Rev. Bras. Anestesiol. vol.68 número1

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

A

atividade

antimicrobiana

de

efedrina

e

da

combinac

¸ão

de

efedrina

e

propofol:

um

estudo

in

vitro

Serkan

Tulgar

,

Elcin

Akduman

Alasehir

e

Onur

Selvi

a_{MaltepeUniversityFacultyofMedicine,DepartmentofAnesthesiologyandReanimation,Istanbul,Turquia} b_{MaltepeUniversityFacultyofMedicine,DepartmentofMicrobiology,Istanbul,Turquia}

Recebidoem3dejunhode2016;aceitoem20dejunhode2017 DisponívelnaInternetem2desetembrode2017

PALAVRAS-CHAVE

Efedrina; Propofol; Antimicrobiano

Resumo

Introduc¸ão: Propofol eefedrinasãofármacos comumenteusadosduranteamanutenc¸ão da

anestesia,oprimeirocomoagentehipnóticoeosegundocomovasopressor.Aadic¸ãodepropofol àefedrinaouaadministrac¸ãodeefedrinaantesdainjec¸ãodepropofoléútilparadiminuir oupreveniralterac¸ões hemodinâmicasedorvascularrelacionadasaopropofol.Esteestudo

invitroavaliouoefeitoantibacterianodeefedrina,isoladaouemcombinac¸ãocompropofol,

empatógenoscomunsimplicadoseminfecc¸ãohospitalar.

Materialemétodo: Oestudofoifeitoemduasetapas.Naprimeira,aconcentrac¸ãoinibitória

mínima(CIM)depropofoledeefedrinaisoladaeemcombinac¸ãofoicalculadaparaEscherichia

coli,Enterococcusfaecium,Staphylococcusaureus,Pseudomonasaeruginosaeumisolado

clí-nicodeAcinetobactersppàs0,6,12e24horas,comométododemicrodiluic¸ão.Nasegunda

etapa,omesmofármacoesuacombinac¸ãoforamusadosparadeterminarseusefeitosno cres-cimentobacteriano.Assoluc¸õesbacterianasforampreparadasemsorofisiológicoa0,9%em 0,5McFarlandediluídasaumaconcentrac¸ãode1/100.Osnúmerosdascolôniasforammedidos comoufc.mL−1_{às0,2,4,6,8,10e12horas.}

Resultados: Efedrinaisoladaouemcombinac¸ãocompropofolnãoapresentouefeito

antimi-crobianosobreE.coli,E.faeciumouP.aeruginosa,umresultadosemelhanteaodepropofol. Porém,efedrinaisoladaeemcombinac¸ãocompropofolapresentouefeitoantimicrobianosobre

Staphylococcus aureuse Acinetobacter spp,em concentrac¸ãode 512mcg.mL−1_{,e reduc¸ão}

significativadataxadecrescimentobacteriano.

Conclusão:EfedrinatematividadeantimicrobianaemS.aureuseAcinetobacterspp,patógenos

frequentementeidentificadoscomocausadeinfecc¸õesnosocomiais.

©2017SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eum artigo OpenAccess sobumalicenc¸aCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mail:[email protected](S.Tulgar).

https://doi.org/10.1016/j.bjan.2017.08.001

KEYWORDS

Ephedrine; Propofol; Antimicrobial

Theantimicrobialactivityofephedrineandadmixtureofephedrineandpropofol: aninvitrostudy

Abstract

Introduction:PropofolandEphedrinearecommonlyusedduringanesthesiamaintenance,the

formerasahypnoticagentandthelaterasavasopressor.Theadditionofpropofoltoephedrine oradministrationofephedrinebeforepropofolinjectionisusefulfordecreasingorpreventing propofolrelated hemodynamicchangesandvascularpain.Thisinvitrostudy evaluatedthe antibacterialeffectoncommonhospital-acquiredinfectionpathogensofephedrinealoneor combinedwithpropofol.

