Infecções bacterianas pioram o prognóstico
da hepatite alcoólica
Alcoholic hepatitis: bad prognosis due to concomitant
bacterial infections
Edna Strauss
1e José Pedro Aerosa
11 . Clínic a de Gastro entero lo gia do Ho spital Helió po lis, São Paulo , SP.
En de r e ço par a cor r e spon dê n ci a: Dra. Edna Strauss. R. Fló rida 1 6 9 /9 1 , 0 4 5 6 5 -0 0 0 São Paulo , SP Tel: 1 1 3 0 6 1 -5 5 4 9 ramal 3 6 0
e-mail: edna.strauss@ hc net.usp.br Rec ebido para public aç ão em 9 /7 /2 0 0 3 Ac eito em 1 5 /4 /2 0 0 4
RESUMO
As infecçõ es ba cteria na s cursa m co m a lto s índices de m o rbilida de e m o rta lida de na cirro se hepá tica . O o bjetivo do no sso tra ba lho fo i a va lia r se ta m bém na hepa tite a lco ó lica a s infecçõ es ba cteria na s sã o fa to res de m a u pro gnó stico . Na a va lia çã o retro spectiva de 681 pa cientes ho spita liza do s em um único centro , po r perío do de 6 a no s, fo ra m bem do cum enta do s 52 ( 7,5%) ca so s de hepatite alcoólica, sendo 73,1% com biópsia hepática para análise histopatológica e os restantes por diagnóstico clínico-bioquím ico. Ho uve predo m ínio do sexo m a sculino ( rela çã o 3,3:1,0) , co m ida de m édia de 40 a no s e ingestã o m édia de eta no l puro de 193g/dia po r m a is de 3 a no s. As principa is co m plica çõ es fo ra m : encefa lo pa tia hepá tica ( n= 5) , insuficiência rena l ( n= 4) e hem o rra gia digestiva alta ( n= 3) . Houve infecção bacteriana em 11 ( 21,1%) pacientes, sendo pulm onar ( n= 5) , peritonite bacteriana espontânea ( PBE) ( n= 2) , uriná ria ( n= 3) e derm a to ló gica ( n= 1) . Óbito preco ce, dura nte o perío do de interna çã o o co rreu em 8 ( 15,4%) ca so s e a a ná lise co m pa ra tiva entre eles e o s so breviventes m o stro u serem fa to res de m a u pro gnó stico a presença de encefa lo pa tia hepá tica ( p= 0,012) , bilirrubina s > 20m g% ( p= 0,012) e a sso cia çã o co m infecçõ es gra ves ( pulm o na r/PBE) , co m p= 0,004. Em co nclusã o , dem o nstra m o s que a s infecçõ es ba cteria na s sã o fa to res de m a u pro gnó stico na hepa tite a lco ó lica . Reco m enda m o s, po rta nto , que a pro fila xia co m a ntibió tico s que se fa z dura nte hem o rra gia digestiva a lta na cirro se e em ca so s de insuficiência hepá tica fulm ina nte, seja estendida pa ra a hepa tite a lco ó lica , em sua fo rm a gra ve, co m fina lida de de evita r infecçõ es ba cteria na s e m o rta lida de preco ce.
Pal avr as-chave s: He pa tite a lc o ó lic a . Alc o o lism o c rô n ic o . Cirro se he pá tic a . In fe c ç ã o pu lm o n a r. Pe rito n ite b a c te ria n a e spo n tâ n e a . Pro gn ó stic o .
ABSTRACT
Ba cteria l infectio ns increa se m o rbidity a nd m o rta lity in cirrho sis. Our a im wa s to investiga te whether in a lco ho lic hepa titis the develo pm ent o f ba cteria l infectio ns wa s a lso a po o r pro gno stic fa cto r. In the retro spective eva lua tio n o f 681 ho spita lized pa tients with liver disea se, fro m a single center during a six-yea r perio d, 52 ( 7.5%) ca ses o f a lco ho lic hepa titis were well do cum ented, 73.1% by liver bio psy with histo pa tho lo gica l a na lysis a nd the o thers by well cha ra cterized clinica l-bio chem ica l da ta . Ma les were predo m ina nt ( ra tio 3.3:1.0) , m ea n a ge o f 40 yea rs a nd m ea n a lco ho l inta k e o f 193g/da y. Ma jo r co m plica tio ns were: Hepa tic encepha lo pa thy ( n= 5) , rena l insufficiency ( n= 4) a nd digestive bleeding ( n= 3) . Ba cteria l infectio ns were fo und in 11 ( 21%) pa tients, distributed into : pulm o na ry ( n= 5) , spo nta neo us ba cteria l perito nitis ( n= 2) , urina ry ( n= 3) a nd derm a to lo gica l ( n= 1) . Ea rly ho spita l dea th o ccurred in eight ( 15.4%) pa tients a nd co m pa ra tive a na lysis between these a nd tho se who survived sho wed tha t po o r pro gno stic fa cto rs were: presence o f hepa tic encepha lo pa thy ( p= 0.012) , to ta l bilirubin > 20m g% ( p= 0.012) a nd the presence o f severe infectio ns ( pulm o na ry a nd spo nta neo us ba cteria l perito nitis) with sta tistica l significa nce ( p= 0.004) . In co nclusio n we ha ve dem o nstra ted tha t severe ba cteria l infectio ns a re po o r pro gno stic fa cto rs fo r a lco ho lic hepa titis. Our reco m m enda tio n, ba sed o n pro phyla xis with a ntibio tics during digestive bleeding in cirrho sis a nd in a cute hepa tic insufficiency, is to extend this pro phyla xis to a lco ho lic hepa titis, in its severe fo rm , in o rder to prevent ba cteria l infectio ns a nd ea rly dea th.
