Coloides versus cristaloides em fluidoterapia guiada por objetivos, revisão sistemática e metanálise. Demasiadamente cedo ou demasiadamente tarde para obter conclusões.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia www.sba.com.br

REVISÃO

Coloides

versus

cristaloides

em

fluidoterapia

guiada

por

objetivos,

revisão

sistemática

e

metanálise.

Demasiadamente

cedo

ou

demasiadamente

tarde

para

obter

conclusões

Javier

Ripollés

a,∗

,

Ángel

Espinosa

b

,

Rubén

Casans

c

,

Ana

Tirado

a

,

Alfredo

Abad

d

,

Cristina

Fernández

e

_e

_José

_Calvo

f

a_Anestesia_e_Reanimac_¸ão,_Hospital_{Universitário}_Infanta_Leonor,_Madri,_Espanha

b_Thorax_{anesthesiology}_and_Intensive_Care_consultant,_Thorax_centrum,_Karlskrona,_Suécia c_Hospital_Clínico_{Universitário}_Lozano_Blesa,_Zaragoza,_Espanha

d_Anestesia_e_Reanimac_¸ão,_Hospital_{Universitário}_La_Paz,_Madri,_Espanha

e_Universidade_Complutense_de_Madri,_Unidade_de_Metodologia_de_Pesquisa_e_{Epidemiologia}_Clínica,_Servic_¸o_de_Medicina

Preventiva,HospitalClínicoSanCarlos,Madri,Espanha

f_Universidade_Complutense_de_Madri,_Hospital_{Universitário}_Infanta_Leonor,_Madri,_Espanha

Recebidoem29demaiode2014;aceitoem3dejulhode2014 DisponívelnaInternetem29deabrilde2015

PALAVRAS-CHAVE

Hidratacão; Hidratacãoguiada porobjetivos; Coloides; Derivadosde hidroxietilamido; Soluc¸õesisotônicas; Revisãosistemática; Metanálise

Resumo

Introduc¸ão: Foramfeitosmúltiplosensaiosclínicosemfluidoterapiaguiadaporobjetivos(FGO),

muitosdelescomousodecoloidesparaaprimoramentodapré-carga.Apósadecisãoda

Agên-ciaEuropeiadeMedicamentos,existeaindacontrovérsiasobreseuuso,seusbenefíciosesua

possívelcontribuic¸ãoparaafalênciarenal.Oobjetivodestarevisãosistemáticaemetanálise

écompararousodecoloidesdeúltimagerac¸ão,derivadosdemilho,comcristaloidesemFGO

paradeterminarascomplicac¸õeseamortalidadeassociadas.

Métodos: BuscabibliográficaemMedline,Pubmed,EmbaseeBibliotecaCochranedeensaios

clínicosaleatóriosnosquaissecomparamcristaloidescomcoloidesdentrodeFGOparacirurgia

nãocardíacadegrandeporteemadultos.

Resultados: Foramobtidas130referênciasdasquaisseselecionaram38e29foramanalisadas;

dessas,seisforamincluídas pararevisão sistemáticaemetanálise,incluindo390pacientes.

Observou-sequeousodecoloidesnãoestáassociadoaumaumentodecomplicac¸ões,massim

aumatendênciaamaiormortalidade(RR[IC95%]3,87[1,121-13,38];I2₌_0,0%;_p₌_0,635).

Conclusões: Devido às limitac¸ões desta metanálise em decorrência do número escasso de

ensaiosclínicosaleatóriosepacientesincluídos,osresultadosdevemserusadoscomcautela

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mails:ripo542@gmail.com,ripo542@hotmail.com(J.Ripollés).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2014.07.003

(2)

epropõe-seafeituradenovosensaiosclínicosaleatórios,compotênciaestatísticasuficiente

naquelesemquesecomparamcoloidesbalanceadosenãobalanceadoscomcristaloides

balan-ceadosenãobalanceados,dentrodeprotocolosdeFGO,querespeitemasindicac¸õesatuaise

assugestõesemitidaspelosgruposdeespecialistas.

direitosreservados.

KEYWORDS

Fluidtherapy; Objective-guided fluidtherapy; Colloids;

Hydroxyethylstarch; Crystalloids; Systematicreview; Meta-analysis

Colloidsversuscrystalloidsinobjective-guidedfluidtherapy,systematicreviewand

meta-analysis.Tooearlyortoolatetodrawconclusions

Abstract

Introduction:SeveralclinicaltrialsonGoaldirectedfluid therapy(GDFT)were carried out,

manyofthoseusingcolloidsinordertooptimizethepreload.AfterthedecisionofEuropean

MedicinesAgency,thereissuchcontroversyregardingitsuse,benefits,andpossiblecontribution

tokidneyfailure.Theobjectiveofthissystematicreviewandmeta-analysisistocomparethe

useoflast-generation colloids, derivedfromcorn,with crystalloids,inGDFT, todetermine

complicationsandmortalityassociatedassociated.

Methods:AbibliographicresearchwascarriedoutinMedline,Pubmed,EmbaseandCochrane

Library,corroboratingrandomizedclinicaltrialsinthosecrystalloidsarecomparedtocolloids

inGDFTformayornon-cardiacsurgeryinadults.

Results:One hundredthirtyreferenceswerefound, amongthose 38were selected,and29

analyzed;ofthese,6wereincludedforsystematicreview andmeta-analysis,including390

patients. It was perceived that the use of colloids it not associated with the increase of

complications,butratherwithatendencytoahighermortality(RR[95%IC]3.87[1.121,13,

38]);I2₌_0.0%;_p₌_0.635).

