Modelos estatísticos para previsão de metástases
axilares em câncer de mama em pacientes
submetidos à biópsia de linfonodo sentinela
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obtenção do
título de Doutor em Ciências
Área de concentração: Clínica Cirúrgica
Orientador: Prof. Dr. Ruy Geraldo Bevilacqua
Co-orientador: Prof. Dr. Aldo Junqueira
Rodrigues Junior
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Ao Prof. Dr. Ruy Geraldo Bevilacqua,
Minha bússola, meu orientador, meu professor e, principalmente, pai;
À Roberta,
Minha esposa, minha maior descoberta e companheira de todos os momentos,
com quem venho aprendendo as outras dimensões do significado de família;
À Elisa e Camila,
Minhas filhas, com quem aprendi o verdadeiro significado da vida;
À Maria José,
À Dra. Kimberly J. Van Zee, pela sua inestimável colaboração, por todos os seus
ensinamentos e amizade.
À Jane V. Fey, pela essencial ajuda, e pelo maravilhoso trabalho de coleta e
manutenção do banco de dados.
Ao Dr. Patrick I. Borgen e ao Dr. Murray F. Brennan, aos quais devo minha
eterna gratidão, por tornarem possível meu fellowship no Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC).
Aos outros médicos do MSKCC, Hiram S. Cody III, Alexandra S. Heerdt,
Jeanne A. Petrek (in memoriam), Leslie L. Montgomery, Elisa Port e Virgilio
Sacchini, pelo carinho e atenção.
Ao Dr. Michael W. Kattan, estatístico do MSKCC, pela ajuda no
desenvolvimento dos nomogramas.
Ao Prof. Dr. Aldo Junqueira Rodrigues Jr. e à Profa. Dra. Consuelo Junqueira
Rodrigues, pelo apoio e estímulo científico.
À Alex MacDonald e à Laís de Almeida Cardoso, pelos excelentes trabalhos de
formatação e revisão de textos.
À equipe da VinhaNet pela ajuda no desenvolvimento do software, e ao Marco
Esta tese está de acordo com:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver)
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2004
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in
Lista de símbolos Lista de siglas Lista de tabelas Lista de figuras Resumo
Summary
1.INTRODUÇÃO... 01
2. OBJETIVOS... 04
3. REVISÃO DA LITERATURA... 05
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS... 16
4.1. Técnica de Biópsia e de Avaliação de LS Sentinela do MSKCC... 17
4.1.1. Mapeamento Linfático e Biópsia de LS... 17
4.1.2. Avaliação Anatomopatológica... 18
4.2. Descrição das variáveis estudadas... 19
4.3. Modelos Estatísticos... 21
4.3.1. Modelo de Metástase em Linfonodo Sentinela... 22
4.3.1.1. Casuística do modelo de metástase em LS... 22
4.3.1.2. Estatística do modelo de metástase em LS... 23
4.3.2. Modelo de Metástase em Linfonodo Não-Sentinela... 25
4.3.2.1. Casuística do modelo de metástase em Não-LS... 25
4.3.2.2. Estatística do modelo de metástase em Não-LS... 27
5. RESULTADOS... 29
5.1. Modelo de Metástase em Linfonodo Sentinela... 29
5.2. Modelo de Metástase em Linfonodo Não-Sentinela... 61
5.2.1. Utilizando-se os nomogramas... ... 69
6. DISCUSSÃO... 75
6.1. Metástase em linfonodo sentinela... 75
6.2. Metástase em linfonodo não-sentinela... 86
7. CONCLUSÕES... 96
et al. e outros
H&E hematoxilina e eosina
IC intervalo de confiança
IHQ imunoistoquímica(o)
IVL invasão vásculo-linfática
LS linfonodo(s) sentinela(s)
Max valor máximo
Min valor mínimo
MRM mastectomia radical modificada
MT mastectomia total
Não-LS linfonodo(s) axilar(es) não-sentinela(s) ou linfonodo(s) axilar(es) adicional(is)
ND não disponível
NR não relatada (estatística)
NS não significante
QIL quadrante ínfero-lateral
QIM quadrante ínfero-medial
QSL quadrante súpero-lateral
QSM quadrante súpero-medial
RE receptor(es) de estrógeno
RP receptor(es) de progesterona
> maior que
≥ maior ou igual a
≤ menor ou igual a
+ positivo
µCi microcurie(s)
µm micrômetro(s)
χ2
chi-quadrado
cm centímetro(s)
ml mililitro(s)
CD compact disc
IBCSG International Breast Cancer Study Group
IRB Institutional Review Board
MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
ROC receiver operating characteristic curve ou curva de características
operacionais
Tabela 2 – Estudos sobre fatores preditivos de metástase em Não-LS em axila com LS positivo... 09 Tabela 3 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em axila com LS positivo, por tamanho do tumor primário... 11 Tabela 4 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em axila com LS positivo, por presença de IVL no tumor primário... 12 Tabela 5 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em axila com LS positivo, por tamanho da metástase no LS... 13 Tabela 6 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em pacientes
com metástase em LS detectada exclusivamente por IHQ... 14 Tabela 7 – Características dos pacientes e tumores – Amostras de Modelagem e de
Validação – Modelo de Metástase em LS... 30 Tabela 8A – Incidência de metástases em LS – Amostras de Modelagem e de
Validação – Modelo de Metástase em LS... 32 Tabela 8B – Incidência de metástases em LS – Amostras de Modelagem e de
Validação – Modelo de Metástase em LS... 33 Tabela 9A – Análise univariada – Variáveis contínuas – Amostra de Modelagem –
Modelo de Metástase em LS... 38 Tabela 9B – Análise univariada – Variáveis categóricas – Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 39 Tabela 10 – Análise univariada – Comparação dos tipos histológicos – Amostra de
Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 40 Tabela 11 – Características dos pacientes e tumores – Ductal versus Lobular –
Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 41 Tabela 12 – Localização do Tumor – Análise univarida: Ductal versus Lobular –
Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 42 Tabela 13 – Análise multivariada: Regressão logística – Comparação Ductal versus Lobular (N=4066) – Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS............44 Tabela 14 – Comparações múltiplas entre quadrantes – Amostra de Modelagem –
Tabela 16 – Análise multivariada: Regressão logística – Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS incluindo Grau Nuclear + Lobular
(N=3723)... 51 Tabela 17 – Análise multivariada: Regressão logística – Amostra de Modelagem –
Modelo Categórico (N=4066) – Modelo de Metástase em
LS... 53 Tabela 18 – Análise multivariada: Regressão logística – Amostra de Modelagem –
Modelo Contínuo (N=4066) – Modelo de Metástase em LS... 54 Tabela 19 – Cálculo de probabilidade de metástase em LS – Valores a serem
aplicados na equação do Modelo Contínuo... 59 Tabela 20 – Características dos pacientes e tumores – Amostras de Modelagem e de Validação – Modelo de Metástase em Não-LS... 62 Tabela 21 – Incidência de metástases em Não-LS – Amostras de Modelagem e de
Validação – Modelo de Metástase em Não-LS... 63 Tabela 22 – Análise multivariada: Regressão logística – Amostra de Modelagem –
Modelo Com Congelação (N=669*) – Modelo de Metástase em Não-LS... 65 Tabela 23 – Análise multivariada: Regressão logística – Amostra de Modelagem –
Modelo Sem Congelação (N=702*) – Modelo de Metástase em Não-LS... 66 Tabela 24 – Recidiva axilar após LS Positivo em biópsia de LS sem esvaziamento
complemetar – Revisão da literatura... 93 Tabela 25 – Recidiva axilar após linfadenectomia sistemática – Revisão da
Figura 2 – Freqüência de metástase em LS em carcinoma ductal (incluindo subtipos especiais) por estádio T e método de detecção – Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 35 Figura 3 – Freqüência de metástase em LS em carcinoma lobular por estádio T e
método de detecção – Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 36 Figura 4 – Freqüência de metástase em LS por localização do tumor (quadrante) –
Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 46 Figura 5 – Freqüência de metástase em LS por localização do tumor (quadrante) –
Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS... 47 Figura 6 – Curva ROC – Modelo Categórico – Amostra de Modelagem – Modelo de
Metástase em LS... 55 Figura 7 – Curva ROC – Modelo Contínuo – Modelo de Metástase em LS... 56 Figura 8 – Probabilidade observada versus probabilidade calculada – Modelo de
Metástase em LS... 60 Figura 9 – Nomograma com congelação, N=669 – Modelo de Metástase em
Não-LS... 67 Figura 10 – Nomograma sem congelação, N=702 – Modelo de Metástase em
Não-LS... 68 Figura 11 – Curva ROC – Nomograma com congelação, N=669 – Modelo de
Metástase em Não-LS... 71 Figura 12 – Curva ROC – Nomograma (sem congelação), N=702 – Modelo de
Metástase em Não-LS – Nomograma sem congelação... 72 Figura 13 – Probabilidade observada versus probabilidade calculada – Modelo de
Metástase em Não-LS – Nomograma com congelação... 73 Figura 14 – Probabilidade observada versus probabilidade calculada – Modelo de
de Medicina, Universidade de São Paulo; 2005. 112p.