A do e nç a he pá tic a a lc ó o lic a c o stum a a pr e se nta r- se clinicamente dentro de um amplo espectro que vai desde esteatose leve até c irrose hepátic a desc ompensada. Os mec anismos fisiopatológicos para a progressão da doença não estão totalmente eluc idados, porém se ac eita que o surgimento de proc esso inflamató rio intenso e fibro se peri-sinuso idal/peric entral, caracterizando hepatite alcoólica é etapa importante neste processo evolutivo7.
A hepatite alcóolica tanto pode instalar-se em fígado não c ir r ó tic o c o mo po de estar super po sta em pac ientes c o m arquitetura hepátic a alterada pela formaç ão de nódulos de regeneração envoltos em fibrose8. O quadro clínico de hepatite
alcóolica pode ser leve ou intenso, independentemente do substrato anatômico inicial, sendo relatados altos índices de mortalidade. Face o diagnóstico clínico de hepatite alcóolica, alguns parâmetros tem sido referidos como índices de mau prognóstico, entendidos como evolução para o óbito, entre eles a presença de encefalopatia hepática ( EH) , níveis de bilirrubinas totais > 20mg%9.
Por outro lado, o estudo das infecções bacterianas associadas às doenças hepáticas vem apresentando crescente interesse nos últimos anos4 2 1. A infecção do liquido ascítico – peritonite
bacteriana espontânea – pode ocorrer com ausência de sinais clínicos clássicos tipo febre e leucocitose, sendo diagnosticada po r resultado s labo rato riais espec ífic o s c o mo numero de neutrófilos > 2 5 0 /mm3 no líquido asc ític o1 4. Rec entemente,
também a infecção do liquido pleural e a bacteremia ( positividade das hemoculturas) são valorizadas por caracterizar infecções bacterianas espontâneas2 2. A detecção de infecção e seu imediato
tratamento especifico com antibióticos reconhecidamente eficazes tem possibilitado a diminuiç ão signific ativa dos índic es de mortalidade nos episódios de peritonite bacteriana espontânea1 9.
Pior prognóstico ou índices aumentados tanto de morbidade como de mortalidade nos pacientes com infecções bacterianas estão plenamente demo nstrado s na c irro se3 4 6. De fo r ma
semelhante, na insuficiência hepática aguda1 3 e durante episódios
de hemorragia digestiva alta ( HDA) por hipertensão portal2 1 6, a
presenç a de infec ç ões bac terianas agravam sobremaneira o prognostico dos pacientes.
A busca sistemática de processos infecciosos em doença hepática tem sido rotina em nosso Serviço, o que possibilitou revisarmos nossa casuística de hepatite alcóolica, com finalidade de avaliar se a presença de infecções bacterianas seria mais um entre os fatores de pior prognostico desta grave condição clinica.
PACIENTES E MÉTODOS
Durante período de 6 anos foram internados na Clínic a de Gastroenterologia do Hospital Heliópolis 6 8 1 pac ientes c om doenç a hepátic a. Deste universo houve c onfirmaç ão de hepatite alc óolic a em 5 2 pac ientes. Na avaliaç ão retrospec tiva desses c asos c oletamos dados c omo sexo, idade, tempo de in te r n a ç ã o e in ge s tã o a lc ó o lic a . Os s in a is e s in to m a s pesquisados foram febre, astenia, anorexia, ic teríc ia, c olúria, emagrec imento, asc ite, hepatomegalia, aranhas vasc ulares e
eritema palmar. Níveis séric o s de bilirrubinas to tais e de enzimas hepáticas: alanina-aminotransferase ( ALT) , aspartato-aminotransferase ( AST) , gama-glutamil-transpeptidase ( GGT) foram analisados assim como a atividade da protrombina ( %) , níveis séric os de albumina e c reatinina e c ontagem total de leucócitos nos sangue periférico.