Conclusiones:Duetothismeta-analysis’limitationsforsmallnumberofrandomizedclinical

trialsandpatientsincluded,theresultsshouldbetakencautiously,anditisproposedtocarry

outnewrandomizedclinicaltrials,withenoughstatisticalpower,comparingbalancedand

non--balancedcolloidstobalancedandnon-balancedcrystalloids,followingtheprotocolsofGDFT,

respectingcurrentguidelinesandsuggestionsmadebygroupsofexperts.

reserved.

Introduc

¸ão

Duranteosúltimosanosforampublicadosmúltiplosensaios clínicos,assimcomometanálises,1-11 _nos_quais_se

demons-trouqueousodefluidoterapiaguiadaporobjetivos(FGO)no perioperatóriodiminuiascomplicac¸õespós-cirúrgicas,2-9,11

a permanência no hospital2,3 _e _a _mortalidade.1,7,8 _A _FGO

baseia-senoaprimoramentodapré-cargacomousode líqui-dos,inotrópicose/ouvasoconstritoresmediantealgoritmos projetados para esse fim, para alcanc¸ar umdeterminado objetivodevolumesistólico(VS),índicecardíacoou trans-portedeoxigênio.Oobjetivofinaldesseaprimoramentoé evitarasobrecargadelíquidos,assimcomoahipoperfusão tissulareahipóxia.12

A partir de um ponto de vista fisiopatológico, a estabilizac¸ão hemodinâmica com coloides deveria ter como resultado uma menor quantidade de líquidos administrados,13 _assim _como _um _tempo _menor _em _que _o

paciente se encontrariaem umasituac¸ão de hipovolemia relativaepossívelhipoperfusãotissular.14

Apósexaminaraevidênciadisponível, ecombase prin-cipalmente em três estudos,15-17 _em _junho _de ₂₀₁₃ _o

PharmacovigilanceRisk AssessmentCommitteedaAgência EuropeiadeMedicamentosconcluiuqueosbenefíciosdouso decoloides(hidroxietilamidos[HEA])erammenoresdoque seusriscos,18_da_mesma_maneira_que_a_Food_and_Drug

Admi-nistration,querecomendouevitarseuusonospacientescom sepse e em pacientescom insuficiência renal(IR).19 _Essas

conclusões basearam-se em estudos feitos em pacientes comsepse,nãonocontextodeestabilizac¸ãohemodinâmica intraoperatória por sangramento ouhipovolemia relativa, e apossibilidadedeextrapolarasconclusõesédiscutível. Recentemente,Gilliesetal.,20_após_fazer_uma_revisão

siste-máticae metanálisenasquais coloidesforamcomparados com tipos distintos de líquidos, concluíram que o uso de HEAnãoaumentavaamortalidade,apermanênciano hos-pital,aIRouanecessidadededepurac¸ãoextrarrenal;20_no

entanto,nessametanálisenãosecompararamcoloidescom cristaloidesemestudosem queseusasseumalgoritmode FGOesomenteincluíramtrêsensaiosclínicosrandomizados (ECR)nos quaissecomparassem coloides comcristaloides em cirurgianãocardíaca.21-23 _O_objetivo_desta_revisão

(3)

para o aprimoramento hemodinâmico em FGO diminui as complicac¸õespós-operatóriaseamortalidade.

Material

e

métodos

Critériosdeselec¸ão

Osestudosforambuscadosdeacordocomosseguintes crité-riosdeselec¸ãoesegundoametodologiaPrisma/Consort.24

1. Participantes: foram incluídos pacientes adultos (mai-ores de 18 anos) submetidos a cirurgia não cardíaca programada.Nãoselimitaramosestudosemfunc¸ãodo riscocirúrgico.

2. Tipos de intervenção: FGO intraoperatória na qual se compara o uso de cristaloides com coloides derivados domilhodeúltimageração(HE6%:130/0,4).Definiu-se essacomoamonitoraçãohemodinâmicaquepossibilita a implementação de um algoritmo de aprimoramento hemodinâmicobaseada nouso delíquidos, inotrópicos e/ouvasopressoresparaatingir valoreshemodinâmicos normaisousupernormais.Foiexcluída aFGOmediante cateter em artéria pulmonar, assim como a FGO com ecocardiografia transesofágica ou mediante tecnologia obsoleta.Excluem-se aqueles estudosem que se com-para HEA com coloide no aprimoramento de volume sistólico (VS) sem contribuir com resultados definidos paraestametanálise.Limita-seacoloidesderivadosdo milhodebaixopesomolecular(HE6%:130/0,4). 3. Tipos decomparador: foram selecionados para análise

aquelesestudosemquesecomparaaFGOcomcoloides com a FGO com cristaloides. Foramexcluídos aqueles em quese comparamsoluc¸õesbalanceadas versusnão balanceadas.Excluem-seaquelesECRnosquaisse com-paraumatecnologiademonitorac¸ãocomoutraeaqueles ECRemque secomparamtiposdistintosdealgoritmos hemodinâmicos.

4. Desfechos:Odesfechoprimáriosãoascomplicac¸ões pós--operatóriaseamortalidade.

5. Tiposdeestudos:inclui-seECRnaquelesem quesefaz FGOintraoperatóriaemcirurgianãocardíacadegrande porteprogramada.

Fontesdeinformac¸ão

Foram usadas estratégias distintas de busca (última atualização em março de 2014) para identificar os estu-dos relevantes que atenderam aos critérios de inclusão em Embase, Medline e Biblioteca Cochrane. Não houve restrições de data de publicação. A busca limitou-se a artigos publicadosem inglês. Foi feitaumabusca manual adicional a fim de que todo estudo publicado fosse analisado.