INTRODUÇÃO: O status axilar é o fator prognóstico mais importante em câncer de mama.
A biópsia de linfonodo sentinela (BLS) tornou-se o procedimento padrão no estadiamento axilar em pacientes com axila clinicamente negativa. O procedimento recomendado para pacientes com metástase em linfonodo sentinela (LS) inclui a linfadenectomia axilar completa (LAC). Porém questiona-se a necessidade da LAC em todos os pacientes com metástase em LS (MLS), particularmente naqueles com baixo risco de metástase em linfonodos axilares adicionais (Não-LS). Estimar de forma precisa a probabilidade de MLS e metástase em Não-LS (MNão-LS) pode auxiliar em muito o processo de decisão terapêutica. Os dados publicados referentes aos fatores preditivos de MLS e MNão-LS são de certa forma escassos. A forma de como esses dados são apresentados – geralmente expressos como razão de chance (odds-ratio) – dificulta o cálculo de probabilidade de MLS ou MNão-LS para um paciente em específico. Nesta tese, dois modelos de previsão computadorizados de fácil utilização foram desenvolvidos, utilizando-se um grande número de casos, para facilitar o cálculo de probabilidade de MLS e MNão-LS. MÉTODOS: Todos os dados clínico-patológicos foram coletados do banco de dados prospectivo de LS do Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), Nova York, EUA. Os projetos de
desenvolvimento de ambos os modelos foram aprovados pelo Institutional Review Board do MSKCC. Dois modelos foram desenvolvidos: Modelo de MLS (Modelo LS) e Modelo de metástase em Não-LS (Modelo Não-LS). No Modelo LS, os achados clínico-patológicos de 4.115 procedimentos subseqüentes de BLS (amostra de modelagem) foram submetidos à análise de regressão logística multivariada para se criar um modelo de previsão de MLS. Um software baseado nesse modelo foi desenvolvido utilizando-se as variáveis: idade, tamanho do tumor, tipo histológico, invasão vásculo-linfática (IVL), localização do tumor e multifocalidade. Esse modelo foi validado em uma amostra distinta (amostra de validação) com 1.792 BLSs subseqüentes. No Modelo Não-LS, os achados patológicos do tumor primário e das MLS, obtidas de 702 procedimentos de BLS (amostra de modelagem) em pacientes submetidos à LAC, foram submetidos à análise de regressão logística multivariada para se criar um modelo de previsão de MNão-LS. Um nomograma e um software baseados nesse modelo foram desenvolvidos utilizando-se as variáveis: tamanho do tumor, tipo histológico, grau nuclear, IVL, multifocalidade, receptor de estrógeno, método de detecção da MLS, número de LS positivos, número de LS negativos. Esse modelo foi validado em uma amostra distinta (amostra de validação) com 373 casos subseqüentes. RESULTADOS: O software do Modelo LS na amostra de modelagem mostrou-se adequado, com a área sob a curva de características operacionais (ROC) de 0,76. Quando aplicado na amostra de validação, o Modelo LS também previu de forma acurada as probabilidades de MLS (ROC = 0,76). O software e o nomograma do Modelo Não-LS na amostra de modelagem apresentaram uma área sob a curva ROC de 0,76 e, na amostra de validação, 0,77.
CONCLUSÕES: Dois softwares de fácil utilização foram desenvolvidos, utilizando-se
informações comumente disponíveis pelo cirurgião para calcular para o paciente a probabilidade de MLS e MNão-LS de forma precisa, fácil e individualizada. O software do Modelo LS não deve ser utilizado, porém, para se evitar a BLS.
Descritores: 1.NEOPLASIAS MAMÁRIAS/epidemiologia 2.MODELOS ESTATÍSTICOS
INTRODUCTION: Axillary lymph node status is the most significant prognostic factor in
breast cancer. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) has become the standard of care as the axillary staging procedure in clinically node negative patients. The standard procedure for patients with sentinel lymph node (SLN) metastasis includes complete axillary lymph node dissection (ALND). However, many experts question the need for complete ALND in every patient with detectable SLN metastases, particularly those perceived to have a low risk of additional lymph node (Non-SLN) metastasis. Accurate estimates of the likelihood of SLN metastases and additional disease in the axilla could greatly assist in decision-making treatment. The published data on predictive factors for SLN and Non-SLN metastases is somewhat scarce. It is also difficult to apply these data – usually expressed as odds ratio – to calculate the probability of SLN or Non-SLN metastases for a specific patient. In this thesis, two user-friendly computerized prediction models based on large datasets were developed, to assist the prediction of the presence of SLN and Non-SLN metastases. METHODS: All clinical and pathological data were collected from the prospective SLN database of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, USA. The development projects of both models were approved by the Institutional Review Board of MSKCC. Two models were developed: Model for predicting SLN metastases (SLN Model) and Model for predicting Non-SLN metastases (Non-SLN Model). In the SLN Model, clinical and pathological features of 4,115 sequential SLNB procedures (modeling sample) were assessed with multivariable logistic regression to predict the presence SLN metastases. A software based on the logistic regression model was created using age, tumor size, tumor type, lymphovascular invasion, tumor location and multifocality. This model was subsequently applied to another set of 1,792 sequential SLNBs (validation sample). In the Non-SLN Model, pathological features of the primary tumor and SLN metastases, identified in 702 SLNBs (modeling sample) on patients who underwent complete ALND, were assessed with multivariable logistic regression to predict the presence of additional disease in the Non-SLNs of these patients. A nomogram and a software were created using tumor size, tumor type and nuclear grade, lymphovascular invasion, multifocality, and estrogen-receptor status of the primary tumor; method of detection of SLN metastases; number of positive SLNs; and number of negative SLNs. This model was subsequently applied to another set of sequential 373 procedures (validation sample). RESULTS: The software of the SLN Model for the modeling sample was accurate and discriminating, with an area under the receiver operating characteristic (ROC) curve of 0.76. When applied to the validation sample, the SLN-Model accurately predicted likelihood of SLN metastases (ROC = 0.76). The software and nomogram of the Non-SLN Model was also accurately predicted likelihood of Non-SLN metastases, with an area under ROC curve of 0.76 for the modeling sample, and 0.77 for the validation sample. CONCLUSION: Two user-friendly softwares were developed, using information commonly available to the surgeon to easily and accurately calculate the likelihood of having SLN metastases or additional, Non-SLN metastases for individual patients. However, the software of the SLN Model should not be used to avoid SLNB.
Keywords: 1.BREAST NEOPLASMS /epidemiology 2.MODELS, STATISTICAL
1. INTRODUÇÃO
A metástase linfonodal no câncer de mama é um evento relativamente
comum, constituindo o principal fator prognóstico nesse tipo de neoplasia. A
informação da presença ou ausência de mestástase linfonodal é de fundamental
importância clínica para determinar o tratamento.1-4
Diversos fatores clínico-patológicos associados à presença de metástase
axilar em câncer de mama são descritos (Tabela 1, página 6), mostrando a natureza
multifatorial desse evento. Entretanto, as formas de como esses estudos expressam os
resultados dificulta muito a aplicação prática e clínica dos resultados. Até o presente,
poucos estudos especificamente estudaram a presença de metástase em linfonodo
sentinela (LS).
