Tratamento da leishmaniose tegumentar americana pelo niridazol.

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TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE TEGUMENTAR AMERICANA

**PELO NIRIDAZOL (*)**

M irosluu C o n sta n te B a r a n sk i : *

F o i e m p r e g u e o n ir id a z o l. u m d e r i v a d o d o n it r o t ia z o l, e m d o z e p a c i e n t e s c o m l e i s h m a n i o s e t e g u m e n t a r a m e r i c a n a . E m t o d o s êles , o d i a g n ó s t i c o c lín ic o d a d o e n ç a f o i c o n f i r m a d o p e l a b i ó p s i a d a s le s õ e s e e m o i t o á ê l e s t a m b é m p e l a p o s i t i v i d a ã c d a i n t r a d e t e r m o r r e a ç ã o d e M o n t e n e g r o .

O ito p a c i e n t e s t i n h a m le s õ e s m u e o s a s m e t a s t á t i c a s e m a t i v i d a d e e le s õ e s c u t â n e a s in ic ia is c i c a t r i z a d a s h á t e m p o m a i s o u m e n o s lo n g o . D ois a p r e s e n t a v a m c o n c o m i t â n c i a d e le s õ e s c u t â n e a s e m u e o s a s e m a t i v i d a d e , e d ois t i n h a m le s õ e s

c u t â n e a s e x c l u s iv a s . A d u r a e ã o d a d o e n ç a v ar io u d e 2 m e s e s a 32 a n o s .

A p o s o l o g i a d i á r i a d o n ir id a z o l f o i u n i f o r m e m e m e n t e d e 25 m g / k g d e p ê s o c o r p ó r e o . O m e d i c a m e n t o f o i a d m i n i s t r a d o p o r v ia o r a l, e m d u a s t o m a d a s d i á  rias, s e m p r e c o m o d o e n t e i n t e r n a d o e m h o s p i t a l . Q u a n d o a t o l e r â n c i a o p e r  m it ia , o p a c i e n t e r e c e b i a c i n c o s é r i e s d e t r a t a m e n t o d e 10 d ia s d e d u r a ç ã o c a d a , i n t e r c a l a d a s p o r p e r í o d o s á e s u s p e n s ã o d a d r o g a d e 10 d ia s e n t r e u m a s é r i e e o u t r a . I s s o f o i p o s s ív e l e m 10 d os 12 p a c i e n t e s .

O t r a t a m e n t o f o i b e m t o l e r a d o e m 5 d o e n t e s e d e t o l e r â n c i a r e g u l a r e m 4. M a l t o l e r a d o e m u m p a c i e n t e p e l a o c o r r ê n c i a d e a l u c i n a ç õ e s e e x c i t a ç ã o m e n t a l e i n t e r r o m p i d o p e l a p é s s i m a t o l e r â n c i a e m d ois d o e n t e s d e v i d o a o a p a r e c i m e n t o d e c o n v u l s õ e s g e n e r a l i z a d a s eorn p erd ai d a c o n s c i ê n c i a . O t r a t a m e n t o a c o m p a  n h o u - s e d e g r a n d e in ci d ên ci a , d e e f e i t o s c o l a t e r a i s . A o c o r r ê n c i a d e p a r a - e f e i t o s m a i s in t e n s o s n ã o f o i d e v i d a à s m á s c o n d i ç õ e s h e p á t i c a s .

P r o v a s d e f u n ç ã o h e p á t i c a . h e m o g r a m a s , e s t u d o s b i o q u í m i c o s d o s a n g u e e e x a m e s d e u r in a , r e a l i z a d o s a n t e s , d u r a n t e e a p ó s o t r a t a m e n t o , n ã o r e v e l a r a m a l t e r a ç õ e s s i g n i f i c a t i v a s . B i ó p s i a s h e p á t i c a s p o r p u n ç ã o c o m a g u l h a e m d ez á c e n t e s , p r é v i a s e p o s t e r i o r e s a o t r a t a m e n t o , n ã o d e t e c t a r a m le s õ e s h e p á t i c a s q u e p u d e s s e m s e r a t r i b u í d a s à m e d i c a ç ã o .