Ítemsdebusca

A busca foi feita com os seguintes descritores ‘‘Fluid Therapy’’ (Mesh)AND ‘‘Hydroxyethyl Starch Derivatives’’ (Mesh)AND‘‘IsotonicSolutions’’(Mesh).

Selec¸ãodeestudoseextrac¸ãodedados

Doispesquisadores independentes avaliaramcada título e resumocomofimdedescartaraquelesECRirrelevantese identificaraquelespotencialmenterelevantes;essesforam analisados exaustivamente e foram selecionados aqueles queatendiamaoscritériosdeinclusãoanteriormente expos-tos. A extrac¸ão dos dados dos ECR incluídos foi feita pordoispesquisadoresequalquerdiscrepânciaexigiuuma nova análise, assim como a confirmac¸ão por um terceiro pesquisador.

A extração de dados incluiu características dos paci-entes incluídos (ASA, idade), tipo de cirurgia, tipo de monitoramento hemodinâmico, algoritmo usado, uso de líquidos, inotrópicos e/ou vasopressores, complicações totais, complicações respiratórias, complicações infeccio-sas,complicaçõescirúrgicas,transfusões emortalidade.A extraçãodedadosfoirevisadapelosautorescomofimde evitarerrosnatranscriçãodosdados.

Desfechos

Odesfechoprimáriodoestudofoidecomplicac¸õesglobais emortalidade.

Medidasderesumoemétododeanálise

Análiseestatística

Foiusadoo programade estatísticaStata12.0 parafazer a análise estatística. A metanálise foi feita pelo método de variação inversa para resultados dicotômicos e dados contínuos,osresultadossãoapresentadoscomorisco rela-tivo (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). O métododadiferençadamédia foi usadocom ummodelo deefeitosaleatórios.Foramconstruídosgráficosdefloresta (forestplots),considerandop<0,05comoestatisticamente significativo. A heterogeneidade dos estudos foi avaliada medianteestatísticaI2_;_valores_I2_são_definidos_como_pouco

heterogêneos;de25-50%moderadamenteheterogêneos;e acima de 50% pouco homogêneos. Foi feito teste de ␹2

paraheterogeneidade,considerandosignificac¸ãoestatística p<0,01.

Aquelesestudosem que ascomplicaçõesoua mortali-dadesãoiguaisazeronãopodemserincluídosnacriação deforestplotspormotivosestatísticos.Paraaavaliaçãoda concordâncianaavaliaçãodeviesesdosautoresfoiusadaa estatísticakappa.

Resultados

Selec¸ãodeestudos

Foram encontradas 130 referências em bases de dados eletrônicas, das quais 38 foram revisadas; dessas, foram analisados 29 ECR e se excluíram aqueles que não aten-diamaoscritériosdeinclusão.Finalmenteforamincluídos

seis ECR.21,25-29 _Não _foram _encontrados _ECR _por _busca

(4)

130 referências

92 artigos eliminados, não humano,

não adulto

38 artigos para revisão

exaustiva

9 artigos excluídos: não são ECR

29 ECR para análise

Excluem-se 23 estudos que não atendem aos critérios

de inclusão 6 ECR para

revisão sistemática e

metanálise

Figura1 Diagramadefluxodeartigosincluídos.

Avaliac¸ãodoriscodeviesesemestudosindividuais

Dois pesquisadores independentes fizeram a avaliac¸ão da qualidade dos ECR incluídos mediante a pontuac¸ão de Jadad;30 _essa_escala_foi _usada_para _descrever_a_qualidade

dosestudosmedianteaavaliaçãodecincoelementossobre arandomização,acegueiraeaaplicaçãodoprotocolo,com umapontuação de 1 a 5; um ensaio de alta qualidade é aquelequeapresentaumapontuaçãode5.Essaavaliaçãoé mostradanatabela1.

Característicasdosestudosincluídos

Os artigos selecionados descrevem os resultados de ECR naqueles em que se avalia o uso de coloides (HE 6%: 130/0,4, balanceados ou não balanceados) versus crista-loides (balanceados ou não) em FGO intraoperatória em cirurgianãocardíacaprogramada,naquelesqueseincluem nas complicac¸ões pós-operatóriase/ou mortalidade como desfechoprimário.AscaracterísticasdosECRincluídossão mostradasnatabela2.

Dos seis ECR analisados, três ECR25-27 _foram _feitos

em cirurgia gastrintestinal;dois ECRem neurocirurgia28,29

e um em cirurgia ginecológica.21 _Em _cinco _dos _seis

ECR incluídos21,25-27,29 _descrevem-se _a _mortalidade _e _as

complicac¸ões.21,25-27,29 _Foram _incluídos ₂₈ _para _revisão

sistemática e metanálise pois descrevem diminuição da transfusão, o que pode ser interpretado como uma complicação.UnicamentedoisECRdescreveminsuficiência renalpós-operatóriacomocomplicação.21,27

AFGOfoifeitacomCardioQ® _em _dois_ECR21,25 _em _dois

casos,comFlotrac®28,29_com_LiDCO_Rapid® _em_um_caso27_e

mediantecálculodevariac¸ãodepressãodepulsoemoutro caso.26 _As_{características} _dos_pacientes_incluídos_são

mos-tradasnatabela3.