Mesmo havendo vários trabalhos na literatura médica sobre fatores preditivos
de metástase axilar, é muito difícil responder de forma precisa e numérica a
perguntas do tipo “Doutor, qual é minha chance (ou probabilidade) de metástase
axilar?” ou “Minha paciente tem um linfonodo sentinela positivo identificado somente na imunoistoquímica, será que é necessário realizar o esvaziamento axilar? Qual é o risco de essa paciente ter outros linfonodos comprometidos?” A
dificuldade em responder a tais perguntas é devida à natureza multifatorial da
metástase linfonodal. Embora se conheçam alguns dos fatores associados à presença
de metástase, a questão é: como aplicá-los de forma prática para responder a
estatísticos – a razão de chance, ou o risco relativo em relação a uma subvariável –
são de difícil aplicação clínica. Os resultados, porém, deveriam ser facilmente
aplicáveis, apresentados de forma prática e mensurável – preferencialmente em
forma de números percentuais – para atingir os objetivos primordiais da pesquisa
translacional, o enfoque da presente tese.
Os processos de crescimento tumoral e de metástase ainda não são
completamente conhecidos. Apesar do enorme progresso tecnológico e do
conhecimento genético e molecular biológico, ainda não foram descobertos todos os
fatores-chave que determinam a gênese e a progressão tumoral. Os eventos naturais
são multifatoriais. O uso da matemática para se entenderem os fenômenos naturais é
uma das mais antigas aplicações desta ciência e o câncer de mama não é exceção.
Isso facilita a aplicação dos resultados na prática clínica.
Um dos primeiros exemplos do uso da matemática em eventos biológicos se
refere à curva de crescimento tumoral.5-9 Outros estudos tentam avaliar a resposta desse crescimento a tratamentos específicos.10-12
Outros modelos matemáticos, utilizando-se de critérios prognósticos
clínico-patológicos simples, são descritos para prever o comportamento e evolução de
pacientes com câncer.13-15
Em epidemiologia, existem modelos estatísticos de grande aplicação clínica
para o cálculo de risco para câncer de mama e sua prevenção.16-21 O mais conhecido é o modelo de Gail et al.,19 sendo um dos únicos com validação em outros estudos.
A validação de um modelo estatístico, em uma amostra distinta da que foi
desenvolvido, é de extrema importância, mostrando o poder do modelo. Infelizmente
a maioria dos modelos publicados não tem validação prospectiva em amostras
distintas.
A íntima relação entre a matemática (estatística) e os novos avanços na
biologia molecular tumoral, com banco de tecidos e dados clínicos interligados, torna
1) O objetivo principal é desenvolver modelos estatísticos que sejam de fácil
aplicação no cotidiano médico, para determinar a probabilidade de
metástases linfonodais em câncer de mama.
2) O primeiro modelo tem o objetivo de calcular a probabilidade de
metástase em LS.
3) O segundo modelo tem o objetivo de calcular a probabilidade de
metástase em linfonodos não-sentinela (Não-LS) quando o LS for
positivo para metástase, ou seja, calcular a probabilidade de se
identificarem metástases em outros linfonodos axilares que não o
sentinela.
4) Como parte do objetivo principal está a validação dos modelos em
amostras distintas das quais foram geradas.
5) Os objetivos secundários da presente tese são: identificar a freqüência e
os fatores associados à metástase axilar e explicar possíveis diferenças
3. REVISÃO DA LITERATURA
A informação sobre a presença de metástase axilar é o principal fator
prognóstico em pacientes com carcinoma invasor de mama27-32 e a linfadenectomia axilar tem sido utilizada na abordagem dessa doença há vários séculos.33-38
Até a década de 1980, a importância da linfadenectomia axilar sistemática,
como parte integrante do tratamento cirúrgico, era inquestionável. O estudo
NSABP-B04 é o primeiro a questionar o valor terapêutico da linfadenectomia axilar, sendo
colocado exclusivamente como fator prognóstico da progressão pós-cirúrgica da
doença.39,40
Com a disseminação do uso da mamografia como método de diagnóstico
precoce do câncer de mama nos países desenvolvidos, na década de 1980, houve um
aumento significativo do número de casos diagnosticados em fase inicial, ou seja, de
tumores pequenos e não palpáveis. Como conseqüência, os diagnósticos passaram a
ser feitos numa situação em que a freqüência de metástases axilares era muito menor.
Nessa época, diversos autores passaram a questionar a necessidade da realização da
linfadenectomia axilar nesses tumores pequenos, uma vez que esse procedimento não
é isento de morbidades.41 Na tentativa de selecionar os pacientes para
linfadenectomia, vários estudos, todos retrospectivos, tentaram identificar os fatores
Tabela 1 – Estudos com análise multivariada de fatores preditivos para metástase axilar linfonodal
Variável Número de estudos
Referências
Tamanho 20 42-61
Idade 10 45,47,49,52-55,60,62,63
Invasão vasculo-linfática 7 43,44,46-48,53,56
Tipo histológico 7 46,49,52,53,58-60
Localização 4 48,49,52,60
Palpabilidade 3 43,48,53
Grau Nuclear 3 28,43,56
Grau Histológico 3 52,55,64
Grau Tumoral 2 49,61
Multifocalidade 2 46,47
Receptor de estrógeno 2 49,54
Status linfonodal clínico 2 47,53
Status menopausal 1 47
Receptor de progesterona 1 49
HER-2/neu 1 51
Status das margens 1 53
Bordas espiculadas 1 46
S-phase 1 54
Ploidia 1 49
Raça 1 49
Microcalcificação 1 61
Número de linfonodos examinados 1 60
Invasão de mamilo 1 46
Com o advento do conceito de LS,65,66 assim como sua aplicação no estadiamento da axila em câncer de mama,67-69 foi possível selecionar os pacientes para a realização do esvaziamento axilar. Propôs-se sua indicação apenas quando
havia metástase em LS. A biópsia do LS ganhou importância na medida em que
mostrou-se ser procedimento tecnicamente simples, muito eficaz no estadiamento da
axila e associado à mínima morbidade.70
A biópsia do LS tem sido adotada como um procedimento padrão no
estadiamento axilar. Substitui a dissecção linfonodal axilar sistemática quando os LS
assim removidos não apresentam metástases.51,68,70-74 A biópsia do LS tem alta acurácia no estadiamento axilar,51,68,70-74 sendo esta no mínimo igual à dissecção linfonodal axilar, principalmente quando realizada a análise anatomopatológica
refinada dos LS. Isso inclui múltiplos cortes seriados e estudo imunoistoquímico
(IHQ) com anticorpos anticitoqueratina.75 Esse procedimento tornou-se viável na era do LS devido a um pequeno número de linfonodos necessários para a análise.
A freqüência de metástases axilares linfonodais por estádio T (TNM3) varia de acordo com os estudos da era pré-LS. Nos estudos maiores, a freqüência é de 10%
em T1mic,55 9% a 13% em T1a,47,52,53,63,76 13% a 19% em T1b,47,52,53,60,63,76 26% a 29% em T1c,47,53,60,76 39% a 50% em T2 menor ou igual a 3 cm,47,53,60,76 48% a 59% em T2 maior que 3 cm,53,60 e 71% a 80% em T3.53,76
Vários estudos sobre a identificação dos fatores preditivos de metástases
axilares são identificados na literatura.42-64,76-84
A maioria desses estudos coleta os dados retrospectivamente, não menciona
como foram coletados ou não tem revisão anatomopatológica centralizada. Nesses
vascular linfática (IVL)43,44,46-48,53,56 e subtipo histológico do tumor.46,49,52,53,58-60 Somente Gann et al.49 validam retrospectivamente seu modelo estatístico. A Tabela 1
resume todos os fatores independentes associados à metástase axilar em câncer de
mama descritos na literatura.
