdeneurotransmissores,comoacetilcolina,serotonina, glutamato e aspartato, durante o período pré-operatório temsidoofatormaiscomumenteatribuído.1---3

Os efeitos do sistema nicotínico sobre a aprendiza-gem, memória e cognição foram mostrados em estudos com seres humanos e animais.4 _Esses _efeitos _influenciam diretamente a atenção e afetam também a aprendiza-geme a memória ao facilitara liberação deacetilcolina, glutamato, dopamina, noradrenalina, serotonina e ácido gama-aminobutírico(GABA) apartirdosreceptores nicotí-nicosdeacetilcolina(nAChR)pré-sinápticos.4

Propofol é um agente hipnótico de uso frequente que potencializao fluxo decloreto de GABAao conectar-seà subunidade-␤noreceptordeGABA.As subunidadesalfae gama(␥2)tambémparecemcontribuirparaamodulac¸ãodo efeito depropofol no receptor de GABA.Como resultado desseefeitosobreosreceptoresdeGABAA nohipocampo, propofol inibe a libertac¸ão de ACh no hipocampo e cór-tex pré-frontal. Isso parece ser significativo nos efeitos

sedativos de propofol. Propofol difunde a inibição em N--metil-D-aspartato (NMDA), um subtipo do receptor de glutamato,atravésdamodulaçãodomecanismodeativação doscanaisdesódio.Assim,contribuiparaosefeitosno sis-temanervosocentral(SNC).Propofoltambéméeficaznos receptoresde GABAA e glicina nocornodorsal damedula espinal e a modulação desses receptoresé conhecida por resultar em disfunção cognitiva. Relatou-se que propofol inibeasfunçõescognitivasporatéseishoras(h).5,6

Memantinaéumantagonistanãocompetitivodoreceptor com uma afinidade baixa que inibe a ativação patoló-gica dos receptores de NMDA sem alterar suas funções fisiológicas.7_Memantina_mostrou_capacidade_para_reverter asalteraçõesquesedesenvolvemnaplasticidadesináptica de modelos animais após seu uso ter sido sugerido para vários distúrbiosneurológicos.8 _O _uso _de _memantina pro-duziu resultadospositivosnaaprendizagem, memória,dor e nos efeitos neuroprotetoresem estudosclínicos.9 _Como resultado,memantinafoienviadaàFoodandDrug Adminis-tration(FDA)em2003paraaprovaçãoparaotratamentoda doençadeAlzheimer.Existemtambémestudosque investi-garamousodememantinanotratamentodedorcrônica,10 nosquaissedemonstrouquememantinadiminuiuadorde neuropatiadiabéticaemratos.11

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Material

e

métodos

Protocoloparausoexperimentaleemanimais

Este estudo foi conduzido no laboratório de pesquisa em animaisdaUniversidade deGazi em janeirode 2012 com a aprovac¸ão doComitê de Ética em Experimentac¸ão Ani-mal. Todososprocedimentos foram feitosde acordo com ospadrõesaceitosdasDiretrizes paraoCuidado eUso de AnimaisdeLaboratório.

Vinte e quatro fêmeas adultas de ratos Wistar albinos com170-270gforamusadas.Osratos forammantidosem ambienteclaro/escuro porperíodosalternadosde24haté oiníciodoestudoparapermitiraadaptaçãoambiental.Os sujeitos foram deixados em um ambiente de luz e calor padronizado e alimentados com ração padrão. Não houve restriçãoaoacessoàágua,masosratosforamprivadosde alimentopor2hantesdoestudo.

Todososratosforampesadoseosresultadosforam regis-tradosparatodososgrupos.Apósaprivaçãodealimentopor duashorasantesdoestudo,araçãofoicolocadana extre-midadedecada braçodolabirinto radialdebraços(LRB). Osratosforamtreinadospor300segundosnostrês primei-rosdiasdoestudoeostemposdeentradaesaídadosratos nosbraçosdoLRBforamregistrados.Osvaloresbasais do LRBe daplacaquenteforammedidos paratodososratos noquartodiadoestudoedepoisosratosforam randomica-mentedistribuídosemquatrogrupos.

NoGrupoC(grupocontrole,n=6),cadaratorecebeu1ml decloretodesódioa0,9%(soluçãosalina)porvia intraperi-toneal(IP).OsratosforamcolocadosnoLRB30minutosapós aadministraçãodasoluçãosalinaIPeostemposdeentrada edesaídanosbraçosnoinícioT0,1h(T1)e2h (T2),bem como asdurações sobreaplaca quente,forammedidose registrados.