Materialandmethod:The study was performed in two stages. In the first, the Minimum

InhibitoryConcentrationofpropofol andephedrine alone andcombined was calculated for

Escherichiacoli,Enterococcusfaecium,Staphylococcusaureus,Pseudomonasaeruginosa,and

aclinicalisolateofAcinetobacterspp.at0,6,12and24h,usingthemicrodilutionmethod.In thesecondstage,thesamedrugsandcombinationwereusedtodeterminetheireffecton bac-terialgrowth.Bacterialsolutionswerepreparedat0.5MacFarlandinsterile0.9%physiological salineanddilutedat1/100concentration.Colonynumbersweremeasuredascolonyforming units.mL−1_{at0,2,4,6,8,10and12thhours.}

Results:Ephedrineeitheraloneorcombinedwithpropofoldidnothaveanantimicrobialeffect

on Escherichia coli, Enterococcusfaecium orPseudomonas aeruginosa andthis was similar

to propofol.However, ephedrine alone and combined with propofol was found to havean antimicrobial effecton Staphylococcus aureus and Acinetobacter species at 512mcg.mL

−1

concentrationandsignificantlydecreasedbacterialgrowthrate.

Conclusion:EphedrinehasanantimicrobialactivityonStaphylococcusaureusand

Acinetobac-terspecieswhichwerefrequentlyencounteredpathogensasacauseofnosocomialinfections. ©2017SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

Propofol, um agente hipnótico comumente usado para induc¸ão e manutenc¸ão de anestesia, é conhecido por ser um agente promotor do crescimento microbiano pro-pensoà contaminac¸ão devidoa sua estruturade emulsão lipídica.1,2_{Apesardesabermosdopotencialdepropofolpara}

acontaminac¸ão,sepsiseendotoxemiaaindasãoobservadas, àsvezesatélevamaoóbito.3---5_{Váriosagentestêmsido}

usa-dosemcombinac¸ãocompropofolparadiminuiroriscode contaminac¸ão,inclusivelidocaína,quetambéméútilpara diminuiradorobservadaduranteaadministrac¸ão.2,6---8

Cer-tamente, propofol não é a única fonte de contaminac¸ão bacteriana em centros cirúrgicos e unidades de trata-mentointensivoeváriosmedicamentosedispositivospodem levara complicac¸õespor contaminac¸ãobacteriana, inclu-sivesepse.

Efedrinaéumagentevasopressorcomumenteusadopara váriosfinsnapráticaanestésica.9,10_{Estudosdemonstraram}

queacombinac¸ãodepropofol-efedrinaouaadministrac¸ão de efedrina antes da injec¸ão de propofol é útil para diminuir ou prevenir tanto as alterac¸ões hemodinâmicas quanto a dor relacionadas ao propofol.11---13 _{Um estudo}

publicadorecentemente relatou que efedrina apresentou efeito antimicrobiano sobre Escherichia coli em determi-nadasconcentrac¸ões.14_{Nãotemosconhecimentodeoutros}

estudossemelhantes.

Esteestudoinvitro foifeitoparaavaliaroefeito anti-bacteriano de efedrina isolada ou em combinac¸ão com propofol em patógenos comuns implicados em infecc¸ão hospitalar.

Material

e

método

Fármacosemicrorganismos

Efedrina (Efedrin Hidroklorür ampul 0,05g.mL---1_{, Biosel,} Turquia) e propofol a 1% (Propofol 1% Fresenius, Turquia) foram usados neste estudo. O estudo foi esquematizado em duas fases. Na primeira, as concentrac¸ões inibitórias mínimas (CIM) de efedrina e propofol, separadamente e em combinac¸ão, foram determinadas com o método de microdiluic¸ãoemmeiodeculturadeacordocomos proce-dimentosdescritospeloClinical andLaboratoryStandards Institute (CLSI).15 _{Na segunda, o efeito sobre a taxa de}

Determinac¸ãodaCIM

- Etapa 1 --- Preparac¸ão das misturas dos fármacos: as misturas de fármacos assépticos para efedrina (E), propofol (P) e efedrina-propofol (E+P) foram preparadas separadamente em soro fisiológico 0,9% estéril, com concentrac¸ões finais de 512␮g.mL−1,

256␮g.mL−1, 128␮g.mL−1, 64␮g.mL−1, 32␮g.mL−1,

16␮g.mL−1,8␮g.mL−1,4␮g.mL−1,2␮g.mL−1,1␮g.mL−1

e0,5␮g.mL−1.