O número de linfonodos axilares comprometidos é um importante fator
prognóstico, sendo inclusive adotado na atual versão do TNM.3 Portanto, somente a informação do LS como positivo ou negativo é algo limitado. A informação do
número de linfonodos comprometidos pode, em certas circunstâncias, ajudar na
decisão terapêutica do tratamento de rádio ou quimioterapia adjuvante.
Embora o tratamento padrão atual seja completar o esvaziamento axilar
(linfadenectomia axilar complementar) frente a um LS positivo, discute-se essa
obrigatoriedade em todos os pacientes, principalmente naqueles em que o risco de
metástase adicional em Não-LS é baixo.85,86
Os estudos relatam que apenas aproximadamente 50% dos pacientes com LS
positivo apresentam metástase em Não-LS.51,67-69,73,87-92
Vários fatores clínico-patológicos estão associados à presença de doença
adicional em Não-LS (Tabela 2). Podemos observar que a casuística dos estudos
anteriores é limitada, que nem todos realizam análise multivariada das observações e
que em nenhum há validação dos resultados em amostras distintas.
O tamanho do tumor e o tamanho da metástase em LS são os fatores mais
comumente analisados. Entretanto, nenhum desses estudos incluídos na Tabela 2 é
capaz de identificar com segurança um grupo isento de risco para metástase em
Tabela 2 – Estudos sobre fatores preditivos de metástase em Não-LS em axila com LS positivo (Os números da tabela são valores de P relatados nos trabalhos originais)
LS, linfonodo sentinela; Não-LS, linfonodo axilar não-sentinela; IVL, invasão vásculo-linfática; RE, receptor de estrógeno; RP, receptor de progesterona N, número de pacientes com LS positivo submetidos à dissecção axilar
—, não analisado; NS, não significante; NR, estatística não relatada
Estudo Pacientes Características do tumor primário Características do LS
Autor Ano Análise Multiva-riada
N Idade
Tama-nho (cm)
Grau Nuclear
Grau Histo-lógico
Tipo Histo-lógico
IVL
Multifo-calidade RE RP
Método de Deteção
Tamanho da
Metásta-se no LS
Extensão Extranodal
Nº de LS positivos
Nº total de LS negativos
Chu85 1999 Sim 157 NS 0,01 NS — NS NS ― NS NS NS <0,0001 ― NS ―
Reynolds90 1999 Sim 60 NS 0,0004 NS — NS NS ― 0,03 NS ― 0,002 ― ― ―
Teng91 2000 Sim 26 — 0,001 ― — — ― ― ― — 0,02 ― ― ― ―
Turner93 2000 Sim 194 NS 0,03 NS NS — 0,03 ― NS NS ― 0,01 0,0001 NS ―
Abdessalam87 2001 Não 100 NS NS NS — NS 0,004 ― NS NS ― 0,01 <0,001 NS ―
Canavese94 2001 Não 72 — NR — — — — — — — — NR ― ― ―
Cserni95 2001 Sim 69 — <0,01 — NS — — — — — — <0,005 <0,05 ― ―
Kamath86 2001 Não 101 — 0,005 ― — — ― ― ― — 0,02 <0,001 ― ― ―
Liang96 2001 Não 78 — — — — — — — — — — NR ― ― ―
Rahusen89 2001 Não 93 NS NS — NS — NS ― NS — ― 0,05 ― 0,002 ―
Viale97 2001 Sim 109 NS NS — NS NS NS ― NS NS ― 0,02 ― ― ―
Weiser98 2001 Sim 206 NS 0,007 NS NS NS NS ― ― — ― 0,0002 ― ― ―
Wong99 2001 Sim 389 NS <0,001 ― — NS ― ― ― — ― ― ― <0,001 ―
den Bakker100 2002 Não 32 — 0,03 NR — NR — — — — — — ― ― ―
Jakub101 2002 Não 62 — NS — — — — — — — — — ― 0,06 ―
Mignotte102 2002 Não 120 — NR — — — — — — — NR NR ― ― ―
Sachdev103 2002 Sim 55 NS 0,0001 ― — NS 0,001 ― ― — ― 0,02 ― ― ―
Hwang104 2003 Sim 131 NS 0,009 NS — NS 0,03 — NS NS — 0,024 NS NS 0,04
Fleming105 2004 Sim 54 NS NS — NS NS — — — — — 0,02 0,02 ― ―
na incidência de metástase em Não-LS. Conforme esperado, quanto maior o tumor
maior a probabilidade de metástase em Não-LS.
A Tabela 4 refere-se às informações existentes sobre o impacto da invasão
vásculo-linfática na positividade de Não-LS, que é bem mais elevado quando essa
invasão é identificada.
A influência do tamanho da metástase em LS como fator preditivo de
metástase em Não-LS está evidente nos dados da literatura resumidos na Tabela 5.
Quanto maior a metástase no LS, ou quanto maior o número de focos metastáticos
identificados no LS, maior o risco de comprometimento de Não-LS.
Embora a casuística seja pequena, mesmo nos casos em que a metástase no
LS é identificada exclusivamente por IHQ, a incidência de metástase em Não-LS é
relevante, variando de 8% a 16% (Tabela 6).
A linfadenectomia axilar tem sido questionada quanto ao valor terapêutico108 e esse procedimento não é inócuo, estando associado a 78% de alteração de
sensibilidade na mama, 25% de dor local, 15% a 25% de linfedema e 17% de
restrição de movimento.41,109
O estudo mais clássico a questionar o valor terapêutico da linfadenectomia
axilar é o NSABP-B04 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project –
B04). Esse estudo comparou mastectomia radical, mastectomia total e mastectomia
total seguida de radioterapia. Os dados de 25 anos de acompanhamento revelam que
não há nenhum benefício em sobrevida associado ao tratamento cirúrgico axilar.110 A crítica ao estudo do NSABP-B04 é que este não teria poder estatístico em mostrar
Tabela 3 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em axila com LS positivo, por tamanho do tumor primário
Estudo
T1a (≤5cm)
T1b (0.6-1.0 cm)
T1c (1.1-2.0 cm)
T2 (2.1-5.0 cm)
T3 (>5.0 cm)
Chu85 0% 13% 29% 38% 71%
Reynolds90 [______________ 25% para T1 ________________] [______ 79% para T2/3 _______]
Turner93 17% 20% 46% 48% 73%
Kamath86 25% 30% 40% 46% 80%
Rahusen89 50% 50% 49% 50% ―
Weiser98 8% 21% 37% 48% ―
Wong99 14% 22% 30% 45% 57%
Viale97 100% 14% 25% 24% ―
Sachdev103 [______________ 13% para T1 ________________] [______ 33% para ≥T2 _______] Mignotte102 [____________ 14% ____________] 54% 52% ―
Tabela 4 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em axila com LS positivo, por presença de IVL no tumor primário
Estudo Sem IVL IVL
Reynolds90 43% 62%
Turner93 37% 65%
Abdessalem87 31% 62%
Rahusen89 42% 30%
Weiser98 26% 41%
Viale97 21% 26%
Sachdev103 12% 32%
Não-LS, linfonodo axilar não-sentinela LS, linfonodo sentinela
Tabela 5 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em axila com LS positivo, por tamanho da metástase no LS
Estudo <1 mm ≥1 mm <2 mm >2 mm
>2 cm ou “Doença extensa”
Chu85 ― ― 7% 55% ―
Reynolds90 ― ― 22% 67% ―
Turner93 ― ― 26% 63% ―
Abdessalam87 ― ― 20% 47% 75%
Kamath86 ― ― 15% 58% 65%
Rahusen89 27% 50% ― ― ―
Viale97 16% ― 22% 45% ―
Weiser98 ― ― 18% 45% ―
Mignotte102 ― ― 22% 79% ―
Sachdev103 17% 49% ― ― ―
Tabela 6 – Estudos que relatam a incidência de metástase em Não-LS em pacientes com metástase em LS detectada exclusivamente por IHQ
Estudo Proporção %
Teng91 3/26 12%
Kamath86 2/26 8%
Wong99 3/28 11%
Mignotte102 7/44 16%
Jakub101 9/62 15%
Não-LS, linfonodo axilar não-sentinela LS, linfonodo sentinela
Orr et al.,111 em meta-análise de seis estudos randomizados, comparando tratamentos com e sem linfadenectomia axilar, encontram um benefício de 5,4% na
sobrevida associada aos pacientes com axilas clinicamente negativas submetidos à
linfadenectomia. Esses achados, porém, também estão sujeitos a críticas. Nenhum
dos pacientes desses estudos recebeu tratamento adjuvante, embora hoje em dia a
grande maioria desses pacientes seria submetida a tratamento sistêmico adjuvante.