No Grupo M (grupo memantina, n=6), uma dose de 1mgkg−1 _de _memantina _(cloridrato _de _memantina, Sigma-Aldrich Chemie, St. Louis, MO, EUA) em 1ml de solução salina foi administrada IP. Trinta minutos após a administraçãodememantina,osratos foramcolocadosno LRB. Ostempos de entradae saídanos braçosem T0,T1 eT2 easduraçõessobreaplaca quenteforammedidose registrados.

OGrupoP(grupopropofol,n=6)recebeu150mgkg−1_de propofola1%IP(propofol1%,FreseniusKabiAB,Alemanha) eotempodeaplicação foiregistradoparatodososratos. Osratos foramdeixados ase recuperar e, em seguida, a recuperação foiavaliada comumteste depinçamento da cauda(apertodacaudaa3-4cmdabasepor30scomum fór-cepsde‘‘diquedeborracha’’)12_e_o_tempo_de_recuperac_¸ão foi registrado. Os ratos foram colocados no LRB após a recuperação.Aprimeiramensuraçãoapósarecuperaçãofoi registradacomohorazero(T0),seguidadamensuraçãona primeirahora(T1)esegundahora(T2).

OGrupoMP(grupomemantina+propofol,n=6)recebeu 1mgkg−1_de_memantina_IP_e₃₀_minutos_depois₁₅₀_mg_kg−1 de propofol IP. O tempo de aplicação de propofol foi registradopara todososratos. Osratos foramdeixados a se recuperar, a recuperação foi avaliada com o teste de pinçamento dacaudae otempoderecuperaçãofoi regis-trado.OsratosforamcolocadosnoLRBapósarecuperação.

A primeira mensuração após a recuperação foi registada como hora zero (T0), seguida da mensuração na primeira hora(T1)esegundahora(T2).

Olabirintoradialdeoitobrac¸os

O labirinto radialde oito braços é formado por uma pla-taforma central de plexiglass que mede 30cm com oito braços equidistantes que se irradiam para fora (p. ex., 80cm×12,5cm)comumaalturade66cm.Asáreasemtorno dolabirintosãovisíveisparapermitiraorientaçãodosratos e os ratos usam essaspontas para se deslocar.Para este estudo,oLRBfoicolocadosobreumamesaa90cmdochão.

Testedaplacaquenteparaavaliaradoraguda

Asuperfície daplaca de alumínio foi aquecida até 55◦_C.

Cilindrosdevidroforamusadosparagarantirqueosratos permanecessem na região aquecida sem limitar a capaci-dadedemovimento.Movimentoscomoosdeelevac¸ãodas patas, saltos, lambedura e andar para trás foramaceitos comopositivoseostemposdesdeaprimeiracolocac¸ãoaté oprimeiro movimento positivo foramregistrados. Oteste eraencerradoapós25sparaevitardanosaostecidos.

Análise

estatística

FoifeitacomoprogramaestatísticoSPSS12.0eos seguin-testestes:a análiseestatísticados dadosfoiapresentada comomédia±desviopadrão(mínimo-máximo);p<0,05foi aceito como significativo em todas as análises estatísti-cas;umvalor-p<0,033(0,1/3)foiaceitocomosignificativo nas avaliações com correções de Bonferroni. O teste de Kolmogorov-Smirnovfoifeitoparaosparâmetros mensurá-veisparaidentificarasdistribuiçõesnormais.

Emgruposindependentes,asdiferençasentreosgrupos foramtestadas comotestedeKruskal-Wallis eotestede Mann-Whitney,comumacorreçãodeBonferroniusadapara detectarosgruposquegeraramdiferençasquando identifi-cadas.

Resultados

Ospesos corporais(g)dos sujeitosforamsemelhantes em todososgrupos.

Adurac¸ãodotestedepinc¸amentodacaudafoi signifi-cativamentemenornoGrupoMP,quandocomparadocomo GrupoP(tabela1).

Asmensurac¸õesiniciaisdaplacaquenteforam semelhan-tesemtodososgrupos(tabela1).Osvaloresdaplacaquente foramsignificativamentemaioresemtodosostempos ava-liadosnosgrupos M, Pe MPem comparac¸ãocomo Grupo C.