O s e g u i m e n t o d o s d o e n t e s p r o l o n g o u - s e p e l o p r a z o d e d ois a 36 m e s e s a p o s o t r a t a m e n t o .

A l t e r a ç õ e s e l e t r o c a r d i o g r á f i c a s f o r a m d e t e c t a d a s e m s e t e d e o i t o d o e n t e s q u e n ã o t i n h a m c a r d i o p a t i a s c o n c o m i t a n t e s (87,5c'r d o s c a s o s ) , m a s n ã o s e a c o m  p a n h a r a m d e c l í n i c a r e l a c i o n a d a c o m o a p a r e l h o c a r d i o v a s c u l a r .

A l t e r a ç õ e s e l e t r o e n e e f a l o g r á f i c a s f o r a m o b s e r v a d a s e m 3 d e 9 d o e n t e s q u e f o r a m s u b m e t i d o s a e x a m e s s e r i a d o s .

O a u t o r f i c o u d e c e p c i o n a d o c o m os m a u s r e s u l t a d o s t e r a p ê u t i c o s . A d r o g a c u r o u a s le s õ e s cu tâ n ea ,s d e d ois d e n t r e t r ê s d o e n t e s n o s q u a is p u d e r a m s er c o m p l e t a d a s as c in c o s é r i e s d e t r a t a m e n t o . A t e m p o r á r i a e a p a r e n t e m e l h o r a d a s le s õ e s m u e o s a s s e g u i u - s e s e m p r e d a s u a r e e i d iv a , a p ó s o t é r m i n o d o t r a t a  m e n t o e m t o d o s os p a c i e n t e s c o m le s õ e s m u e o s a s .

O a u t o r c o n c l u i q u e o n ir id a z o l n ã o é m e d i c a m e n t o e f i c a z n a t e r a p ê u t i c a d a l e i s h m a n i o s e t e g u m e n t a r a m e r i c a n a c o m le s õ e s m u e o s a s m e t a s t á t i c a s t a r  d ia s l o c a l i z a d a s n o n ariz, b õ c a e ou f a r i n g e .

O a u t o r a c o n s e l h a v ig il â n c ia d o - d o e n t e s d u r a n t e o t r a t a m e n t o d e v i d o à p o s  s i b i l i d a d e d o a p a r e c i m e n t o d e m a n i f e s t a ç õ e s n e u r o p s í q u i c a s .

{ ' ) T r a b a l h o d s C l m i c /i d o T i o é ü r a r , T n f p r i ' l os a - - c P a r a s i t a r n i s d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a ü n i v e r

-m c ü u í í*_{i ' t ‘d ‘- r a i t i o P a r a n /: < U c u i r i a n j e n i o d e M e d i c i n a P r e v e n t i v a ) .}

{ ' ' ) P r o f e ^ c r - A. d j i m t o i d o o e n r e . I i v; t-1 n :i r e ^c n c - i a d a C a d e i r a d e D o e n ç a ^ I n f e o n i o ^. a ? c- P a r a r i t n r i a s d a F a e . Mt-d. (ia l i a , F c u t - r a t d o P a r a n a .

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244 Rev. Soc. Bras. Med. Trop.

Vol. IV — N.° 4

INTRODUÇÃO

No arm am entário terapêutico contra a

L e i s h m a n i a b r a s i lie n s is , agente causai da leishm aniose tegum entar am ericana, dis pomos de medicamentos de relativa ativi dade terapêutica. Entre êles incluem -se certos sais de antimônio e de arsênico, cer tas diamidinas arom áticas (diamidino-di- fen oxi-pen tan a), o antim alárico de depó sito — pamoato de cicloguanil e o antibió tico a n fo tericin a -B .