Aqualidade dos ECR valorizada mediante a pontuação de Jadadé mostradana tabela 2, assimcomo o financia-mentodosECRincluídosnametanálise.Atabela1expõea descriçãodospossíveisvieses.Foiencontradauma concor-dância kappade90%na avaliação dosriscosentreosdois pesquisadores.

Na tabela 4 mostraram-se os estudos analisados mas não incluídos na metanáliseporque não atendem aos cri-térios de inclusão previamente descritos.23,31-36 _Senagore

etal.25 _compararam _a_{fluidoterapia} _padrão_com_FGO _com

coloides(Voluven®_,_Fresenius _Kabi,_Alemanha)_versus

cris-taloide(Ringerlactato)emFGObaseadaem umalgoritmo deaprimoramentodeVSmedianteCardioQ® _em_pacientes

debaixoriscosubmetidosacolectomiasegmentar laparos-cópicadentrodeumprogramaderecuperac¸ãointensificada

Tabela1 Avaliac¸ãodoriscodeviesesemestudosisolados

Estudo Ano Randomizac¸ão Descric¸ão

sequência

randomizac¸ão

Duplo cego

Descric¸ão

decego

Descric¸ão perdida

Total Comentários

Senagoreetal.25 ₂₀₀₉ ₁ ₁ ₁ ₀ ₀ ₃ _Estudo_não_planejado

paradetectar complicac¸õesnem efeitode

administrac¸ãode líquidos

Zhangetal.26 ₂₀₁₂ ₁ ₁ ₀ ₀ ₁ ₃

Feldheiseretal.21 ₂₀₁₃ ₁ ₁ ₁ ₁ ₁ ₅ _Não_projetado_para

analisarcomplicac¸ões

Yatesetal.27 ₂₀₁₄ ₁ ₁ ₁ ₁ ₁ ₅

Lindroosetal.28 ₂₀₁₄ ₁ ₁ ₀ ₀ ₁ ₃ _Não_projetado_para

analisarcomplicac¸ões

Lindroosetal.29 ₂₀₁₃ ₁ ₁ ₀ ₀ ₁ ₃ _Não_projetado_para

(5)

Tabela2 CaracterísticasdosECRincluídos

Estudo Ano Populac¸ão Intervenc¸ão Comparador Desfechos

Senagore etal.25

2009 Pacientesadultos submetidosa cirurgiacolorretal

FGOmedianteCardioQ®

baseadaemalgoritmode maximizac¸ãodeVScom HE(Voluven®_);_n₌₂₁

baseadaemalgoritmode maximizac¸ãodeVScom Ringerlactato;n=21

Permanênciahospitalar. Parâmetrosde

recuperaçãodefunção intestinal.Complicações Zhang

etal.26

2012 Pacientesadultos submetidosa cirurgia gastrintestinal

FGObaseadaem aprimoramentode VPP<10%comHE;n=20

FGObaseadaem aprimoramentode VPP<10%comRinger lactato;n=20

Permanênciahospitalar. Parâmetrosde

recuperaçãodafunção intestinal.Complicações Feldheiser

etal.21

2013 Pacientesadultos submetidosa cirurgiadeovário

baseadaemalgoritmode maximizac¸ãodeVScom HEbalanceado

(Volulyte®_),

vasoconstritorese inotrópicosparaIC>2,5; n=24

baseadaemalgoritmode maximizac¸ãodeVScom cristaloidesbalanceados (Jonosteril®_),

vasoconstritorese inotrópicosparaIC>2.5; n=24

Líquidostotais administrados intraoperatoriamente. Catecolaminas administradas. Permanênciahospitalar. Complicac¸ões Yates etal.27

2014 Pacientesadultos submetidosa cirurgiacolorretal

FGOmedianteLiDCO Rapid®_baseado_em

algoritmode

aprimoramentodeVSS (VSS<10%)comHEe dopexamina;n=104

FGOmedianteLiDCO Rapid®_baseado_em

algoritmode

aprimoramentodeVSS (VSS<10%)comRinger lactatoedopexamina; n=98

Complicac¸ões

gastrintestinaisemdia 5.Complicac¸ões pós-operatórias. Permanênciahospitalar. Parâmetrosanalíticosde coagulac¸ão

Lindroos etal.28

2014 Pacientesadultos submetidosa neurocirurgia prono

FGOmedianteFlotrac®

baseadoemalgoritmode maximizac¸ãodeVScon HE;n=15

baseadoemalgoritmode maximizac¸ãodeVScom Ringeracetato;n=15

Líquidosnecessários paraestabilização hemodinâmica. Alteraçõesem coagulação Lindroos

etal.29

2013 Pacientesadultos submetidosa neurocirurgia

baseadoemalgoritmode maximizac¸ãodeVScom HEevasopressores; n=14

baseadoemalgoritmode maximizac¸ãodeVScom Ringeracetatoe vasopressores;n=14

Fluidosnecessáriospara estabilizac¸ão

hemodinâmica. Alterac¸õesem coagulac¸ão

Estudo Desenho Pontuac¸ão deJadad

Conclusões Financiamento País

Senagore etal.25

ECRduplocego monocêntrico

3 OusodeFGOcomCardioQ® _não_contribui_com

benefícioseémaiscustosaqueomanejoda fluidoterapiaconvencional.AFGOcom coloidesnãocontribuicombenefícios