OsvaloresdoLRBforamsemelhantesentreosgruposnos diasanterioresàadministrac¸ãodaanestesia(tabela2).

(4)

Tabela1 Pinc¸amentodecaudaedadosdaplacaquenteparatodososgrupos[média±DP(mínimo-máximo)]

GrupoC (n=6)

GrupoM (n=6)

GrupoP (n=6)

GrupoMP (n=6)

p

Pinc¸amentodecauda(min) --- --- 229,50±25,11 (215---278)

152,20±25,13b

(125---175)

0,001

Placaquente,basal(s) 4,82±2,03 (2,3---8,2)

5,50±2,63 (3,1---9,9)

6,98±1,82 (4,6---9)

6,08±2,03 (3,6---9,5)

0,374

Placaquente,T0(s) 6,03±2,23

(3,3---8,6)

17,94±8,26a,c

(7,7---25)

22,98±4,94a,c

(12,9---25)

23,40±3,58a,c

(17,0---25)

<0,0001

(3,3---7,9)

23,98±2,95a,c

(18---25)

17,42±7,66a,c

(5,5---25)

20,00±7,87a,c

(7---25)

<0,0001

(3,3---7,9)

24,17±2,04a,c

(20---25)

18,67±6,65a,c

(8---25)

17,30±8,95a,c

(6---25)

<0,0001

a_p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_C). b _p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_P).

c _p_<_0,05_(comparado_com_a_mensurac_¸ão_da_placa_quente).

foramsignificativamentemenoresquandocomparadoscom osdoGrupoC(p=0,001).

OstemposdeentradaesaídaemT0e T1 foram signifi-cativamentemenores noGrupo Pquandocomparadocom oGrupo M(p<0,0001;p<0,0001; respectivamente). Ape-nasnoGrupoMPostemposdeentradaesaídaemT0foram significativamentemenoresquandocomparadoscomosdo GrupoM (p<0,0001) e apenasnoGrupo MP ostemposde entrada e saída em T1 foram significativamente menores quandocomparadoscomosdoGrupoP(p=0,030).

Os resultados para a avaliac¸ão de cada grupo são os seguintes:

1. Os tempos de entrada e de saída foram semelhan-tes entre asmensurac¸ões do primeiro dia e as outras mensurac¸õesnoGrupoCenoGrupoM.

2. No grupo P, ostempos de entradae saídaem T0 e T1 foram significativamente menores(p=0,011; p=0,011; respectivamente).

3. NoGrupoMP,ostemposdeentradaesaídaforam signi-ficativamentemenoresapenasemT0(p=0,006)(tabela 2).

Discussão

Este estudo, que avaliou o efeito de memantina na recuperação pós-operatória e dor em ratos, revelou uma diminuiçãodotempoderecuperaçãoenarecuperaçãodas funçõescognitivas.Memantinatambémfoieficaznomanejo dadoraguda.

Emestudosclínicos,édifícilumapadronizaçãodos fato-resperi-epós-operatóriosassociadosafunçõescognitivas nopós-operatóriodevidoaosdiferentesparâmetros envolvi-dos,incluindootipodecirurgia,adistribuiçãoporidade,a interaçãodeanestesia,apresençadehemorragiaresultante de uma cirurgia e a possibilidade de infecção. Enquanto osefeitosdaanestesianafunçãocognitivaforam demons-tradosemestudosexperimentaisanteriores,13 _este _estudo

Tabela2 Dadosdeentradasesaídasdolabirintoradialdeoitobrac¸osemtodososgrupos[média±DP(mínimo-máximo)]

GrupoC (n=6)

GrupoM (n=6)

GrupoP (n=6)

GrupoMP (n=6)

p

Dia1(entrada-saída)(s) 7,50±3,21 (2---11)

6,33±1,63 (4---8)

7,67±2,58 (5---12)

7,50±4,03 (0---11)

0,858

6,17±3,13 (3---11)

8,00±4,19 (4---15)

5,83±3,49 (0---10)

0,625

4,00±1,41 (2---6)

6,00±4,60 (0---11)

6,50±4,76 (0---11)

0,649

TempoT0(entrada-saída)(s) 6,00±2,97

(3---11)

6,83±2,48 (3---10)

0,17±0,40a,b,d

(0---1)

0,00±0,00a,b,d

(0---0)

<0,0001

(3---9)

5,50±1,38 (3---7)

0,0±0,0a,b,d

(0---0)

2,60±2,07c

(0---5)

<0,0001

(3---8)

4,17±1,72 (2---7)

2,17±1,83a

(0---5)

2,40±1,52 (0---4)

0,017

a_p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_C). b _p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_M). c _p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_P).