- Etapa 2 --- Preparac¸ão das soluc¸ões bacterianas: as soluc¸ões forampreparadasa0,5McFarlandem soro fisi-ológico0,9%estérilparacadabactéria.

- Etapa 3 --- Preparac¸ão dos micropoc¸os: 0,1mL da mistura do fármaco e 0,01mL da soluc¸ão bacteriana (5×105unidades de formac¸ão de colônias por mililitro [UFC.mL---1_{])e0,1mLdomeiodeculturaCAMHB(} Cation--Adjusted Mueller Hinton Broth) foram colocados em micropoc¸osparatodasascombinac¸õesdefármacose bac-térias.

- Etapa4---Subculturasecontagemdecolônias:as sub-culturasdetodososmicropoc¸osforamfeitasàs0,6,12e 24horas(h)deincubac¸ão.Cadasubculturafoiincubada a36±2◦_{Cpor18horas.Apósaincubac¸ão,ascolôniasde} todasaspreparac¸õesforamcontadas.

Determinac¸ãodataxadecrescimentobacteriano

Essafasedoestudofoifeitaapenasparaosmicrorganismos inibidosporE,PouE+P.

- Etapa1 --- Preparac¸ão das soluc¸ões dos fármacos: oito conjuntos detubos foram preparados para E, P e E+P, respectivamente.Cadatubo foipreparadoparateruma concentrac¸ãode 512␮g.mL−1, com1mLem cada tubo.

Umtubo de cada conjunto foi designado como tubo de controle.

- Etapa 2 --- Preparac¸ão das soluc¸ões bacterianas: as soluc¸ões bacterianas foram preparadas a 0,5McFarland emsoluc¸ãosalina0,9%estérildiluídaa1/1000.

- Etapa 3 --- Combinac¸ão defármacos esoluc¸ões bacte-rianas:50␮Ldasoluc¸ãobacteriana foramadicionadosa

cadaconjunto dasoluc¸ão dofármaco,comexcec¸ãodos trêstubosdecontrole.

- Etapa4---Determinac¸ãodosnúmerosdascolônias:todos ostubosforamincubadosa36±2◦_{C.Asamostrasforam}

colhidasem0,2,4,6,8,10e12horasediluídasa1/100 com soluc¸ão salina 0,9% estéril; 100␮L dessa diluic¸ão

foram inoculados em agar sangue de ovelha. As placas foram incubadas a 36±2◦

C por 24 horas. Os números dascolônias(UFC.mL---1_{)foramavaliadosporumsegundo} pesquisador.16,17

Resultados

Atabela1 mostra osvaloresCIM paramicrorganismosem diferentessoluc¸õesdosfármacos.OsvaloresCIMde micror-ganismos em efedrinaforam determinados na 6a

hora da seguinteforma:E.coli,P.aeruginosaeE.faeciumestavam acimade512␮g.mL−1;S.aureuseAcinetobacterspp

esta-vamem512␮g.mL−1eapós24hosvaloresCIMdetodosos

isoladosestavamiguais.Compropofol,ascepasestudadas cresceramdentrode3---6horas.

Os valores CIM de efedrina-propofol foram os mesmos que os de efedrina isolada. Efedrina apresentou efeitos antibacterianos em S. aureus e Acinetobacter spp, fre-quentementeencontradosemambienteshospitalares,mas quandoessesmedicamentossãoadministradoscomoinfusão isoladaoucompropofol,concentrac¸õesiguaisousuperiores a512␮g.mL−1devemserusadas.

Nasegundafase,astaxasdecrescimentodeS.aureuse

Acinetobactersppemefedrinaisoladaeefedrina+propofol foramdeterminadas.Asfiguras1e2mostramessastaxas. Verificamos que efedrina isolada ou em combinac¸ão com propofoldiminuisignificativamenteataxa decrescimento dessesmicrorganismos.