Portanto esse benefício teria um impacto menor para os padrões atuais.
A questão de a linfadenectomia ter papel terapêutico ou somente prognóstico
ainda hoje é assunto controverso e está sendo objeto do estudo prospectivo Z0011 do
Grupo de Oncologia do Colégio Americano de Cirurgiões (American College of
O protocolo de estudo prospectivo de LS foi aprovado pelo Institutional
Review Board (IRB) do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC, Nova
York, NY, EUA (Protocolo # 96-049).73 O IRB equivale ao Comitê de Ética. É o órgão interno daquela instituição responsável pela aprovação de todos e quaisquer
projetos que envolvam pacientes e/ou seus respectivos dados. Todos os pacientes
foram tratados no MSKCC e também assinaram um Termo de Consentimento Livre
e Esclarecido para serem submetidos a cirurgias e para que seus dados e materiais
pudessem ser objetos de estudos pelos Serviços de Mastologia e Patologia do
MSKCC. Esse protocolo exclui pacientes com axila clinicamente positiva para
metástase axilar para a realização de biópsia de LS. Todos os dados utilizados nesta
tese são provenientes do banco de dados de LS do MSKCC, tendo sido coletados de
forma pré-definida e prospectiva.
Os projetos de estudos envolvidos nesta tese também foram aprovados pelo
IRB. Todos os dados, antes de serem extraídos do banco de dados original, foram
anonimizados de forma a impedir qualquer identificação dos pacientes, sendo,
portanto, dispensado o uso do termo de Consentimento Livre e Esclarecido
4.1. Técnica de Biópsia e de Avaliação de LS Sentinela do MSKCC113
4.1.1. Mapeamento Linfático e Biópsia de LS
Na véspera ou na manhã da cirurgia, 300 µCi de 99mTc (isótopo do tecnécio de número atômico 99 metaestável) ligado a colóide sulfúrico não filtrado foi
administrado no paciente. Nos primeiros 224 casos essa injeção foi feita no
parênquima mamário (intraparenquimatosa). A partir de então a injeção passou a ser
feita de forma intradérmica na projeção cutânea do tumor.114-116 Cinqüenta a sessenta minutos após a injeção foi realizado o estudo de linfocintilografia.
No centro cirúrgico, 4 ml de corante isosulfano azul (Lymphazurin; Zenith
Parentarals, Rosemont, IL, EUA) foram injetados de forma intraparenquimatosa ao
redor do tumor ou no subcutâneo na projeção deste, de 5 a 10 minutos antes da
incisão cutânea na axila. A biópsia do LS foi guiada pela sonda de radiação gama
(C-Trak, Care-Wise Medical, Morgan, CA, EUA) e pelo aparecimento do corante azul
no linfonodo ou linfonodos. A contagem de radiação gama dos linfonodos foi feita in
situ ou ex vivo, e posteriormente foi realizada a contagem de radiação na axila
(contagem de fundo), na procura de outros linfonodos, até que uma redução de 4
vezes fosse observada. Posteriormente, essa conduta foi mudada e todos os
linfonodos captantes foram ressecados, independentemente da contagem de fundo.
Como parte da fase de validação do procedimento pela equipe cirúrgica, em 326
casos foram realizados esvaziamentos axilares independentemente do resultado do
laudo anatomopatológico. A palpação intra-operatória do campo cirúrgico da axila
suspeito à palpação.
4.1.2. Avaliação Anatomopatológica
Nos primeiros 78 casos, os espécimes patológicos foram examinados de
forma rotineira e corados por hematoxilina e eosina (H&E), não tendo sido realizada
a avaliação histopatológica intra-operatória de congelação.
Após esses casos iniciais a avaliação intra-operatória com congelação foi
realizada de forma rotineira. Quando o tamanho do LS não permitia a avalição
histopatológica de congelação, todo o material foi submetido a estudo de rotina em
parafina. Não foi realizada a citologia de contato (do inglês – imprint) em nenhum
dos casos.
De modo geral, assim que o patologista recebia o LS fresco, este foi cortado
em fatias de aproximadamente 2 a 3 mm de espessura. O corte central foi congelado
em nitrogênio líquido e realizado corte histológico de 5µm corado por H&E – estudo
histopatológico de congelação (chamado H&E congelação). Todo o material,
congelado ou não, foi posteriormente fixado em formalina a 10% e embebido em
parafina. Posteriormente, outro corte de 5 µm foi realizado no nível correspondente
ao controle da congelação (chamado estudo histopatológico de rotina ou H&E
rotina). Se nesse estudo histopatológico de rotina fosse identificada metástase,
nenhum outro estudo mais detalhado seria realizado no material dos LS. Caso o
estudo histopatológico de rotina fosse negativo, fazia-se um estudo mais
aprofundado. Esse estudo mais aprofundado consistia de: cortes seriados a cada 50
lâmina corada por H&E e outra submetida a IHQ com anticorpos anticitoqueratina
CAM 5.2 ou AE1:AE2 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose,
CA, EUA) de forma intercalada. Os primeiros 78 casos foram retrospectivamente
submetidos ao estudo por IHQ e cortes seriados. Uma média de 10 a 20 níveis por
linfonodo foi realizada. O protocolo de biópsia de LS previa que os pacientes com
metástase em LS fossem submetidos à linfadenectomia axilar (níveis I e II ou níveis
I, II e III). Os linfonodos adicionais (Não-LS) dissecados foram analisados através do
estudo histopatológico de rotina descrito acima.74,106,107
Todos os tumores foram submetidos ao estudo anatomopatológico de rotina.
Todos os casos em que foram feitas biópsias em outras instituições foram revistos
por patologistas no MSKCC. Sempre que possível foi realizado IHQ nos tumores
para receptores de estrógeno e progesterona e HER2/neu (c-erb-B2) no MSKCC.
4.2. Descrição das variáveis estudadas
O tamanho patológico do tumor primário corresponde ao tamanho do
componente invasivo em centímetros e, quando não expresso de forma contínua, teve
seu valor expresso na forma categórica de acordo com o sistema de estadiamento
TNM.3
A multifocalidade foi definida como foco tumoral separado do foco do tumor
primário, não sendo feita distinção entre multifocalidade e multicentricidade. Nos
casos de tumores multifocais ou naqueles uniforais que comprometiam mais de um
quadrante, foram realizadas reclassificações das localizações de forma a priorizar a
seguinte ordem decrescente: quadrante súpero-lateral (QSL), “quadrante” central,
súpero-reclassificada como “central”; na situação de tumor em região central e QSL, este
seria reclassificado como “QSL”. Se todos os quadrantes fossem envolvidos, a
localização seria classificada como “QSL”.
Com o objetivo de análise dos dados, e não como classificação
anatomopatológica clássica, os tipos histológicos foram reclassificados (ou
agrupados) como Ductal, Lobular ou Especial. Os tipos histológicos classificados por
carcinoma medular atípico e carcinoma com características ducto-lobulares foram
agregados ao grupo denominado Ductal. Na amostra analisada havia um caso de
carcinoma secretor que foi agrupado no subgrupo Especial, que inclui os tipos
histológicos tubular, colóide e medular típico.
Como padrão no Departamento de Patologia do MSKCC, o carcinoma lobular
não recebe graduação histológica ou nuclear.