(5)

adotouo métododeLRB, noqualapenas oparâmetro do agenteanestésicoéalteradoetodososoutrosfatoressão padronizados.

OLRBéummétodofrequentementeusadoparaavaliar asfunc¸õescognitivasemmodelosanimaisexperimentais.13 Culleyetal.13_usaram_um_LRB_com₁₂_brac_¸os_em_um_estudo queavaliouosefeitosdoóxidonitrososobredistúrbiosde aprendizagememratos.Comonopresenteestudo,os auto-restambémdeixaramosratospor10mindurantetrêsdias consecutivosnoLRBparamedirosníveisdeadaptac¸ãoede aprendizado,deondepuderamdeduzirqueaanestesiageral prejudicoureversivelmente a memóriaespacialaprendida anteriormenteemratosmaisvelhos.

Adisfunc¸ãocognitivapós-operatóriaéatribuídaaousode anestésicostantodeinfusãovenosa(IV)quantoinalatórios,

que se acredita causarem alterações estruturaisde longa duraçãonoSNC,pois nãopodemseridentificadosno san-gueváriosdiasapósaadministração.Osagentesanestésicos administradosduranteacirurgiaalteramoestado compor-tamentaldopacienteeafetamaatividadecerebralempelo menosdoismecanismos.Oprimeiroédescritocomooefeito dose-dependentesobreocérebro eosegundoé ainibição daatividadeneuronalespecíficadaregião,perturbaçãodas relaçõesfuncionaise perturbaçãodoplexoneural.14 _Esses canaisdeíonsmediadospor neurotransmissores, especial-menteoscanaisdeGABA,glutamatoeNMDA,sãomodulados pormuitosagentesanestésicosediagnosticadoscomoalvos dos agentes anestésicos e receptoresem ambas asáreas sinápticaeextrassináptica.15

Uma análise do propofol usado neste estudo revela que seus efeitos sedativos estão relacionados com sua potencialização do fluxo de cloreto através da ligação à subunidade-beta do receptor de GABAA do hipocampo e com a prevenção da liberação de ACh a partir do hipo-campoecórtexpré-frontal.Alémdisso,opropofolestimula ainibiçãodifusanosreceptoresdeNMDA,quesãoos subti-posdereceptoresdeglutamato,atravésdamodulaçãodo mecanismodeativaçãodoscanais desódio.5 _A_modulac_¸ão desses receptores é conhecidapor produzir DCPO; conse-quentemente,hámuitosestudosqueconfirmamopapelde propofolnodesenvolvimentode DCPO.Kunimatsuet al.16 observaramDCPOempacientessubmetidosàcirurgiaoral sob anestesia com propofol. Em outro estudo que corro-boraesseachado,Nishikawaetal.17_{identificaram}_um_escore maiselevadodedelírionopós-operatórioemumgrupode pacientesquerecebeuanestesiaperiduralcompropofolem comparação com sevoflurano para cirurgia laparoscópica. Larsenetal.18_conduziram_um_estudo_das_func_¸ões_cognitivas erecuperaçãoapós propofol,desfluranoe sevofluranoem 60pacientesASAI-II;osresultadosdesseestudomostraram

queospacientesdogrupopropofolacordaramese recupera-rammaisrapidamentedoqueospacientesanestesiadoscom desfluranoousevoflurano.Desfluranoesevoflurano mostra-ramefeitossemelhantes,emboraotempoatéodespertar tenha sido menor entre aqueles anestesiados com desflu-rano. À luz desses estudos, nossa intenção foi fazer este estudo com anestesia compropofol, que é conhecido por causarDCPOequepermitearápidarecuperaçãoda anes-tesia.Outrarazãoparaaescolhadepropofolcomoagente anestésicofoioseumecanismoqueafetaainibiçãodifusa dos receptores deNMDA, deGABAA e de acetilcolina e a

hipótesedeque essesefeitos sãorevertidospela meman-tina,queéumantagonistadoreceptordeNMDA.