Discussão

Propofol,comomostradonesteestudo,éumaemulsãoque promove forte crescimento bacteriano. Efedrina, isolada ou em combinac¸ão com propofol, não apresentou efeito antimicrobiano em E. coli, E. faecium ou P. aeruginosa, um resultado semelhante ao propofol. No entanto, efe-drina isolada e em combinac¸ão com propofol apresentou efeito antimicrobiano em S. aureus e Acinetobacter spp (concentrac¸ão de512mcg.mL−1_{)e umadiminuic¸ão} signifi-cativadataxadecrescimentobacteriano.

Propofolcontaminadopodelevaramuitascomplicac¸ões oriundasdeinfecc¸ões.Aadministrac¸ãodelidocaína antes dainjec¸ão de propofol ou sua adic¸ão ao propofol é uma práticacomum para prevenir a dor causada pela injec¸ão

Tabela1 Valoresdaconcentrac¸ãoinibitóriamínima(CIM)dascombinac¸õesdeefedrina(E)epropofol-efedrina(E+P)às0,6, 12e24horasparadiferentesmicrorganismos.NI,nenhumainibic¸ãoemqualquerconcentrac¸ão

zerohora 6a_{hora 12}a_{hora 24}a_hora

E (␮g.mL

−1₎

E+P (␮g.mL

−1₎

E (␮g.mL

−1₎

E+P (␮g.mL

−1₎

E (␮g.mL

−1₎

E+P (␮g.mL

−1₎

E (␮g.mL

−1₎

E+P (␮g.mL

−1₎

E.coli NI NI NI NI NI NI NI NI

P.aeruginosa NI NI NI NI NI NI NI NI

E.faecium NI NI NI NI NI NI NI NI

S.aureus NI NI 512 512 512 512 512 512

600

500

400

300

200

100

0

0 2 4 6

Horas

UFC.mL

−1

× 10

3

8 10 12

Propofol

Efedrina

Propofol + Efedrina

Figura1 TaxasdecrescimentodeStaphylococcusaureusemdiferentesfármacosecombinac¸ões.UFC,unidadedeformac¸ãode colônias.

depropofol.Váriosestudosmostraramoefeito antibacteri-anodelidocaína emaltasconcentrac¸ões.Porém,Vidovich etal.18 _{relataramquelidocaína isoladaouem combinac¸ão}

compropofolnãoteveefeitosobreS.aureus,Serratia mar-cescens, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans em concentrac¸ões baixas (1%). Ozer et al.7 _{relataram efeito}

antimicrobianodelidocaínasobreE.coli,S.aureus,S. epi-dermidise P. aeruginosa em concentrac¸ão alta (2%), mas ausência de efeito antimicrobianoem concentrac¸ões bai-xas(0,05---0,1%).Semelhantementeaosrelatospreviamente mencionados,muitosestudosdemonstraramquepropofolé umforteagentepromotordecrescimentobacteriano.

Alémdosestudosacimamencionados,Masakietal.19

ava-liaramacompatibilidade físico-químicadacombinac¸ãode propofolelidocaína.Nesseestudo,5---10---20---40mgde lido-caínaforamadicionadosa20mLdepropofol1%.Primeiro, aestabilidadequímica foiavaliadacom cromatografiaem fase gasosa e depois a formac¸ão de microprecipitac¸ão (ou gotículas de óleo) foi avaliada com microsco-pia eletrônica de varredura em campos selecionados

aleatoriamente. Os autores relataram uma diminuic¸ão linear na concentrac¸ão de lidocaína após 4h na mistura que incluiu 40mg delidocaína e a microscopia eletrônica mostrou gotículas com diâmetros ≥ 5␮m que surgiram

30 minutosapós a preparac¸ãoda mistura. Devidoa esses achados, os autores chamaram a atenc¸ão para a possibi-lidade deêmbolosemaltas dosesdamisturadelidocaína e propofol. Não há estudos semelhantes para efedrina e propofol.

Oefeito antimicrobianode muitos agentesanestésicos já foi avaliado. Begec et al.2 _{avaliaram o efeito}

antimi-crobianodacombinac¸ãodecetamina-propofol,comumente usadaparainduc¸ãodeanestesiaesedac¸ãoeanalgesia.Seu estudorelatouefeitoantimicrobianosobreE.coli,P. aeru-ginosaeC.albicansemconcentrac¸ãoaltadecetamina,mas nenhumefeitosobreS.aureus.