O grau nuclear I foi definido como nenhuma ou pequena variação no tamanho
ou formato do núcleo da célula neoplásica; o grau nuclear II, variação moderada no
tamanho ou formato do núcleo; o grau nuclear III, variação acentuada do tamanho ou
formato do núcleo.117
O grau histológico foi definido através do sistema de
Scarff-Bloom-Richardson (SBR) modificado. Este foi determinado pela combinação do grau de
diferenciação, da extensão do pleomorfismo e do índice mitótico. O grau histológico,
dessa forma, foi classificado em I, II ou III.117
A invasão vásculo-linfática foi definida como a presença (positiva) ou
sangüíneo. Os patologistas do MSKCC não diferenciam nos laudos o envolvimento
vascular linfático de sangüíneo.
Os receptores hormonais, receptor de estrógeno e progesterona, foram
considerados negativos quando sua expressão na IHQ foi menor que 10% das células
coradas e, positivos, quando essa expressão foi maior que 10%.
Os métodos de detecção de metástases nos linfonodos foram classificados
em: Somente IHQ, Cortes Seriados, H&E Congelação, H&E Rotina. Seus
respectivos significados são: “Somente IHQ”, quando as metástases em linfonodo
foram detectadas somente por IHQ; “Cortes Seriados”, quando as metástases foram
detectadas em cortes seriados corados por H&E ou nos cortes em H&E após
identificação na IHQ; “H&E Congelação”, quando detectadas no exame
anatomopatológico intra-operatório de congelação; “H&E Rotina”, quando
detectadas somente no controle pós-operatório da congelação ou no estudo rotineiro
em H&E com um único corte na metade do linfonodo.
4.3. Modelos Estatísticos
Dois modelos estatísticos foram desenvolvidos. O primeiro modelo tem o
objetivo de calcular a probabilidade de metástase em LS e o segundo, a
probabilidade de metástase em Não-LS quando o LS for positivo para metástase.
Ambos os modelos foram validados em amostras distintas. Portanto, para
cada modelo existem amostras denominadas de “modelagem” e de “validação”.
Para facilitar o uso dos modelos, foram desenvolvidos softwares, que podem
4.3.1. Modelo de Metástase em Linfonodo Sentinela
4.3.1.1. Casuística do modelo de metástase em LS
Neste estudo foram avaliados 6.645 procedimentos.
A amostra de modelagem consiste nos primeiros 4.608 procedimentos de
biópsia de LS realizados entre 12 de setembro de 1996 e 31 de julho de 2002.
Os critérios de exclusão foram: sarcoma, neoplasia lobular, carcinoma
intracístico ou adenóide invasivo, quimioterapia neoadjuvante, ausência de tamanho
tumoral (Tx), LS não identificado ou falso-negativo e doença benigna.
Foram excluídos 163 casos em que não foi identificada neoplasia maligna, 16
casos de sarcomas, 3 casos de carcinoma intracístico invasivo, 3 casos de carcinoma
adenóide cístico, 53 casos de quimioterapia neoadjuvante, 86 casos em que o
tamanho exato não pôde ser determinado (Tx), 169 casos em que nenhum LS foi
ressecado ou o LS foi negativo e os Não-LS foram positivos (falso-negativos). Após
as exclusões, os 4.115 procedimentos remanescentes constituíram a amostra de
modelagem sobre a qual foi desenvolvido o modelo estatístico.
A amostra de validação consiste em 2.037 procedimentos de biópsia de LS
realizados entre 1 de agosto de 2002 e 21 de maio de 2004.
Foram excluídos 114 casos em que não foi identificada neoplasia maligna, 9
casos de sarcomas, 4 casos de neoplasia lobular, 47 casos de quimioterapia
neoadjuvante, 31 casos em que o tamanho exato não pode ser determinado (Tx), 36
casos em que nenhum LS foi ressecado. Após as exclusões, os 1.763 procedimentos
remanescentes constituíram a amostra de validação do modelo.
As variáveis estudadas foram: idade, sexo, tamanho do tumor (T),
lateralidade, bilateralidade, palpabilidade, localização do tumor na mama
(quadrante), tipo de cirurgia, tipo histológico do tumor, grau histológico, grau
nuclear, receptor de estrógeno, receptor de progesterona, HER-2/neu,
multifocalidade, invasão vásculo-linfática, metástase em LS e método de detecção
das metástases.
Inicialmente foram analisados os 4.115 procedimentos realizados entre 12 de
setembro de 1996 e 31 de julho de 2002, para se determinarem os fatores que
apresentam correlação estatística com metástase em LS e se desenvolver um modelo
estatístico para prever a probabilidade de metástase em LS.
Posteriormente, esse modelo de regressão logística de previsão de metástase
em LS foi validado nos demais 1.763 procedimentos consecutivos após 1 de agosto
de 2002.
4.3.1.2. Estatística do modelo de metástase em LS
As análises estatísticas foram feitas por meio dos programas SPSS, versão
10.0.5 (SPSS Inc. Chicago, IL, EUA), e StatXact, vesão 4.0.1 (Cytel Software
Corporation, Cambridge, MA, EUA). A terminologia estatística obedece às
recomendações de Bevilacqua.118
O teste de χ Pearson bicaudal foi utilizado para determinar as correlações
entre as variáveis categóricas. O teste soma de postos de Wilcoxon foi utilizado para
determinar as correlações entre as variáveis contínuas, como idade e tamanho do
tumor, uma vez que ambas não apresentavam distribuição normal.
Análise Multivariada
As variáveis que demonstraram correlação estatística com metástase em LS
na análise univariada (definida como P < 0,05) foram analisadas pela regressão
logística binária utilizando-se os métodos de entrada e por etapas. Modelos de
regressão logística para prever metástase em LS foram desenvolvidos com base na
amostra de modelagem. Um modelo contínuo foi criado usando as variáveis, idade e
tamanho tumoral, de forma contínua. Esse modelo foi posteriormente validado com a
amostra de validação.
A capacidade dos modelos em discriminar corretamente as probabilidades
observadas e calculadas, ou seja, discriminar corretamente a probabilidade de
metástase em LS foi medida pelo cálculo da área sob a curva de características
operacionais, mais comumente conhecida como curva ROC (do inglês ROC curve –
receiver operating characteristic curve) e pelo gráfico de plotagem das
probabilidades observadas e calculadas.
Para facilitar a aplicação do modelo na prática, foi desenvolvido um software
4.3.2. Modelo de Metástase em Linfonodo Não-Sentinela
4.3.2.1. Casuística do modelo de metástase em Não-LS
Neste estudo foram avaliados 4.790 procedimentos.
A amostra de modelagem consiste nos primeiros 3.207 procedimentos de
biópsia de LS realizados entre 12 de setembro de 1996 e 24 de abril de 2001.
Os critérios de exclusão foram: sarcoma, neoplasia lobular, carcinoma
intracístico ou adenóide invasivo, carcinoma in situ, ausência de neoplasia maligna,
axila clinicamente positiva, tratamento neoadjuvante, ausência de tamanho tumoral
(Tx), LS negativo, LS não identificado ou falso-negativo, não ter sido realizada
linfadenectomia complementar.
Foram excluídos 78 casos em que não foram realizados IHQ no LS de forma
previamente programada, 33 casos de quimioterapia neoadjuvante, 82 casos em que
nenhum linfonodo axilar foi ressecado, 2.263 casos de LS negativos ou, mais
raramente, nos casos em que não houve intenção de se realizar dissecção axilar,
como por exemplo, em situações em que o LS era positivo e por opção do paciente e
cirurgião optou-se por não completar o esvaziamento. Excluíram-se também 34 casos
em que menos de 10 linfonodos foram dissecados, 15 casos por motivos variados
(por exemplo: carcinoma ductal in situ, ausência de neoplasia maligna, outros tipos
histológicos raros ou axila clinicamente suspeita). Após as exclusões, os 702
procedimentos remanescentes constituíram a amostra de modelagem sobre a qual foi
realizados entre 25 de abril de 2001 e 20 de setembro de 2002.