Uma pesquisa de estudos anteriores não obteve dados sobreo efeito de memantinasobre a disfunção cognitiva após a recuperação da anestesia com propofol. Por essa razão,aintençãofoiavaliarosefeitosdememantinaapós arecuperaçãodaanestesiacompropofolsobreasfunções cognitivas e a dor em modelo de rato com umavariação mínima nas variáveise com umúnico parâmetro variável compropofolcomooagenteanestésico.

Memantina,umantagonistadeNMDA,foiprimeiramente testadaemmodelosanimaisporBigamous,quedemonstrou melhorianas func¸õescognitivas e déficits na plasticidade neuronal.19 _Memantina _é _um _antagonista _do _receptor _de NMDA que é um anestésico não dissociativo. Tem uma cinética rápida de abertura de canal e é um poderoso bloqueador de canal dependente de voltagem com uma afinidade menor para o canal receptor de NMDA.20 _Em contrastecomoutrosantagonistasdoreceptordeNMDAcom efeitos anestésicos dissociativos, memantinatem diferen-tespropriedadesfarmacológicas.Essapropriedadepeculiar permitequememantinaativeosreceptorespatológicosde NMDA, sem qualquer efeito sobre os receptores fisiológi-cos de NMDA, que têm um papel crucial na memória e aprendizagem.21

Memantinafoiaprovadaparaotratamentodadoençade AlzheimerpelaAgênciaEuropeiadeMedicamentos(EMEA) na Europa em 2002 e pela FDA nos Estados Unidos em 2003.8_Desde_então,_memantina_tem_demonstrado_melhorar odesempenhoemestudosdeváriosmodelosfarmacológicos deaprendizagemememóriaeverificou-seserútilem paci-entescom doençadeAlzheimer.22 _O_efeito _de_memantina nasfunçõescognitivasem casosdedoenças neurodegene-rativas,comoadoençadeAlzheimer,vemsendoestudado comousodediferentesmétodosdeaplicaçãoeemdoses diferentes.Umaadministraçãoagudadememantinaemuma dosede5mgkg−1_não_teve_efeito_sobre_o_{comportamento}_ou funçõesmotoras;23_porém,_a_administrac_¸ão_de_uma_dose_de 10mgkg−1_resultou_em _hiperlocomoc_¸ão_e _deteriorac_¸ão_em umteste‘‘tarefamotivadapor comida’’.Umaúnica dose de20mgkg−1_de_memantina_provoca_ataxia.24,25

Quando foi administrada em doses de 20mgkg−1 _e 10mgkg−1_antes_do_período_de_aprendizagem_em_um_teste deevitamentopassivo,memantinademonstrou deteriorar o comportamentode aprendizagem e detera memória.26 Esses resultados sugerem que memantina produz resulta-dosbenéficosemdosesbaixas,mastemefeitosprejudiciais sobreocomportamentoemdoseselevadas.27_Em_um_estudo queenvolveuaadministrac¸ãodedonazepil erimonabant, conhecidosporcausardistúrbioscognitivos,aaprendizagem denovoscomportamentosfoitestadacomoLRB.Memantina emdosesde0,1mgkg−1_,_0,3_mg_kg−1_e_0,56_mg_kg−1_mostrou diminuiroserrosemtestesnoLRB,masaumentouosdéficits emdosesde1,0mgkg−1_,_3,0_mg_kg−1_e₁₀_mg_kg−1_.28

Opresenteestudoenvolveuaadministrac¸ãode meman-tinaIPemdosesde1mgkg−1_._Portanto,_os_efeitos_de_outras dosesnãopuderamser previstose umestudo semelhante comdiferentesdosesdememantinadeveserconduzido.

(6)

fármaco.29_A_partir_do_resultado_do_presente_estudo, pode-mosdeduzirquearecuperaçãorápidadaanestesiacom pro-pofolobtidanosratosquereceberammemantinafoidevida à interação comum de ambos os agentes no receptor de NMDA,enãoaoaumentodataxadeeliminação.Emestudo quecorroboraoefeitodessainteraçãononívelda aneste-sia,Brosnanetal.30_usaram_picrotoxina,_um_antagonista_do receptordeGABAA,emratosanestesiadoscomisofluranoe, emseguida,administraramumantagonistadoreceptorde NMDA,MK-801(dizocilpina),aosratos.Quandoavaliarama concentraçãoalveolarmínima(CAM)deisofluranocomum testepadrãode pinçamento dacauda,descobriram quea picrotoxinaaumentouaCAMdeisoflurano,enquantoo MK-801IVdiminuiuaCAMdeisoflurano.Osautoresconcluíram