Conhecedores do emprêgo do niridazol na terapêutica da leishmaniose tegum entar am ericana por Lóbo e Lôbo Filho (5) e do

estudo da sua ação “in vitro” sôbre a L e i s h

-m a n i a b r a s i l i e n s i s por Lim a e cols. (4), re solvemos empreender experim entação cli nico-terapêutica em doze pacientes com leishmaniose tegum entar am ericana. E sta va êste trabalho em fase de conclusão, quando deparamos com o emprêgo do m e dicamento em três doentes por Furtado e cols. (2), em publicação dêste ano (1969).

O niridazol, um derivado do nitrotiazol e quim icam ente a l-(5 -n itro -2 -tia z o lil)-2 - imidazolidinona, revelou-se esquistossomici- da potente, bem como amebicida com ação

tanto sôbre os trofozoítos de E n t a m o e b a

h i s t o l y t i c a de localização intestinal, quanto hepática (7).

MATERIAL E MÉTODOS

Tratam os, ao todo, doze pacientes, na po sologia diária uniforme de 25 mg/kg, por via oral, em duas tomadas diárias, com 12 horas de intervalo. Usamos comprimidos contendo 500 mg de substância ativa. Ad m inistram os a medicação em séries de 10 dias de duração, com intervalos de 10 dias entre uma série e outra. Quando a tole rância o perm itia, submetíamos os doen tes a cinco séries de tratam ento, o que foi conseguido em dez doentes.

Todos os doentes foram tratados em re gime de internam ento hospitalar nos S er viços de Doenças Infectuosas e P arasitárias

(Serviço do P rof. Miroslau Constante B a- ranski) e de Dermatologia (Serviço do Prof. Ruy N. M iranda) do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do P araná.

P ara não alongarmos demasiado e des necessariam ente êste trabalho, reunimos os dados mais im portantes relativos aos pacientes tratados no Quadro I, Dêle fize mos constar dados como a identificação, o registro hospitalar, a idade, côr, sexo do pa ciente, o tipo e a localização das lesões, o tempo de duração da doença, as outras doenças associadas, o número de séries de tratam ento e a posologia total adm inistra da. a tolerância da medicação e os resulta dos obtidos, do ponto de vista clínico e anátom o-patológico.

Dos doze pacientes, quatro apresentavam lesões cutâneas ainda em atividade (casos n."- 2, 7, 8 e 9>. Em dois dèles as lesões cutâneas (casos n.1' 7 e 8), datando em ambos de dois meses, denunciando assim uma leishmaniose precoce. Nos outros dois, as lesões cutâneas em atividade, datando de 15 e 20 anos, estavam associadas à lesões mucosas, datando de 5 e 8 anos, respecti

vam ente. Os oito pacientes restantes, tam bém já em fase de doença tardia, apresen tavam as lesões cutâneas cicatrizadas há tempo mais ou menos longo e lesões muco sas em atividade, datando de 2 anos e 0 meses a 18 anos, localizadas no nariz, bôca e/ou faringe,

Nos pacientes com lesões cutâneas ex clusivas, a pesquisa da existência de pos síveis lesões mucosas associadas, que a nós pudessem passar despercebidas, era feita sempre por especialista em otorinolaringo- lo g ia.

As idades dos pacientes variaram de 2 a 66 anos. Onze doentes eram do sexo m as culino e apenas uma era do sexo feminino.

A duração da doença variou de 2 meses a 32 anos.

Em todos os doentes o diagnóstico foi firmado pela biópsia das lesões mucosas e cutâneas (destas últimas, quando ainda em atividade) e pelo encontro nelas de ele mentos parasitários. Em oito pacientes praticou-se também, com fim diagnóstico, a intraderm orreação de Montenegro. que se mostrou positiva em todos êles.

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TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE TEGUMENTAR AMERICANA PELO

NIRID.-EN

TIFI-•ACÂO TIPO E LOCALIZACAO DAS LESÕES

Lesões úicero-vegetantes do septo n asal. Nariz de tapir. Lesão cutânea inicial cica trizada .