Deltex medical

EUA

Zhang etal.26

ECR

monocêntrico

3 OusodeFGOcomcoloidesmelhoraos parâmetrosdefunc¸ãointestinalediminuia permanênciahospitalar

Não declarado

China

Feldheiser etal.21

5 OusodeFGOcomcoloidesproporcionamaior estabilidadehemodinâmica,semaumentaro riscodeIRA,ediminuiastransfusõesdePFC

Fresenius Kabi

Alemanha

Yates etal.27

5 OusodeHEAemFGOnãofornecebenefícios relativosaocristaloide,excetoporummenor balanc¸odelíquidosnasprimeiras24h

Fresenius Kabi

ReinoUnido

Lindroos etal.28

ECR

monocêntrico

3 OusodeFGOcomHEdiminuioslíquidos administrados.Aadministrac¸ãode400ccde HEAprovocaalterac¸õesemtromboelastograma

Não declarado

Finlândia

Lindroos etal.29

ECR

monocêntrico

3 OusodeFGOcomcoloidespossibilitadiminuir aadministrac¸ãoperioperatóriadelíquidoseo equilíbriohídrico

Universidade Helsinki

Finlândia

ECR,ensaioclínicorandomizado;FGO,fluidoterapiaguiadaporobjetivos;HEA,hidroxietilamidas;IC,índicecardíaco;IRA,insuficiência

(6)

Tabela3 Característicasdospacientesincluídos

Estudo Ano Cirurgia Monitoramento ASA Idade Durac¸ão IC

Risco Descreve mortalidade

Descreve LRA

Descreve complicac¸ões Senagore

etal.25

2009Colorretal CardioQ® _ND _ND ₁₄₃_vs.

150

Alto Sim Não Sim

Zhang

etal.26

2012Gastrintestinal Arterial I/IIvs.I 52,8vs.

53,3

183vs.

190

Baixo Sim Não Sim

Feldheiser21 ₂₀₁₃_{Ginecológica} _CardioQ®

II/IIIvs.III 58vs.

52

272vs.

242

Moderado--alto

Sim Sim Sim

Yatesetal.27₂₀₁₄_Colorretal _LiDCO_Rapid®

IIvs.II 72vs.

70

ND

Moderado--alto

Sim Sim Sim

Lindroos

etal.28

2014Neurocirurgia Flotrac®

IIvs.II 55vs.

52

169vs.

132

Alto Não Não Não

Lindroos

etal.29

2013Neurocirurgia Flotrac®

IIIvs.III 40vs.

43

145vs.

146

Alto Sim Não Sim

LRA,LesãoRenalAguda;IC,intervenc¸ãocirúrgica;ND,nenhumdado.

(fasttrack).37_Naqueles_casos_em_que_não_se_conseguia

apri-moramentodeVScom20mL.kg-1_de_HE_6%,_se_usava_Ringer

Lactatoenãoseultrapassaramemqualquercasoasdoses e indicaçõesrecomendadas. Encontraramumadiminuição significativadaquantidadedelíquidosnecessáriospara con-seguiro VSideal(863±850mLvs.389±289mL;p<0,05). No grupo HEA foram apresentadas mais complicações, emboranãode maneirasignificativa, ehouve unicamente umpaciente falecidonoestudo,correspondente aogrupo HEA.Oresultadoprimáriodoestudofoiapermanênciano hospital,nãoestáprojetado paraanálisedecomplicações maiores e não se descrevem casos de insuficiência renal pós-operatórianemcomoessaédefinida.

Zhang et al.26 _compararam _protocolos _de

fluidotera-pia restritiva com FGO com coloides (HE 6%: 130/0,4) ou comcristaloides(Ringerlactato)emFGObaseadaem algo-ritmodeaprimoramentodevariac¸ãodepressão depulso, em pacientes de baixo risco (ASA I-II e perda sanguínea

estimada<500mL) submetidos a cirurgia gastrintestinal, incluindogastrectomiaecolectomiasegmentar.Nãohouve relatodequeasdosesmáximaspermitidasdecoloideforam ultrapassadas e em nenhum caso esse foi usadoem paci-entescomIR.Encontraramumadiminuiçãosignificativano usodevasoconstritores intraoperatórios, assimcomo uma diminuiçãonotempoderecuperaçãodafunçãointestinala favordogrupoHEA(86,2±7,2hvs.95,4±9,1h;p<0,001); domesmomodo,detectaramumadiminuiçãona permanên-cianohospitalnogrupoHEA(9,1±1,4vs.11,9±1,2dias;

p<0,001). Não houve diferenc¸as nas complicac¸ões entre osdiferentesgruposenenhumpacientefaleceuduranteo estudo.

Yates et al.27 _compararam _o _uso _de _coloides _(HE _6%:

130/0,4balanceado)ecristaloidesemFGOmedianteo apri-moramento de VS e manutenc¸ão da variac¸ão de volume sistólico<10% com o uso de LiDCO Rapid em pacientes de risco moderado-alto submetidos a cirurgia colorretal. A dose máxima de HE usada foi de 50mL.kg-1_, _com _uma

gelatinabalanceada(Geloplasma®_,_Fresenius_Kabi,

Alema-nha) nos casos em que se ultrapassava a dose referida. UmpacientedogrupoHEAeumpacientedogrupo crista-loideapresentaramIR.OspacientesincluídosnogrupoHEA receberam menoslíquidosintraoperatórios, enquanto que ospacientesdogrupo cristaloidereceberammaislíquidos e exigiram maior dose de gelatina para ser aprimorados. Durante a cirurgia,não houvediferenças nouso de vaso-pressores.Oresultadoprimáriodesseestudoeraotempode recuperaçãodafunçãointestinalenãoencontroudiferenças entre os grupos. Não houve diferenças significativas nas complicações pós-operatórias, nem na permanência hos-pitalar. Deve-se destacar que quatro pacientes do grupo HE desenvolveram IR aguda no pós-operatório enquanto que somente dois do grupo cristaloide apresentaram-na. Faleceram cinco pacientesdo grupo HEA e dois no grupo cristaloide. Analisou-se a resposta inflamatória sistêmica mediante a análise de IL-6e nãohouve diferenças entre grupos.