queainibiçãodoreceptordeNMDAdesempenhouumpapel importantenaimobilizaçãoanestésicaequeousode anta-gonistasdeNMDAafetouaCAM. Emestudoconduzidopor Kurodaetal.31 _sobre_os_efeitos_de_dizocilpina_(antagonista doreceptordeNMDA)naCAMdeisoflurano,osautores des-cobriramqueMK-801diminuiuaCAMdeisofluranodevidoà interaçãodoreceptoratravésdeGABA.

Este estudotambémavaliou osefeitos deantagonistas doreceptordeNMDA sobreasfunçõescognitivas.Quando asfunçõescognitivasforamanalisadasna configuração do LRB em intervalos de uma hora após o despertar, não observamos qualquer movimento de busca nos ratos que receberam apenas propofol; no entanto, movimentos de buscaforamobservadosduranteaprimeirahoranoGrupo MP (p<0,0001). Os movimentos de busca começaram no grupopropofolduranteasegundahora,semdiferenças per-ceptíveis entre os grupos. Em um estudo para avaliar a recuperação cognitiva através de umasérie de testes de atenção,planejamento,memóriatardiaefala,Sanouetal.6 descobriramquearecuperaçãocognitivadepropofollevou entre1 e 3h após a anestesia geral e que a recuperação paraumestadopré-anestésicolevou6h.Marshalletal.,32 em estudosemelhantede propofole alfentanil, descobri-ramqueosníveisdememóriadepalavrasdiminuírampor 5h. Embora o último estudo tenha sido conduzido com sereshumanos,arecuperaçãodepropofolemnossoestudo teveiníciodurantea primeirahoranos ratosque recebe-ram memantina e durante a segunda hora nos ratos que nãoreceberam memantina.As mensuraçõesneste estudo foramlimitadas a 2h após a recuperação daanestesia, o quesignificaqueotemponecessárioparaatingirumestado pré-anestésiconãofoiavaliado.

Podemos deduzir a partir deste estudo que os recep-tores de NMDA desempenham um papel significativo na formaçãoderedesneuronaisduranteamemória, aprendi-zagemedesenvolvimentonocérebrodemamíferos.Comoa formaçãodessasredesaconteceemalgumasfunções fisioló-gicas,comoaplasticidadesinápticaeformaçãodesinapses, os receptores são benéficos para explicar a DCPO. Este estudorevelouqueaadministraçãodememantinaé bené-ficanarecuperaçãodasfunçõescognitivasapósaanestesia. Outraquestão denossoestudo foio efeitode meman-tinasobrea doraguda.Grandeetal.33 _demonstraram _em umestudoclínicoquememantinafoieficazna eliminação dadorneuropáticaempacientesapósaressecçãodetumor espinhalmetastático.11,33_Os_potenciais_usos_de_memantina notratamentodedorcrônicaeneuropáticadespertaramo interesseem sabersememantinatambémpodesereficaz

no tratamento da dor relacionada ao estresse. O método da placa quente com umcalor padrão de 52◦_C _foi _usado

paraadministrardoragudaeosníveisbasaisdedor medi-dosantesdaadministraçãodememantinaeramsemelhantes emtodososgrupos.Mensuraçõesseriadasemintervalosde umahoraforamfeitasedemonstraramqueaduraçãoda res-postaàdornosgruposquereceberammemantina,propofol e memantina+propofol foi significativamente mais longa, emcomparaçãocomosvaloresbasaisemcadagrupoeem comparaçãocomogrupocontrole(p<0,0001);porém,não houve diferença significativa entre os grupos memantina, propofolememantina+propofol.Essequadroclínicorevela que memantina também é eficaz no tratamento de dor aguda.Comopropofoltambéméconhecidoporteralgumas propriedadesanalgésicas,5_isso_pode_explicar_a_semelhanc_¸a entreosgrupos.