O diagnóstico de hepatite alcóolica foi confirmado por biópsia hepática em 38 ( 73,1%) pacientes. Na impossibilidade de avaliação histopatológica do fígado, devido fundamentalmente ao grande alargamento do tempo de protrombina, fizemos o diagnóstico através de dados clínicos e bioquímicos. Entre os dados clínicos destacam-se a ingestão alcoólica recente e dor abdominal com hepatomegalia, mais raramente acompanhada por astenia, anemia e icterícia. Nos exames laboratoriais chama a atenção a leucocitose com desvio à esquerda, na ausência de processo infeccioso. O surgimento de c omplic aç ões c omo enc efalopatia hepátic a, hemorragia digestiva alta ou insuficiência renal foram registrados.
Foi considerado alcoolista crônico o indivíduo que consumiu por mais de 3 anos quantidades superiores a 60 gramas de etanol puro por dia para o homem e 40 gramas para a mulher. Para o diagnóstico de infecções bacterianas, quando da internação do paciente ou no surgimento de sinais suspeitos ou complicações, foram realizados Rx de tórax, tipo I de urina, uroc ultura e hemoculturas ( 2 ou 3 amostras) . Nos pacientes com ascite o diagnostico de perinotine bacteriana espontânea foi realizado pela presença de polimorfonucleares neutrófilos > 250/mm3 com ou
sem o crescimento de um germe na cultura do liquido ascítico. Para o diagnóstico de infecção urinária foram considerados tanto os casos com cultura positiva como aqueles com leucocituria ( > 60.000/mm3) e nas infecções pulmonares os exames de imagem
( Rx de tórax) , associados ou não à positividade de hemoculturas.
A análise e statístic a par a c o mpar aç ão do s índic e s de mortalidade entre os pac ientes c om ou sem o fator de mau prognóstic o em estudo foi feita pelo teste exato de Fisher, c onsiderando o nível de signific ânc ia de 5 % .
RESULTADOS
A prevalênc ia de hepatite alc óolic a c orrespondeu a 7 ,5 % de todos os c asos hospitalizados por doenç a hepátic a. Os dados gerais desta c asuístic a estão na Tabela 1 .
Tabela 1 - Dados dem ográficos de 52 pacientes com hepatite alcoólica.
Sexo
masculino 40
feminino 12
Idade ( anos)
média 40 ± 2,6
extremos 19 – 69
Ingestão álcool ( g/d)
média 193 ± 47
extremos 52 – 600
Tempo internação ( dias)
média 20
Os principais sinais e sintomas na apresentação da hepatite alcóolica estão listados na Tabela 2, destacando-se em primeiro lugar a hepatomegalia dolorosa ( 92,3%) . Entre as complicações na evolução clínica a ascite foi a mais freqüente e a hipertermia surgiu em oito pacientes. Alem das infecções bacterianas, outras complicações graves foram a encefalopatia hepática ( 5 casos) , insuficiência renal ( 4 casos) e hemorragia digestiva alta ( 3 casos) .
A mo rtalidade glo bal entre o s pac ientes c o m hepatite alcóolica foi de 1 5 ,4 % ( 8 casos) . A comparação dos parâmetros prognósticos entre o grupo que sobreviveu ( n= 4 4 ) e aquele que evoluíu para o óbito ( n= 8 ) está na Tabela 4 . Foi observada uma tendência estatística à significância ( p= 0 ,0 7 ) quando da análise do conjunto das infecções bacterianas, enquanto a análise dos processos infecciosos mais relevantes ( infecção pulmonar e peritonite bac teriana espontânea) mostrou-se signific ante ( p= 0 ,0 0 4 ) A encefalopatia hepática e níveis de bilirrubinas totais > 2 0 mg% também foram mais freqüentes no grupo que evoluiu para o óbito. Por outro lado, níveis de albumina < 2 g% e níveis de creatinina > 3 g% não alcançaram significância estatística.
DISCUSSÃO
A prevalênc ia de hepatite alc óolic a em 7 ,5 % de pac ientes hospitalizados devido doenç a hepátic a é relevante. Outros autores apresentam porc entagens que variam de 7 a 1 3 % , dependendo das c arac terístic as da populaç ão estudada5 1 1.