L esões extensas e dissem ina

das de tipo úlcero-crostoso na face. Lesão ulcerosa do n ariz.

Nariz de tap ir. Destruição septo n asal por lesão ulce rosa. Lesão cutânea inicial cicatrizada.

;.;L.F., 34810. Lesão úlcero-crostosa do sep-

15 a . b r., to n asal. Cicatriz lesao

b m . 1 cutânea com issura labial E.

-M.L.O.. 45510, 39 a., parda,

- 3 . F . , 49066, 51 a . , b r .,

ma s c .

Nariz de tap ir. Destruição to ta l lâm ina cartilaginosa sep to n asal. Lesões úlcero-vegetantes do n ariz. Lesão cutânea inicial cicatrizada.

Lesão íúlcero-crostosa do n a riz com destruição do septo. Lesão cutânea inicial cica trizada .

-N S C .. 49186. Lesão úlcero-crostosa região

2 _{a .,} _{b r.,} _{in fra-o rb itária D.}

m a sc.

-A .A ., 305617, 29 a ., b r., m asc.

-P .N ., 48619, 45 a ., parda, masc.

- J O ., 49047, íò a ., parda, m asc.

-J.F.A ., 50163, 24 a ., b r., m asc.

-P.C.S., 38531, 62 a ., b r., m asc.

Lesões ulcerosas na face ex terna da perna E e no dorso do pé E .

DURAÇÃO DA

JJOÜN-ÇA (*J

C— 3 anos M— 2 anos e 6 meses

C— 15 anos M— 5 anos

C— 15 anos M—• 5 anos

2 meses

Lesão úlcero-crostosa do l á - ! c —20 anos

bio superior e ulcerosa d a ! m—_{8 anos}

mucosa do nariz, com per- ( furação do sep to. Lesão j úlcero-crostosa do cotovêlo j

E . i

Lesões ulcerosas do sub-septo nasal e da asa do nariz.

Lesão ulcerosas mucosa lá bio superior, gengivas, pála- to mole com destruição da úvula.

C

M --20 anos -10 anos

Lesão ulcerosa m utilante da C- mucosa do nariz, com des- M - truição do septo e do arca- | bouço cartilaginoso. Comu- ! nicação entre as cavidades oral e nasal por lesão ulce- ; rosa tran sfixan te da porção anterior da abóbada palati- ; n a .

-32 anos -18 anos

DOENÇAS CON- COMIT AN

T E S <**)

j D. Chagas crôn.

I form a indeterm.,

: Anc.. Asc.. Giard.

NÚMERO SK KiES TKAT.° E DOSE TOTAL

TO LE RÂN

CIA

5 séries 62,5 g

M iíase. A nc., Asc ! 5 séries

75 g

M iocardioesclerose, j 5 séries insuf. card. con- 75 g gestiva, h é r n i a u m belical. A n c., S tro n g .

Amigdalite crôn., Anc., Tricoceph.

D . Chagas crô n .

form a indeterm ., m iíase, A nc.

A nc., Asc.. Strong., Tricocep., Giard.

D . Chagas crôn.

form a indeterm. A n c.

A n c.. tricoceph.

t> series 75 g

1 série 15 g

5 séries 75 g

1 série 3,75 g

5 séries 100 g

5 séries 75 g

Miocardioesclerose í 5 séries 75 g

Anc .. S t r o n g . , 5 séries

Giard., E nt. hist. j 75 g

Otite média E . ;

Cardiopatia chagá- sica crôn. em a ti vidade, catarata bilateral,

Anc.. Stro n g ., Asc., Ent. hist.

d series

75 g

Regular

Boa

; Regular

: Regular

Péssima

Má

i Péssima

: Boa

Boa

Regular

Boa

C = época aproximada início das lesões cutâneas. — M = época aproxim ada início das lesões mucos;

Anc. -- ancilostom íase. — Asc. =: ascarid íase. — E n t. h ist. ~ am sbíasc intestinal í E v t a m o e ò a h

— Tricoceph. = trico cefalíase.