Noprojetodoestudo,permitimosqueosratos permane-cessem sobrea placa quente por no máximo 25segundos quando avaliamos os efeitos analgésicos da droga, o que significava que nãofoipossível identificar comcerteza se propofolememantinatêmqualquerefeitoanalgésico adi-tivo. Não foi possível fazer uma interpretação porque os temposdostrêsgruposforamsemelhantes.Comoosefeitos analgésicos foram acompanhadospor apenas 2h, os efei-tos dos medicamentos sobre os tempos de analgesia não puderam seravaliadosdeformaclara.Emumestudo que avaliou os efeitos de memantinasobre a doraguda, Park etal.34 _demonstraram_que _a _administrac_¸ão _IP _de meman-tinaem dosede10mgkg−1 ₍₁₀_vezes _a_dose_administrada emnossoestudo)30minantesdefazerummodelodedor trigeminocervical com umainjeção de formalina resultou emdiminuiçãodosescoresdedor.Emcontrastecomo pre-senteestudo, em umestudoderatos conduzidopor Zhan eBrennan,35 _no_qual_memantina_foi_usada _para_o _controle dadornopós-operatório, incisõesplantares foram produ-zidas em ratos e memantinafoi aplicadaintratecalmente pormeiodecateterintratecalsemresultadosbenéficos.Em estudocomparativoparaavaliarosefeitosanestésicoslocais dememantina,Chenetal.36_sugeriram_que_memantina pro-duziu melhores efeitos analgésicos locais em comparação com lidocaína e que osreceptores deNMDA contribuíram paraesseefeitoanalgésico.

Conclusão

Observamosqueaadministraçãointraperitonealde meman-tina em ratos antes da administração de anestesia com propofol facilitou a recuperação da anestesia e que teve efeitos positivos sobre asfunções cognitivas e doraguda. Essetemapodesebeneficiardeumaavaliaçãomais apro-fundadaemestudosfuturos.

Conflitos

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresses.

Referências

(7)

2.WuCL,HsuW,RichmanJM,etal.Postoperativecognitive func-tionasanoutcomeofregionalanesthesia andanalgesia.Reg AnesthPainMed.2004;29:257---68.

3.Selnes OA, McKhann GM. Cognitive changes after coronary arterybypasssurgery.CurrOpinPscychiatry.2002;15:285---90. 4.Is¸ıkB.Relationoftheanesthesiaandcognitivefunctions.

Tur-kiyeKlinikleriJAnestReanim.2004;2:94---102.

5.MillerRD.Miller’sanesthesia.Intravenousanesthetics,7th_ed;

2010.p.317---77[Chapter26].

6.SanouJ, GoodallG, Capuron L,et al. Cognitivesequelae of propofolanaesthesia.Neuroreport.1996;7:1130---2.

7.Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically welltoleratedN-methyl-daspartate(NMDA)receptor antago-nist---areviewofpreclinicaldata.Neuropharmacol.1999;38: 735---67.

8.McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia.CochraneLibr.2009;1:1---43.

9.BerrinoL,OlivaP,MassimoF,etal.Antinociceptiveeffectin miceofintraperitonealN-methyl-d-aspartatereceptor antago-nistsintheformalintest.EurJPain.2003;7:131---7.

10.LiptonSA. Paradigm shift in NMDA receptor antagonist drug development:molecular mechanismof uncompetitive inhibi-tionbymemantineinthetreatmentofAlzheirme’sdiseaseand otherneurologicdisorders.JAlzheimersDis.2004;6:61---74. 11.Villetti G, Bergamaschi M, Bassani F, et al. Antinociceptive

activityoftheN-methyl-d-aspartatereceptorantagonist N-(2-Indanyl)-glycinamidehydrochloride(CHF3381)inexperimental modelsofinflammatoryandneuropathicpain.JPharmacolExp Ther.2003;306:804---14.

12.KatzRJ,RothK.Tailpinch-inducedstressarousalfacilitiesbrain stimulationreward.PhysiolBehav.1979;42:193---4.

13.CulleyDJ,BaxterM,YukhananovR,etal.Thememoryeffects ofgeneralanesthesiapersistforweeksinyoungandagedrats. AnaesthAnalg.2003;96:1004---9.

14.Heinke W, Koelsch S. The effects of anesthetics on brain activity and cognitive function. Curr Opin Anaesthesiol. 2005;18:625---31.

15.HemmingsHC Jr, Akabas MH,Goldstein PA, et al. Emerging molecular mechanisms of general anesthetic action. Trends PharmacolSci.2005;26:503---10.

16.Kunimatsu T, Misaki T, Hirose N, et al. Postoperative men-tal disorder following prolonged oral surgery. J Oral Sci. 2004;46:71---4.