Foram excluídos 26 casos de quimioterapia neoadjuvante, 33 casos em que
nenhum linfonodo axialr foi ressecado, 1.117 casos de LS negativos ou em que não
houve intenção de se realizar dissecção axilar por qualquer motivo (como descrito
acima), 21 casos em que menos de 10 linfonodos foram dissecados, 9 casos por
motivos variados (por exemplo: carcinoma ductal in situ, ausência de neoplasia
maligna, outros tipos histológicos raros ou axila clinicamente suspeita), 4 casos com
antecedente de carcinoma na mesma mama. Após as exclusões, os 373
procedimentos remanescentes constituíram a amostra de validação.
As variáveis estudadas foram: idade, tamanho do tumor (T), tipo histológico,
grau nuclear, invasão vásculo-linfática, multifocalidade, receptor de estrógeno,
método de detecção de metástase em LS, número de LS positivos e negativos.
As variáveis como receptor de progesterona e o grau histológico estão muito
correlacionadas a receptor de estrógeno e grau nuclear, respectivamente, por isso não
foram consideradas neste modelo.
Nesse modelo, em particular, o tipo histológico e o grau nuclear foram
agrupados em uma única variável, sendo que os tipos histológicos Ductal e Especial
foram agrupados e classificados pela graduação nuclear. Dessa forma, as categorias
nesta “nova” variável são: Ductal I – correspondendo à histologia ductal ou especial
com grau nuclear I; Ductal II – correspondendo à histologia ductal ou especial com
grau nuclear II; Ductal III – histologia ductal ou especial com grau nuclear III;
Primeiramente foram analisados os 702 procedimentos realizados entre 12 de
setembro de 1996 e 24 de abril de 2001, para determinar os fatores que apresentam
correlação estatística com metástase em Não-LS e se desenvolver um modelo
estatístico para prever o risco de metástase em Não-LS.
Posteriormente, esse modelo de previsão de metástase em Não-LS foi
validado nos demais 373 procedimentos consecutivos realizados após 25 de abril de
2001.
4.3.2.2. Estatística do modelo de metástase em Não-LS
As análises estatísticas e os nomogramas foram desenvolvidos por meio do
programa S-Plus, Profissional Edition with the Design Library versão 2000
(Mathsoft, Data Analysis Products Division, Seattle, WA, EUA).119,120 A
terminologia estatística obedece à recomendações de Bevilacqua.118
Nomograma, segundo o Novo Dicionário Aurélio da Língua Portuguesa,121 é um “gráfico, com curvas apropriadas, mediante o qual se podem obter as soluções de
uma equação determinada pelo simples traçado de uma reta”.
Análise Multivariada
A associação de cada variável com a presença de metástase em Não-LS foi
analisada por regressão logística multivariada na amostra de modelagem. Um
nomograma foi desenvolvido com base nessa análise. Esse nomograma foi validado
probabilidades observadas e calculadas, ou seja, discriminar corretamente a
probabilidade de metástase em Não-LS foi medida pelo cálculo da área sob a curva
ROC e pelo gráfico de plotagem das probabilidades observadas e calculadas.
Dois modelos de análises multivariadas por regressão logística foram
desenvolvidos: Modelo com congelação e Modelo sem congelação. O que diferencia
os modelos é o método de detecção de metástase em LS. No modelo com
congelação, o estudo de congelação está separado do método de rotina por H&E; já
no modelo sem congelação, os casos de identificação de metástase por “congelação”
foram reclassificados como “rotina”. Optou-se por criar esses dois tipos de modelos,
uma vez que o estudo de congelação não está disponível ou não é realizado em todos
os centros.
Dois nomogramas foram desenvolvidos baseados nesses modelos de análises
multivariadas. Esses nomogramas foram denominados “Nomograma com
Congelação” e “Nomograma sem Congelação”.
Os nomogramas foram desenvolvidos por Michael W. Kattan, PhD,
estatístico do MSKCC.
Para facilitar o uso dos nomogramas, o setor de estatística do MSKCC
5. RESULTADOS
5.1. Modelo de Metástase em Linfonodo Sentinela
As variáveis analisadas para o desenvolvimento da modelagem e da validação
estão expressas na Tabela 7. De maneira geral, pode-se observar que não existiram
grandes diferenças entre as duas amostras.
Ao se analisarem ambas as amostras (Tabela 7), observa-se que: o tamanho
mediano dos tumores foi de 1,1 a 1,2 cm, sendo a maioria menor que 3 cm; a idade
mediana foi de aproximadamente 55 anos, principalmente entre a faixa etária de 41 e
69 anos; a maioria dos tumores era unilateral e no quadrante súpero-lateral; o
tratamento conservador foi o principal tratamento cirúrgico realizado; a histologia
ductal foi a mais incidente; o grau nuclear tipo III e o grau histológico tipo II foram
os mais freqüentes; houve predomínio da positividade dos receptores hormonais;
houve menor freqüência de tumores unifocais e sem invasão vásculo-linfática.
Aproximadamente um terço dos casos apresentava metástase em LS, sendo a maioria
dessas diagnosticada pelo estudo de congelação.(Figura 1).
As Tabelas 8A e 8B mostram a incidência de metástase em LS de acordo com
Validação – Modelo de Metástase em LS
Modelagem N (%)
Validação N(%)
Modelagem N (%)
Validação N(%) Número de casos 4115 (100,0) 1763 (100.0) Tipo de Cirurgia
Conservadora 2799 (68,0) 1092 (61,9)
Idade em anos Mastectomia (MRM ou MT) 1316 (32,0) 668 (37,9)
Mediana (Min-Max) 56 (20-91) 55 (23-90) Desconhecido ― 3 (0,2)
Tamanho do tumor (cm) Tipo de Tumor
Mediana (Min-Max) 1,2 (0-11,0) 1,1 (0-9,5) Ductal 3574 (86,9) 1556 (88,3) Lobular 372 (9,0) 166 (9,4)
Sexo Colóide/medular/tubular 169 (4,1) 41 (2,3)
Feminino 4079 (99,1) 1747 (99,1)
Masculino 36 (0,9) 16 (0,9) Grau Histológico*
I 331 (8,0) 97 (5,5)
Idade (Anos) II 1034 (25,1) 378 (21,4)
≤ 40 419 (10,2) 197 (11,2) III 1785 (43,4) 822 (46,6) 41-69 2978 (72,4) 1239 (70,3) Desconhecido/Não aplicável 965 (23,5) 466 (26,4) ≥ 70 718 (17,4) 75 (18,5)
Grau Nuclear*
Tamanho do Tumor (T) I 323 (7,8) 112 (6,4)