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exam e parcial de urina, provas de labili- dade proteica, determ inação da transam i- nasem ia, da bilirrubinem ia, do tempo de atividade da protrombina, da retenção da bromossulfaleina, da proteinem ia total e suas frações, do urobilinogênio qu an titati vo da urina, do potássio e sódio séricos, rea ção de fixação de complemento para doen ça de Chagas e sororreações para sífilis.

Dez doentes foram submetidos à pun- ções-biópsias do fígado, prévias e posterio res ao tratam ento, com agulha de V im -Sil- vermann, a fim de avaliar a possível hepa- totoxicídade da droga.

O n ze pacientes foram submetidos a exa mes eletrocardiográficos seriados. Em dois doentes (casos n."* 3 e 10) a concom itância de miocardioesclerose não permitiu se ava liassem as alterações eletrocardiográficas motivadas pela ação do niridazol. Em um outro (caso n.° 12) a cardiopatia chagâsi- ca crônica concom itante e em atividade atuou no mesmo sentido. Além dêste ú lti mo, outros três doentes (casos n .i,s 1, 5 e 8) apresentavam positividade da reação de M achado-Guerreiro, contudo sem haver cli nica relativa à doença de Chagas crônica e sem alterações eletrocardiográficas prévias ao tratam ento pelo niridazol. Foram con siderados como portadores de forma inde term inada de doença de Chagas crônica e as alterações dos seus eletrocardiogram as

foram atribuídas à ação da medicação em

estudo.

De conformidade com a freqüência e a intensidade das reações colaterais apresen tadas pelos doentes, consideramos a tole rância como boa, regular, má e péssima. Consideramos boa a tolerância quando os para-efeitos da medicação se lim itavam a sintomas gerais: dores musculares e/ou ar- ticulares, dores oculares, cefaléia, sensação de m al-estar geral, astenia, hipo ou anore- xia, em agrecim ento. Regular quando se acrescentavam m anifestações digestivas, de intensidade variável, representadas por náuseas, vômitos, dores epigástricas e/ou abdominais difusas, diarréia e para-efeitos neuropsíquicos leves, como insônia, tontu ras, nervosismo, paraestesias. Má quando, além disso, havia acréscimo de m an ifesta ções neuropsíquicas de certa intensidade: excitação m ental, alucinações, mêdo, agres sividade, alterações do com portam ento. F i

nalm ente, catalogam os a tolerância de péssima quando o quadro psicótico tóxico se acrescia de confusão m ental e de convul sões generalizadas com perda da consciên cia.

Nove doentes foram submetidos a exa mes eletroencefalográíicos prévios, no de curso do tratam ento e posteriores a êle.

Das doenças associadas, como seria de esperar em doentes procedentes em sua m aioria da zona rural, predom inaram as enteroparasitoses de variada natureza. Apenas em um doente, não havia outra doença concom itante (caso n.° 7).

Em dois doentes havia miíase pelas la r vas da môsca C a l l i t r o g a m a c e l l a r i a ,' supe- raju n tad a às lesões mueosas ulcerosas (ca

sos n."*s 2 e 5). '

Os resultados do tratam ento eram ava liados através exame clínico cuidadoso, realizado por nós, complementado sempre por exame feito tam bém por otorrinolarin- gologista, e mediante biópsía das lesões mueosas em atividade com exame histopa- tológico para pesquisa de elementos leish- m aniform es.

RESULTADOS

■ ^

Dos 12 doentes, em dois fomos obrigados a interrom per a terapêutica pelo niridazol em virtude da ocorrência de convulsões ge neralizadas com perda da consciência (c a sos n ns 5 e 7). Além dêstes dois casos de tolerância péssima, tivemos em um pacien te má tolerância pela ocorrência de aluci nações (caso n.° 6). Em 4 pacientes a to lerância foi regular e em 5 boa.