Em estudo que avaliou o efeito antimicrobiano das concentrac¸ões 1---10---100␮g.mL−1 de remifentanil em

propofol, os autores descobriram um efeito antimicro-biano significativo relacionado à dose sobre S. aureus e

25

20

15

10

5

0

0 2 4 6

Horas

UFC.mL

−

1 × 10

3

Propofol

Efedrina

Propofol + Efedrina

8 10 12

Figura2 Taxasde crescimento deAcinetobacter spp em diferentes fármacose combinac¸ões. UFC, unidadede formac¸ão de

P.aeruginosae umefeitosimilar,embora menor,sobreE. colieC.albicans.20_{Outroestudoinvitrorelatouefeito}

anti-microbianoderemifentanilsobreS.aureus,S.epidermidis,

E. faecalis, E. coli, P.aeruginosa e um isolado clínico de umAcinetobactersppresistenteaváriosfármacos.17

Oefeitoantimicrobianodosagentesanestésicosé com-paradoprincipalmente com propofolouo agente é usado emcombinac¸ãocompropofol.Emnossoestudo,avaliamoso efeitoantimicrobianodeefedrinaisoladaeemcombinac¸ão compropofol.Descobrimosqueefedrina,tantoisoladacomo emcombinac¸ão,foieficaznainibic¸ãodocrescimento bac-terianodeS.aureuseAcinetobacterspp. Omesmo efeito nãofoiobservadocomoutrosmicrorganismos.

Oúnicoestudoprévioqueavaliouoefeito antimicrobi-anodeefedrinafoipublicadoporZhaoetal.14_Comefedrina

aumaconcentrac¸ãode328,76mcg.mL−1_a37◦_C,osautores descobriramqueocrescimentodeE.colifoiinibidoem50%. Osautoresconcluíramqueefedrinapoderiaserumpotencial agente antibacteriano de importância clínica. Esse relato serviu de inspirac¸ão para o presente estudo. Porém, não conseguimosdeterminarqualquerefeitodeefedrinasobre ainibic¸ãodocrescimentodeE.coli.

ParadeterminaroefeitodeefedrinasobreE.coli,Zhao etal.14 _{usaramtestes microcalorimétricos paracalcular a}

concentrac¸ão inibitória média.Testes microcalorimétricos sãotécnicasnãoinvasivasenãodestrutivasquedemonstram a interac¸ão de um fármaco e a célula microbiana. Estu-dosmicrocalorimétricosforamusadosparaavaliaroefeito de um único fármaco oude uma combinac¸ão de agentes antibacterianos.14,21,22 _{Embora essa técnicaapresentealta}

sensibilidade,precisãoesejafácildeexecutar,tambémé caraenãoestádisponívelemnossoinstituto.Portanto, usa-mos microdiluic¸ão e cultivomicrobiano em nosso estudo. Alémdisso,oconteúdolipídicodepropofolofazagircomo um agente promotor de crescimento,6 _{enquanto a nossa}

hipótesefoiqueefedrina,poroutro lado,seria antimicro-biana. Não conseguimos encontrar umestudo que usasse técnicasmicrocalorimétricasparaavaliarumacombinac¸ão deagentespromotoresdecrescimentoe antimicrobianos. Portanto,nãoacreditamosque astécnicas microcalorimé-tricasseriamapropriadasparaesteestudo.

EmboraascepasdeE.colidonossoestudoeasdoestudo conduzidoporZhaoetal.nãosejamasmesmas,não pode-mosexplicarasnossasdescobertasdiferentes,poisambas as cepas eram de padrões internacionais. Enquanto Zhao etal. usaram 99,9%de concentradode efedrinae E. coli

foramcultivadasem culturadepeptona e depois transfe-ridas paratubos de LB (meio de Luria-Bertani),usamos a formacomercialdeefedrinaeagarsangueparaomaterial decultura. Zhaoetal. usaram metanol paradiluira efe-drinaenquantousamosNaClisotônico.Adiscrepânciaentre asdescobertasdessesdoisestudosnãopode,portanto,ser atribuídaauma,masamuitasdiferenc¸asnasmetodologias deestudo.Investigac¸õesadicionaisseriamnecessáriaspara explicarclaramenteessadiscrepância.