Tabela4 Estudosanalisadosmasnãoincluídosnametanálise

Estudo N Motivopeloqualseexclui

Krebbeletal.31 ₄₀ _Comparam-se_soluc_¸ões_balanceadas_com_não_balanceadas

Kotakeetal.32 ₃₅ _Usa-se_um_coloide_distinto_a_HE_6%:_130/0,4

L’Hermiteetal.33 ₅₆ _Não_inclui_complicac_¸ões_ou_mortalidade_como_resultado_primário

Dehneetal.34 ₆₀ _Usa-se_um_coloide_distinto_a_HE_6%:_130/0,4._Não_se_realiza_FGO

Godetetal.35 ₆₅ _Não_se_faz_FGO

Guoetal.36 ₄₂ _Usa-se_um_coloide_distinto_a_HE_6%:_130/0,4._Não_se_realiza_FGO

Hungetal.23 ₈₄ _Não_se_faz_FGO

(7)

Senagore et al (2009)

Feldheiser (2012)

Yates et al (2013)

Zhang et al (2012)

Lindroos et al (2013)

Geral (I2_{= 0,0%, p = 0,635)} ID

Estudo Mortalidade

Defende coloide Defende cristaloide

RR (95% IC) Peso %

3,00 (0,13, 69,70) 16,34

16,34 11,00 (0,64, 188,55)

2,36 (0,47, 11,86)

3,87 (1,12, 13,38)

0,00

100,00 (Excluded)

(Excluded)

67,31

–1 1 10

Figura2 Coloidesversuscristaloides.Mortalidade.

Feldheiser et al.21 _compararam _coloides _balanceados

(HE6%:Volulyte,Fresenius Kabi,Alemanha)versus crista-loides balanceados (Jonosteril, Fresenius Kabi,Alemanha) em FGO baseada noaprimoramento de VS e manutenc¸ão do índice cardíaco>2,5mL.kg−1_.min−1_, _monitorados _com

CardioQ® _em_pacientes_de_risco_{baixo-moderado}_que

exigi-ramcirurgiaderessecçãocitorredutoradeovário.Ousode HEAlimitou-se à dose máxima recomendada, complasma fresco congelado quando essa é ultrapassada. O uso de HEApossibilitou umamelhor estabilizaçãohemodinâmica, em menor tempoe com menor quantidade delíquidos,e umadiminuiçãosignificativadeunidadesdeplasmafresco congelado;noentanto,nãoseencontraramdiferenças signi-ficativasnascomplicaçõespós-operatórias,permanênciano hospitalnemnamortalidade,apesardeoestudonãoestar projetadoparaessefim.Oresultadoprimáriofoiototalde líquidosadministradosduranteoperíodointraoperatório.

Lindroosetal.28 _compararam _o_uso _de_coloide_(HE _6%:

130/0,4nãobalanceado)comcristaloidebalanceado (Rin-ger acetato) em FGO baseada no aprimoramento de VS comlíquidose vasopressores, sendoessemonitorado com Flotrac®_,_em_pacientes_de_baixo_risco_submetidos_a

neuroci-rurgiaemposiçãoprona.Demonstrou-sequeanecessidade deadministraçãodelíquidosera25%maiorcomcristaloide doquecomcoloideparaalcançar aestabilização hemodi-nâmica.Nãohouvediferençassignificativasnapermanência hospitalar nem nas complicações. Um paciente do grupo HEArecebeutransfusãodeconcentradodehemácias.Não serelataramfalecimentosnoestudo.Nãohouverelatode queasdosesmáximaspermitidas decoloidesforam ultra-passadas,nemIRpós-operatória.

EmoutroECRemneurocirurgia,Lindroosetal.29

compa-raramo usodecoloides (HE6%:130/0,4 nãobalanceado)

comcristaloidebalanceado(Ringer lactato)como mesmo algoritmo de FGO em pacientes submetidos a craniecto-mia em posição sentada; do mesmo modo encontraram umamenordiminuiçãodelíquidosusadosparaestabilização hemodinâmica (<34%) com o uso de coloides, embora não se tenham encontrado diferenças significativas em complicações pós-operatórias nem na permanência hospi-talar; não se relataram dados de IR pós-operatória nem mortalidade. Supõe-se assim que não houve mortes. Não houverelatodequeasdosesmáximaspermitidasdecoloides foramultrapassadas.

Desfechosprimários

Complicac¸õestotais

Dos seis ECR analisados, somente dois descrevem as complicações totais associadas. Não se encontraram diferenças,nemtampoucoseevidenciouqueousode coloi-des fosse associado a complicações. (RR: 1,17; IC 95%: 0,86-1,61)(fig.2).