Reveremos os resultados alcançados na seguinte ordem: primeiro, nos pacientes com lesões cutâneas exclusivas, que devem representar os casos mais precoces da doença; depois, naqueles com lesões cu tâ neas em atividade associadas a lesões m u eosas; e, finalm ente, nos doentes com le sões mueosas em atividade e com lesões cutâneas cicatrizadas há tempo mais ou menos longo e que devem representar os casos mais tardios da doença,

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Rev. S o c . B r a s . M e d . Trop V cl. IV — N\° i

cu tâ n ea da doença, sem evidencia de le

sões mucosas em exam e oíorrinelaringoló-

gico cuidadoso, obtivemos num deles i ca

so n.° 8) a com pleta e definitiva cicatriza-

cão das lesões com cinco séries de t r a t a m ento de 10 dias de duração cada e dose

total da m edicação cie 100 gram as, As f i

guras 1 e 3 m ostram a regressão das lesões

ulcerosas do m embro inferior esquerdo ao

término do tra ta m e n to e as figuras 2 e 4 m o stram a cicatrização persistente, sem recidivas, 23 meses após suspensão da t e rapêutica pelo niridazoi. No outro doen

te (caso n.° 7) com fo rm a cu tânea exclu

siva, formos levados à interrupção da t e rapêutica niridazólica ao final da prim eira série de tratam en to, pela ocorrência de convulsões generalizadas acom panhad as de perda da consciência, Não obstante, neste

caso dois exam es e letroencefalográíicos não

revelaram anorm alidades. T ra ta v a -s e de c r ia n ça de dois anos de • idade com lesão cu tân ea precoce da fae e . T ra ta m e n to pos terior com antim on iaío de N -rnetil-glucamina. por via intram uscular, levou à c ic a trização da lesão.

Nos dois doentes (casos n . - 2 e D) com c on com itân cia de lesões mucosas e c u tâ neas em atividade, não conseguimos a cura das extensas lesões • cu tân eas ulcerosas da face de um dêles ícaso n.° 2 i. Houve nêle persistân cia da positivídade p ara corpús

culos leishmaniform.es nas biópsias das le

sões cu tân eas e mucosas, após cinco séries

de tra ta m e n to e dose total de 75 g ram as do m ed icam ento . Obtivemos a cura das lesões ú lcero-crostosas do lábio superior e do co

tovelo esquerdo do outro •caso n.° 9), com

persistência, contudo, da atividade das le sões ulcerosas do nariz, comprovada clínica

e histopatològicam ente ifigs. 5 e 6> .

Nos re stan te s oito doentes com lesões m u cosas em atividade, de localisacâo variada nas m em b ra n a s mucosas do nariz, bòca e/ou faringe, e lesões cu tâneas cicatrizadas h á tempo mais ou menos longo, em n e nhu m dêles obtivemos a cura das lesões

mucosas e a negatividade p ara elementos

leishm aniform es das biópsias destas lesões.

Como exemplos dèsses oito pacientes com

lesões m ucosas em que o tratam ento foi

ineficaz apresentam os as fotografias a n t e

riores e posteriores ao tratam ? ato de três

dêles i íigs. de 7 a 12 *.

Muito em bora possa observar-se, no d e curso do tra ta m en to , sob efeito do niridazol, aparente m elhora das lesões mucosas, esta m elhora é tem porária, ocorrendo sem pre posterior reativação das m esm as le sões. D urante os períodos de ap arente e tem peraria m elh ora, o niridazoi ê incapaz de determ inar a regressão da infiltração das bordas das lesões, o que se consegue com a ad m inistração p arenteral posterior

do antim on iato de N -m etil-g iu cam ixia.

Contudo, mesmo com o posterior emprego dêste último, ocorreram , em alguns casos, recidivas das lesões m ucosas (.casos n.— 2,

3, 4, 5 e 1 11 .

Nossa revisão posterior ao tra ta m e n to prolongou-se por prazo variável de dois a

36 meses.