O uso de efedrina em combinac¸ão com propofol não é comum na práticaanestésica. Vários estudosrelataram bons resultados quando efedrina foi administrada antes dainjec¸ão depropofol ouem mistura com propofol para diminuiradorcausadapelainjec¸ãoeasalterac¸ões hemo-dinâmicasrelacionadasaopropofol.11,12,23,24 _Determinamos

oefeitoantimicrobianodeefedrinaaumaconcentrac¸ãode

512mcg.mL−1_{.Contudo,estudosmaisprecisospodem} des-cobrirqueessaconcentrac¸ãopodeficarentre256mcg.mL−1 e512mcg.mL−1_{.Mesmoquandoamisturadepropofolé} pre-paradacomumaconcentrac¸ãode512mcg.mL−1_,adosagem de efedrina administrada na induc¸ão é de 125mcg.kg−1_. Essadosagem ésemelhanteaoumenor doque aquelade outros relatos.11,12,23,24 _{Estudos que usaram doses únicas}

deefedrinarelataramdosesaindamaiores.25

Alémdeseuefeitoantimicrobiano,ousodeefedrinacom propofolduranteainduc¸ãotemváriosbenefíciosadicionais. Podehaverumadiminuic¸ãodadorcausadapelainjec¸ãode propofol.11---13_{Propofoléoagenteanestésico-hipnóticomais}

comumenteusadoeestáassociadoàhipotensãodurantea induc¸ão.26 _{Deforma ideal, um agente anestésico deveria}

fornecerhipnoseadequadacomalterac¸õeshemodinâmicas mínimas para manter a estabilidade hemodinâmica. Mui-tosestudos relataram o uso de efedrina paraprevenir as alterac¸ões hemodinâmicasassociadasao propofol.10,23,24,26

Porém,amisturadepropofol-efedrinadeveserusadacom cautelaempacienteshipertensos.25

Efedrina é um agente comumente usado especial-menteem anestesianeuraxialparaa necessidadeurgente de vasopressores.9,27,28 _{Quando usada como vasopressor,}

não acreditamos que uma concentrac¸ão baixa levará ao efeito antimicrobiano. No entanto, o aumento do uso dacombinac¸ãopropofol-efedrina paraprevenir alterac¸ões hemodinâmicas após a injec¸ão de propofol pode dimi-nuir astaxas de contaminac¸ão do propofol e também as complicac¸ões infecciosas no pós-operatório. Além disso, quandoconsideramos o uso prolongado depropofol como agente para anestesia total intravenosa e para sedac¸ão emunidades deterapiaintensiva,a combinac¸ãocom efe-drina pode diminuir as complicac¸ões infecciosas. Estudos adicionais,clínicos efarmacológicos, sãonecessáriospara determinarafaixadedosagemsegura.Issoéespecialmente importante quando consideramos seu efeito antimicrobi-anosobreAcinetobacter spp.Nossoestudo éo primeiroa demonstrarclaramenteoefeitoantimicrobianodeefedrina emváriosagentesmicrobianos.

Emboraexistamváriosestudossobreousoclínicode dife-rentesconcentrac¸õesdacombinac¸ãoefedrina-propofol,não háestudosqueavaliemacompatibilidadefisicoquímicaou a dosagem segura. Portanto, não podemos chegar a uma conclusãoclarasobreousoclínicodesseefeito antimicro-biano.Ousodacombinac¸ãoefedrina-propofolemanestesia e na prática de tratamentosintensivos podelevar a uma reduc¸ãodascomplicac¸ões infecciosas.Ensaiosrandômicos econtroladossãonecessáriosparadeterminaraeficáciaem contextosclínicos.

Conclusão

Nosso estudo demonstrou que efedrina isolada ou em combinac¸ão com propofol apresenta efeito inibitório em concentrac¸ãode512mcg.mL−1_{sobreataxadecrescimento} bacterianodeS.aureuseAcinetobacterspp.

Conflitos

de

interesse

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