A c arac terizaç ão anatomopatológic a da doenç a através da realização de biópsia hepática em 7 3 ,1 % dos casos possibilitou a inclusão de casos menos graves, na fase pré-cirrótica, embora a maioria dos pac ientes fosse c onstituída por c irrótic os.
O predo mínio do sexo masc ulino é uma c o nstante na doenç a hepátic a alc oólic a, apesar da maior sensibilidade da mulher, que desenvolve doenç a c om ingestão diária menor de álc ool. Ac eita-se atualmente que doses > 2 0 g de álc ool puro por dia sejam sufic ientes para c ausar dano hepátic o no sexo feminino1 5. Em trabalhos anteriores, c om populaç ão do
mesmo hospital, verific amos que a idade media dos indivíduos c om c irrose situa-se ao redor dos 5 0 anos1 8. Como a hepatite
a l c ó o l i c a , te o r i c a m e n te , é e ta p a a n te r i o r a o p l e n o desenvolvimento da c irrose, parec e-nos razoável que a media de idade enc ontrada seja 1 0 anos mais jovem do que o grupo c o n tr o l e d e c i r r ó ti c o s d o m e s m o h o s p i ta l . To d a vi a , c o nstatamo s extremo s de 1 9 a 6 9 ano s, o u seja to do s o s adultos que ingerem álc ool em doses ac ima do ac eitável estão sujeitos a desenvolver a doenç a. A ingestão alc óolic a desta
Tabela 2 - Principais sintom as e sinais na apresentação da hepatite alcoólica e com plicações durante sua evolução.
Número Porcentagem Sintomas e sinais
hepatomegalia dolorosa 48 92,3
icterícia 41 78,8
colúria 38 73,1
anorexia 38 73,1
astenia 37 71,1
emagrecimento 30 57,7
aranhas vasculares 33 63,4
eritema palmar 25 48,1
Complicações
ascite 17 32,7
hipertermia 8 15,4
encefalopatia hepática 5 9,6 insuficiência renal ( creatinina > 3mg%) 4 7,7 hemorragia digestiva alta 3 5,7 infecções bacterianas 11 21,1
Entre os exames complementares é importante destacar que a relação AST/ALT sempre foi maior do que 1, ou seja, os níveis da aspartato-aminotransferase estiveram sempre superiores aos da alanina-aminotransferase. O nível médio de AST foi de 3,6 vezes o valor normal enquanto o nível médio de ALT foi de duas vezes o valor máximo normal. Avaliaç ão semiquantitativa das outras alterações laboratoriais estão apresentadas na Tabela 3.
A prevalênc ia de infec ç ões bac terianas nos pac ientes c om hepatite alc oólic a foi de 2 1 % ( 1 1 /5 2 ) , assim distribuídas: infecção pulmonar = 5 casos, peritonite bacteriana espontânea = 2 casos, infecção urinaria = 3 casos e infecção dermatológica ( erisipela) = 1 c aso.
Tabela 3 - Avaliação sem i-quantitativa das alterações em exam es laboratoriais em 52 pacientes com hepatite alcoólica.
Exame Alteração
normal discreta moderada intensa
n % n % n % n %
Leucócitos totais ( n/por mm3) 23 44,2 15 28,8 11 21,1 3 5,7
c asuístic a foi semelhante àquela relatada entre nós, para os pac ientes c om c irrose1 9.
Ao estudarmos esta população de pacientes hospitalizados com hepatite alcóolica verificamos uma grande riqueza de sintomas e sinais ( Tabela 2 ) , que podem falsear a noção diagnóstica da hepatite alcoólica. É importante ressaltarmos a existência de outros estudos, particularmente baseados em inquéritos ambulatoriais se guido s de b io psia he pá tic a , no s q ua is o dia gnó stic o histopatológico praticamente não se acompanha de sintomas clínicos. De qualquer forma, esta era nossa população de interesse, já que buscávamos exatamente as formas mais graves para avaliar índices prognósticos.
Uma observação interessante é a constatação de que a doença hepática alcoólica altera o sistema imunológico levando a uma situação de menor reatividade ( hipoérgicos) evidenciada pela baixa freqüência de hipertermia4. O surgimento de febre é referido
como um dos possíveis sintomas de hepatite alcóolica. Além disso, o diagnóstic o de infec ç ões bac terianas, que surgiram c omo complicação em 11 pacientes também poderiam acompanhar-se de febre. Entretanto, ela esteve presente em apenas 8 casos.