17.Nishikawa K, Nakayama M, Omote K, et al. Recovery cha-racteristics and post-operative delirium after long-duration laparoscope-assistedsurgeryinelderlypatients:propofol-based vs. sevoflurane-based anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand. 2004;48:162---8.

18.LarsenB,SeitzA,LarsenR.Recoveryofcognitivefunctionafter remifentanil-propofolanesthesia:acomparisonwithdesflurane andsevofluraneanesthesia.AnesthAnalg.2000;90:168---74. 19.MöbiusHJ.Pharmacologicrationaleformemantineinchronic

cerebralhypoperfusion,especiallyvasculardementia. Alzhei-merDisAssocDisord.1999;3:172---8.

20.Parsons CG, Quack G, Bresink I, et al. Comparison of the potency, kinetics and voltage-dependency of a series of

uncompetitive NMDA receptor antagonists in vitro with anticonvulsive and motor impairment activity in vivo. Neu-ropharmacology.1995;34:1239---58.

21.Zajaczkowski W, Quack G, DanyszW. Infusionof (+)-MK-801 andmemantine---contrastingeffectsonradialarmmaze lear-ning in ratswith entorhinal cortex lesion.Eur JPharmacol. 1996;296:239---46.

22.Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2003;348:1333---41.

23.VanDamD,AbramowskiD,StaufenbielM,etal.Symptomatic effectofdonepezil,rivastigmine,galantamineandmemantine oncognitivedeficitsintheAPP23model.Psychopharmacology (Berl).2005;180:177---90.

24.CreeleyC,WozniakDF,LabruyereJ,etal.Lowdosesof meman-tinedisruptmemoryinadultrats.JNeurosci.2006;26:3923---32. 25.Sukhanov IM, Zakharova ES, Danysz W, et al. Effects of NMDA receptor channel blockers. MK-801 and memantine, on locomotor activity and tolerance to delay of reward in Wistar---Kyotoandspontaneouslyhypertensiverats.Behav Phar-macol.2004;15:263---71.

26.Réus GZ, Valvassori SS, Machado RA, et al. Acute treat-mentwithlowdosesofmemantinedoes notimpairaversive, non-associativeandrecognitionmemoryinrats.Naunyn Schmi-edebergsArchPharmacol.2008;376:295---300.

27.YuedeaCM,DongH,CsernanskyJG.Anti-dementiadrugsand hippocampaldependentmemoryinrodents.BehavPharmacol. 2007;18:347---63.

28.WiseLE,LichtmanAH.TheuncompetitiveN-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist memantine prolongs spatial memory inaratdelayed radialarmmazememory task. Eur JPharmacol.2007;575:98---102.

29.MorganG,MikhailM,MurrayM.Clinicalanesthesiology.4th_ed.

LosAngeles:McGraw-HillCompaniesInc.;2008.p.155---78. 30.Brosnan RJ. GABA(A) receptor antagonism increases NMDA

receptorinhibitionbyisofluraneataminimumalveolar concen-tration.VetAnaesthAnalg.2011;38:231---9.

31.KurodaY,StrebelS,RaffertyC,etal.Neuroprotectivedosesof N-methyl-d-aspartate receptorantagonistsprofoundlyreduce theminimumalveolaranestheticconcentration(MAC)for iso-fluraneinrats.AnesthAnalg.1993;77:795---800.

32.MarshallCA,JonesRM,BajorekPK,etal.Recovery characteris-ticsusingisofluraneorpropofolformaintenanceofanaesthesia: adouble-blindcontrolledtrial.Anaesthesia.1992;47:461---6. 33.GrandeLA,O’DonnellBR,FitzgibbonDR,etal.Ultra-lowdose

ketamine and memantine treatment for pain in an opioid--tolerantoncologypatient.AnesthAnalg.2008;107:1380---3. 34.Park JW,Suh GI,Shin HE,et al.Influence ofmemantine on

nociceptiveresponsesofthetrigeminocervicalcomplexafter formalininjection.Cephalalgia.2012;32:308---16.

35.ZahnPK,BrennanTJ.Lackofeffectofintrathecally adminis-teredN-methyl-d-aspartatereceptorantagonistsinaratmodel forpostoperativepain.Anesthesiology.1998;88:143---56. 36.ChenYW,ChuCC,ChenYC,etal.Thelocalanestheticeffect