Tis 329 (8,0) 218 (12,4) II 1869 (45,4) 750 (42,5) T1mic 131 (3,2) 51 (2,9) III 1206 (29,3) 635 (36,0) T1a 422 (10,3) 199 (11,3) Desconhecido/Não aplicável 717 (17,4) 266 (15,1) T1b 963 (23,4) 362 (20,5)
T1c 1582 (38,4) 624 (35,4) Receptor de Estrógeno
T2 ≤ 3,0 cm 495 (12,0) 215 (12,2) Negativo 649 (15,8) 277 (15,7) T2 > 3,0 cm 160 (3,9) 80 (4,5) Positivo 2485 (60,4) 1191 (67,6) T3 33 (0,8) 14 (0,8) Desconhecido 981 (23,8) 295 (16,7)
Lateralidade Receptor de Progesterona
Direito 2063 (50,1) 861 (48,8) Negativo 1239 (30,1) 605 (34,3) Esquerdo 2052 (49,9) 902 (51,2) Positivo 1878 (45,6) 862 (48,9)
Desconhecido 998 (24,3) 296 (16,8)
Bilateralidade
Não 3809 (92,6) 1607 (91,2) HER-2/neu
Sim 306 (7,4) 156 (8,8) Negativo 1888 (45,9) ND Positivo 615 (14,9) ND
Palpabilidade Desconhecido 1612 (39,2) ND
Não 1514 (36,8) ND
Sim 1637 (39,8) ND Multifocalidade
Desconhecido 964 (23,4) ND Não 3112 (75,6) 1284 (72,8) Sim 1003 (24,4) 479 (27,2)
Localização do Tumor
QSL 2311 (56,2) 1101 (56,8) Invasão Vásculo-Linfática
QIL 521 (12,7) 236 (13,4) Não 3316 (80,6) 1422 (80,7) QSM 612 (14,9) 289 (16,4) Sim 799 (19,4) 341 (19,3) QIM 299 (7,3) 163 (9,2)
Central 323 (7,8) 74 (4,2) Mestástase em LS
Desconhecido 49 (1,2) ― Não 2829 (68,7) 1160 (65,8) Sim 1286 (31,3) 603 (34,2) LS, linfonodo sentinela
Min, valor mínimo; Max, valor máximo cm, centímetro
ND, não disponível
QSM, quadrante súpero-medial; QSL, quadrante súpero-lateral; QIL, quadrante ínfero-lateral; QIM, quadrante ínfero-medial
MRM, mastectomia radical modificada MT, mastectomia total
Estádio T N
Somente IHQ N (%)
Cortes Seriados*
N (%)
H&E Congelação
N(%)
H&E Rotina
N (%)
Total N (%)
Tis 329 14 (4,3) 15 (4,6) 1 (0,3) 5 (1,5) 35 (10,6)
T1mic 131 7 (5,3) 4 (3,1) 2 (1,5) 1 (0,8) 14 (10,7)
T1a 422 14 (3,3) 22 (5,2) 11 (2,6) 10 (2,4) 57 (13,5)
T1b 963 32 (3,3) 53 (5,5) 98 (10,2) 27 (2,8) 210 (21,8)
T1c 1582 64 (4,0) 102 (6,4) 340 (21,5) 58 (3,7) 564 (37,5)
T2 (≤3cm) 495 22 (4,4) 39 (7,9) 178 (36,0) 32 (6,5) 271 (54,7)
T2 (>3cm) 160 9 (5,6) 10 (6,3) 77 (48,1) 10 (6,3) 106 (63,3)
T3 33 3 (9) 1 (3) 20 (61) 5 (15) 29 (88)
Total 4115 165 (4,0) 246 (6,0) 727 (17,7) 148 (3,6) 1286 (31,3)
* Cortes Seriados: Inclui metástases vistas em cortes seriados corados por hematoxilina e eosina (H&E) ou vistos nos cortes em H&E após identificação na imunoistoquímica (IHQ) LS, linfonodo sentinela
Figura 1 – Freqüência de metástase em LS por estádio T e método de detecção – Amostra de Modelagem – Modelo de Metástase em LS
(A tabela acima faz parte da Figura 1 e expressa os valores numéricos desta)
0 25 50 75 100
M
etás
tase em L
S
(%)
T2(>3cm) T3 T1b
T1a
T1mic T1c T2(≤ 3cm)
N=422 N=963 N=33
N=131 N=1582 N=495 N=160
13,5%
21,8%
37,5%
54,7%
63,3%
88%
Tis
N=329
10,6 10,7
Total
N=4115
Validação – Modelo de Metástase em LS
LS, linfonodo sentinela
LS+, linfonodo sentinela positivo ND, não disponível
QSM, quadrante súpero-medial; QSL, quadrante súpero-lateral; QIL, quadrante ínfero-lateral; QIM, quadrante ínfero-medial
MRM, mastectomia radical modificada
Modelagem Validação Total
Número (N)
LS + (N)
LS + (%)
Número (N)
LS + (N)
LS + (%)
Número (N)
LS + (N)
LS + (%)
Número de casos 4115 1286 31,3 1763 603 34,2 5878 1889 32,1
Sexo
Feminino 4079 1271 31,2 1747 596 33,9 5826 1867 32,0 Masculino 36 15 42 16 10 10/16 52 25 48
Idade (Anos)
≤ 40 419 175 41,8 197 88 44,7 616 263 42,7 41-69 2978 935 31,4 1239 426 34,4 4217 1361 32,3 ≥ 70 718 176 24,5 75 89 27 793 265 33,4
Tamanho do Tumor (T)
Tis 329 35 10,6 218 24 11,0 547 59 10,8 T1mic 131 14 10,7 51 11 21 182 25 13,7 T1a 422 57 13,5 199 31 15,6 621 88 14,2 T1b 963 210 21,8 362 84 23,2 1325 294 22,2 T1c 1582 564 35,7 624 263 42,1 2206 827 37,5 T2 ≤ 3,0 cm 495 271 54,7 215 121 56,3 710 392 55,2 T2 > 3,0 cm 160 106 66,3 80 56 70 240 162 67,5 T3 33 29 88 14 13 13/14 47 42 89
Lateralidade
Direito 2063 619 30,0 861 290 33,7 2924 909 31,1 Esquerdo 2052 667 32,5 902 313 34,7 2954 980 33,2
Bilateralidade
Não 3809 1206 31,7 1607 554 34,5 5416 1760 32,5 Sim 306 80 26,1 156 49 31,4 462 129 27,9
Palpabilidade
Não 1514 320 21,1 ND ND ND 1514 320 21,1 Sim 1637 642 39,2 ND ND ND 1637 642 39,2 Desconhecido 964 324 33,6 ND ND ND 964 324 33,6
Localização do Tumor
Tabela 8B – Incidência de metástases em LS – Amostras de Modelagem e de Validação – Modelo de Metástase em LS
LS, Linfonodo sentinela
LS +, Linfonodo sentinela positivo ND, Não disponível
MRM, Mastectomia radical modificada MT, Mastectomia total
*, Classificado somente na histologia Ductal
Modelagem Validação Total
Número (N)
LS + (N)
LS + (%)
Número (N)
LS + (N)
LS + (%)
Número (N)
LS + (N)
LS + (%)
Número de casos 4115 1286 31,3 1763 603 34,2 5878 1889 32,1
Tipo de Cirurgia
Conservadora 2799 743 26,5 1092 314 28,8 3891 1057 27,2 Mastectomia (MRM ou MT) 1316 543 41,3 668 289 43,3 1984 832 41,9 Desconhecido ― ― ― 3 0 0/3 3 0 0/3
Tipo de Tumor
Ductal 3574 1127 31,5 1556 538 34,6 5130 1665 32,5 Lobular 372 150 40,3 166 61 36,7 538 211 39,2 Colóide/medular/tubular 169 9 5,3 41 4 10 210 13 6,2
Grau Histológico*
I 331 41 12,4 97 11 11,3 428 52 12,1 II 1034 342 33,1 378 141 37,3 1412 483 34,2 III 1785 690 38,7 822 351 42,7 2607 1041 39,9 Desconhecido/Não aplicável 965 213 22,1 466 100 21,5 1431 313 21,9
Grau Nuclear*
I 323 40 12,4 112 23 20,5 435 63 14,5 II 1869 569 30,4 750 249 33,2 2619 818 31,2 III 1206 464 38,5 635 246 38,7 1841 710 38,6 Desconhecido/Não aplicável 717 213 29,7 266 85 31,9 983 298 30,3
Receptor de Estrógeno
Negativo 649 221 34,1 277 101 36,5 926 322 34,8 Positivo 2485 891 35,9 1191 466 39,1 3676 1357 36,9 Desconhecido 981 174 17,7 295 36 12,2 1276 210 16,5
Receptor de Progesterona
Negativo 1239 407 32,8 605 221 36,5 1844 628 34,1 Positivo 1878 699 37,2 862 346 40,1 2740 1045 38,1 Desconhecido 998 180 18,0 296 36 12,1 1294 216 16,7
HER-2/neu
Negativo 1888 679 36,0 ND ND ND 1888 679 36,0 Positivo 615 242 39,3 ND ND ND 615 242 39,3 Desconhecido 1612 365 22,6 ND ND ND 1612 365 22,6
Multifocalidade
Não 3112 893 28,7 1284 412 32,1 4396 1305 29,7 Sim 1003 393 39,2 479 191 39,9 1482 584 39,4
Invasão Vásculo-Linfática