Mortalidade

AmortalidadefoianalisadaemtrêsECRdosseisanalisados. Encontrou-seumatendênciaa aumento demortalidade a favordeFGOcomcoloides(RR:3,87-1,121;IC95%:13-38; I2₌_0,0%;_p₌_0,635)._Estimou-se,_nos_três_estudos_incluídos,

(8)

Zhang et al (2012)

Feldheiser (2012) Yates et al (2013)

Lindroos et al (2013)

Geral (I2_{= 0,0%, p = 0,489)} Senagore et al (2009)

0,80 (0,25, 2,55)

0,00

100,00 1,22 (0,88, 1,70)

(Excluído)

1,17 (0,86, 1,61)

0,00 88,40 11,60 RR (95% Cl) Peso %

Favor coloide Favor cristaloide ID

Estudo Complicações

–1 1 10

Figura3 Gráficodefloresta(forestplot).Coloidesversuscristaloides.Complicac¸õestotais.

Discussão

AcomparaçãodecoloidescomcristaloidesemFGOfoifeita emmúltiplasintervençõescirúrgicas,comtiposdistintosde monitoramentohemodinâmico, comdiversos algoritmos e alcançando objetivos mediantediferentes métodos;assim comoempacientescomriscocirúrgicodistinto.

Os principais resultados desta metanálise são: 1) Não existemdiferenças quantoacomplicaçõespós-operatórias com o uso de FGO com coloides ou com cristaloides; 2) Existeuma tendência ao aumento damortalidade associ-adaàFGO comcoloides;3)Nosestudosanalisadosnãose determinaaIRcomoresultadoprimárionemdeacordocom critériosinternacionalmenteaceitos,porissonãoépossível obterconclusõesrelativasaIRassociadaaousodecoloides. Éprecisodestacarqueonúmeroelevadodecomplicações queseindicam noestudo deSenagoreet al.25

correspon-dememgrandeparteacomplicac¸õesmenores(destacando essasnogrupoHE[4vs.20])e queesseestudotemcomo desfechoprimárioapermanênciahospitalar.Nãoestá proje-tadoparaanálisedecomplicac¸õesmaiores.Nãosedescreve acausadofalecimentonogrupoHEA.Ocorreomesmo no estudodeYatesel al.,27 _em_que _não_se_indicam _as_causas

defalecimentoeoECRnãoestáprojetadoparaanálisede complicac¸ões;e,poroutraparte,ospacientesdogrupo cris-taloideapresentavamumtransportedeoxigêniobasalmaior (554 vs. 496; p=0,01), embora quatro pacientes tenham apresentadoIRagudapós-operatórianogrupoHEesomente doisnogrupocristaloide.

Feldheiser etal.21 _relatam _uma_tendência _ao_aumento

damortalidade (5 vs. 0; p=0,051), apesar de essas mor-tes corresponderem a progressão tumoral e não estarem diretamenterelacionadascomo algoritmohemodinâmico.

NãoindicamIRcomocomplicac¸ãopós-operatória.Os estu-dosfeitosporLindroosetal.28,29_não_estão_projetados_para

a análise de complicações e se assume que não há viés de publicação, ouseja, que não há mortesno estudo ou durante o acompanhamento desse. Os resultados obtidos nessa metanálise mostram que existe uma tendência ao aumento de mortalidade com o uso de FGO com coloi-des, embora, comose descreveuanteriormente,essa não estádiretamenterelacionadacomaintervenção,jáquese obtémumadiminuiçãosignificativadascomplicações.O sus-tentodeumgastocardíaco adequado poderiadarlugar a umamanutençãodafunçãoimunológicaeprotegerosórgãos queestãoemriscodehipoperfusãointraoperatória,38

parti-cularmenteem cirurgiagastrintestinal;demonstrou-seque ousodeFGOcomcoloidesmelhoraem20%ofluxoda arté-ria mesentérica superior e em até 40% a microcirculac¸ão namucosagastrintestinal;39_nesse_sentido_seria_de_se

espe-rarumadiminuic¸ãodecomplicac¸õesassociadascomouso decoloides. Noentanto,coma evidênciaexistente nãoé possívelconfirmar.

Poroutrolado,estudosemindivíduossaudáveis demons-traramqueo fluxosanguíneodamucosaperianastomótica docólon ésemelhanteparafluidoterapia comcoloidesou cristaloides.40

A premissa básica de FGO consiste em assegurar um volume circulante ideal; a associac¸ão de fluidoterapia restritiva41_com_a_identificac_¸ão_da_pré-carga_ideal_ou

(9)

animais,aproporçãodelíquidosnecessáriosparaalcançar umobjetivodeestabilizaçãohemodinâmicaé de1:4;42 _no

entanto,issonãopodeserconfirmadocomosdadosobtidos nestametanálise,nemfoipossíveldemonstrarcomestudos recentes especificamente projetados paradeterminá-lo.33

Aassociac¸ãodeIRcomousodecoloidesnoâmbito cirúr-giconãofoidemonstrada20,43_e_em_particular_em_FGO_não_é

possíveldemonstrá-lapoisnenhumECRanalisouessacomo resultadoprimário,porissonãoépossívelobterconclusões noqueserefereàassociac¸ãodecoloidescomfalênciarenal empacientescirúrgicosnosquaisseaplicaFGO.

Implicac¸õesparaainvestigac¸ão

Atualmente existem dois ECR em curso naqueles que em que se compara FGO com coloides versuscristaloides em cirurgia maior abdominal, um nos EUA ‘‘Effect of Goal--DirectedCrystalloidVersusColloidAdministrationonMajor PostoperativeMorbidity’’(NCT01195883),noqualseespera que 1.112 pacientes sejam analisados, e com data pre-vista de finalizac¸ão em novembro de 2014; e outro na Áustria,‘‘CrystalloidsVersusColloidsDuringSurgery(CC)’’ (NCT00517127), com finalizac¸ão prevista em 2016, e que pretenderecrutar400pacientes.