As alterações dos exames laboratoriais ajudam o diagnóstico, sendo necessária uma análise conjunta, já que nenhum deles tem especificidade de 100%. Para cada um dos parâmetros analisados foi possível caracterizar uma porcentagem ora pequena ora grande de pacientes com valores dentro da faixa de normalidade. A avaliação semiquantitativa mostrou níveis de leucócitos acima de 30.000/mm3 em 3 pacientes, de GGT > 1.200 unidades em 4 casos
e de tempo de protrombina < 25% em 3 deles. ( Tabela 3) .
Já é c lássic o em hepatite alc óolic a que os pac ientes c om bilirrubinas totais > 2 0 mg% tem pior prognostic o9. Quando
a hiperbilirrubinemia se assoc ia a ac entuadas alteraç ões da c oagulaç ão sangüínea, expressas pelo alargamento do tempo de protrombina, é possível aplic ar a fórmula de Maddrey9.
Se gundo e sse s auto r e s um índic e supe r io r a 3 2 po nto s justific a a utilizaç ão terapêutic a de c ortic osteróides, desde q ue n ã o h a j a in fe c ç ã o b a c te r ia n a c o n c o m ita n te . Ne s ta c asuístic a, 4 dos 5 2 pac ientes foram tratados c om prednizona durante a internaç ão e 3 deles sobreviveram.
Nosso índice de mortalidade ( 1 5 ,4 %) nesta casuística de hepatite alcóolica está de acordo com a literatura, considerada a inclusão de pacientes com a doença em suas diferentes fases, desde formas leves até as mais graves, c orrespondendo ao universo total dos pacientes internados naquele período5. Se
fossemos analisar exclusivamente os casos mais graves, nos quais ocorre associação dos diferentes fatores de pior prognóstico, provavelmente teríamos um percentual maior de mortalidade.
Nos 11 pacientes em que foi diagnosticada infecção bacteriana, chama a atenção o contraste com os achados da cirrose. Nesta ultima, os nossos trabalhos, corroborados por outros da literatura, demonstram que peritonite bacteriana espontânea e infecção urinária são as mais freqüentes4 1 0. Embora presentes, nesta
casuística a infecção pulmonar foi predominante. Em trabalho recente, demonstramos que os índices de mortalidade guardam relação direta com o órgão ou sistema acometido pela infecção, nos casos de cirrose2 0. Assim, enquanto a septicemia apresenta os
maiores índices de mortalidade ( 80%) , na infecção pulmonar os índices também são altos ( 50%) enquanto nas infecções urinária e dermatológica o prognóstico é melhor, com apenas 2 5 % de mortalidade na cirrose hepática2 0. Os índices de mortalidade da
peritonite bacteriana espontânea, devido diagnóstico precoce e sobretudo ao uso empírico imediato de antibióticos eficazes, como as c e falo spo r inas de se gunda e te r c e ir a ge r a ç õ e s , vê m diminuindo gradativamente desde os anos 1 9 7 06 1 2 2 0. Nesta
casuística, os dois pacientes com peritonite bacteriana espontânea foram a óbito.
Finalmente, resta comentar o principal achado do nosso estudo. Constatamos que efetivamente, assim como na cirrose, o surgimento de infecções bacterianas na hepatite alcóolica é fator de pior prognóstico. A importância prática desta conclusão é a de buscar ativamente o diagnóstico precoce de infecção bacteriana quando da suspeita c linic a de hepatite alc óolic a, já que o tratamento empírico precoce pode modificar a historia natural da infec ç ão, c omo vem oc orrendo c om a peritonite bac teriana espontânea.
A profilaxia das infecções bacterianas é aceitável em casos de hepatite fulminante1 3, assim c omo durante hemorragia
digestiva alta por hipertensão portal1 6. Face os achados do nosso
trabalho, consideramos aconselhável recomendar que também na hepatite alc ó o lic a, em sua fo rma grave, sej a realizado sistematicamente tratamento profilático. Novas investigações são aconselháveis com finalidade de confirmar nossos achados e verificar a eficiência de esquemas terapêuticos profiláticos.
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Ta bela 4 - Ava lia çã o co m pa ra tiva do s fa to res de m a u pro gnó stico em hepatite alcoólica
Complicações óbitos ( no)
casos ( no) sim não “p”
Encefalopatia hepática Sim 5 4 1 0.0120
Não 47 4 43
Bilirrubinas totais > 20mg% Sim 5 4 1 0,0120 Não 47 4 43
Albumina sérica < 2g% Sim 5 2 3 0,1642
Não 47 6 41
Creatinina sérica > 3mg% Sim 4 3 1 0,0936
Não 48 5 43
Infecção bacteriana Sim 11 5 6 0,0706 Não 41 6 35
* PBE/ infecção pulmonar Sim 7 5 2 0,0040 Não 45 2 43
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