Ambos foramaprovadosantesdaresoluc¸ãodo Pharma-covigilance Risk Assessment Committee e Food and Drug Administration. A feitura e publicac¸ão desses ECR, assim como adefuturos ensaiosclínicosnesteâmbito, são fun-damentais.

Nos futurosECR,seriaaconselhávelseguirassugestões fornecidas por Meybohm et al.44 _adaptadas _ao _ambiente

cirúrgico: limitar o uso de coloides para estabilização hemodinâmicainicialnoscasosemqueexistahipovolemia mediantealgoritmosde FGO,afimdeevitar situaçõesde hipovolemiaehipervolemia,erespeitaremtodososcasos asdosesmáximaspermitidas;evitaraadministraçãodesses empacientescomIRefazerumacompanhamentoadequado dospacientes.

Poroutrolado,dadaapolêmicageradapelo Pharmaco-vigilance Risk Assessment Committee,em futuros ensaios clínicosénecessáriaadeterminaçãodafunçãorenal medi-anteescalasinternacionalmentevalidadas(IRAeRifle),pois essaspossibilitamhomogeneizarcritériosemediro compor-tamentoclínicodessadisfunção,45,46 _assim _como_a _feitura

dissocomcoloidesbalanceadosenãobalanceados,poisisso poderiaserumfatordeterminante.

Por issosãonecessáriosnovosestudosbemprojetados, multicêntricos e com potência estatística suficiente que comparem cristaloides versus coloides como fluidoterapia em FGO,deacordocomasrecomendac¸õesfornecidaspor Meybohmetal.44_adaptadas_para_o_ambiente_cirúrgico_e_em

intervenc¸õescirúrgicasdistintas,quepossibilitamdarluzà polêmicaatualquecircundaousodecoloides.

Limitac

¸ões

Comoabuscabibliográficalimitou-se aPubmede Embase poderiahaverestudosnãoanalisadosnestametanálise.

O poderestatísticodestametanálise paradetectarum efeitonascomplicac¸õesemortalidadeémuitolimitadopela

baixataxadecomplicac¸õesedemortalidade,assimcomo pelonúmerolimitadodeestudosepacientesincluídos.

ComonosECRincluídosaIRnãoéumresultadoprimário, nãosepodemobterconclusõesnessecampo.

Devidoàheterogeneidadedasintervenc¸õescirúrgicasnas quaisosECRforamfeitos,osdadosobtidosnestametanálise devemseravaliadosjuntocomaanáliseindividualdecada ECRincluído.

Por tudo isso, os resultadosdesta metanálise e princi-palmente osque fazem referência à mortalidade devem, portanto,seranalisadoscomcautela.

Conclusões

Apesardasimportanteslimitaçõesencontradas,esta meta-nálisedemonstraqueousodecoloidesderivadosdomilho deúltimageração(HE6%:130/0,4)emFGOcomalgoritmos nosquaisseaprimoraapré-cargaparaevitarsituaçõesde hipovolemiarelativa que poderiam darlugar a hipoperfu-sãotissularnãoaumentaascomplicaçõespós-operatórias; noentanto,existeumatendênciaaoaumentoda mortali-dadecomousodessescomrelaçãoaousodecristaloides. Emborahajaumatendênciaaoaumentodamortalidade,os autoresconsideramque,dadoobaixonúmerodeECRede pacientesincluídos, essa conclusão deve ser tomada com cautelaepara suaconfirmação é imprescindívelafeitura denovos ECR, com potência estatísticasuficiente naque-lesquecomparamcoloidesbalanceadosenãobalanceados comcristaloidesbalanceadosenãobalanceados,dentrode protocolos deFGO, naqueles em que sefaz fluidoterapia restritivaequeincluamousodevasoconstritorese inotró-picosnoalgoritmodeatuação,jáqueessesdemonstraram melhoresresultados,47-51 _e_respeitar_as_indicac_¸ões_atuais_e

assugestõesfornecidaspelosgruposdeespecialistas.44

Cla-ramenteasobrevidaéoobjetivomaisimportante,eéum resultadoprimárioemECRextremamentedifícildeanalisar, dadaa baixaincidência dessano âmbitocirúrgico;assim, futuros ECR deveriam ter tamanho suficiente de amostra parapoderdeterminarainfluênciadoslíquidos administra-dosnela.

Contribuic

¸ão

dos

autores

JRplanejoujuntamentecomJCestametanálise,fezabusca bibliográfica,analisouosresultados,redigiuametanálisee enviouomanuscrito.

AEeATparticiparamdabuscabibliográficaedaselec¸ão deartigos.

RC participou da avaliac¸ão dos artigos incluídos e da redac¸ãodomanuscrito.

JCplanejoujuntamentecomJRametanálise, supervisi-onouotrabalhoemtodasassuasfasesecorrigiuotextoaté aconclusãodefinitiva.

CFfezaestatística.

Todososautoreslerameaprovaramomanuscrito.

Conflitos

de

interesse

(10)

Agradecimentos

Osautores desejamexpressarseuagradecimentoaos pro-fissionaisdaBibliotecaProfissionaldoHospitalUniversitário InfantaLeonor(Madri)

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