E m dois pacientes i casos n."' 11 e 12) com

infecção intestinal pela E n t a in o e b a h is i o ly

-lic a , obteve-se a cura de am ebíase in te sti nal, ao térm ino da prim eira série de n ir i dazoi. confirm ando ação amebicida do m e dicamento. já evidenciada desde a sua i n trodução na terapêutica (7) .

Excluídos três doentes devido à concom i

tância de c-ardiopatia em atividade í casos

n. ;s 3. 10 e 12) e um por não ter sido sub metido a exam es eletrocardiográficos i c a so n.° Ti, dos oito re stan te s apenas um

icaso n.° õ) não apresentou alterações ele- trocardiograíicas atribuíveis à medicaçao em estudo. Assim, as alterações eletrocar- díograficas atribuíveis à droga incidiram em 87.5', dos doentes submetidos a e x a mes eletrocardiográficos seriados. T ais a l terações fo ram as seguintes:

A lteração chíusa da repolarizaçào ventri- eular em ô casos;

Aumento da sístole elétrica ventricular em S;

Alterações do ritm o cardíaco em 3;

Isquernia subepicárdica em 5;

Alterações da freqüência card íaca em 3.

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Fig. 1 — C aso n ° 8 i A.A.. 305617) L e is h m a n io s e

■de f o r m a c u t â n e a p re c o c e , d a t a n d o d e d o is m e s e s

i o t r a t a m e n t o , c o m c in c o sé rie? d e n i r i d a z o i e do se : o t a l d e 100 « r a m a s .

F ig . 2 — O m e s m o c a s o d a iig . a n t e r i o r . A s p e c to d a l e s ã o d o d o r s o d o p é e s q u e r d o . 23 m e s e s a p ó s s u s p e n s ã o d o t r a t a m e n t o e x c lu s iv o p e lo n i r id a z o i .

WÊÊ

Fig. 3 — C aso n o 3 — L e i s li m a n io s e c u t â n e a p re c o c e , d a t a n d o d e d o is m e s e s . A s p e c to d a s lesõ es u lc e r o s a s d a f a c e e x t e r n a d a p e r n a e s q u e r d a ao : é r m in o do t r a t a m e n t o c o m c in c o s é rie s d e n i r id a z o i p d o se t o t a l do 100 g r a m a s .

Fig. 4 - O m e s m o c aso d a s f i g u r a s a n t e r io r e s . A s p e c to d a s lesõ es u l c e r o s a s d a p e r n a e s q u e r d a . 23 m e s e s a p ó s s u s p e n s ã o do t r a t a m e n t o e x c lu s iv o p e lo n ir id a z o i .

As alterações mais precocemente n o ta das ocorreram no primeiro dia de tr a ta m ento. As que mais tempo perduraram , de sapareceram seis sem anas após a interrup ção do tra ta m e n to .

Dos nove doentes submetidos a exames eletroencefalográíicos apenas três apresen taram alterações atribuíveis à m edicação e consistiram em irregularidade difusa do r it mo cerebral.

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250 Rev. Soe. Bras. Med. Trop.

Vol. IV — N .°4

W È

F ig . 5 — C aso nv 9 ( P . N . , 48619). A s p e c to d a le s ã o ú l c e r o .c r o s t o s a d o lá b io s u p e r i o r e d a le s ã o u l c e r o s a d a m u c o s a d o n a r i z , a n t e s d o t r a t a m e n t o p e lo n i r i d a z o i .

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Fig O m e s m o p a c i e n t e d a f i g u r a a n t e r i o r . C u r a d a le s ã o ú l c e r o - c r o s t o s a do l á b i o s u p e r i o r e p e r s i s t ê n c i a d a le s ã o u l c e r o s a d a m u c o s a d o n a r i z a o t é r m i n o d o t r a t a m e n t o c o m c in c o s é rie s d e n i r i - d a z o l e d o se t o t a l d e 75 g r a m a s .

ü l

(8)

Jul.-Agôsto, 1970

Rev. Soe Med. Trop.

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4

F ig . 8 — O m e s m o p a c i e n t e d a f i g u r a a n t e r i o r . P e r s i s t ê n c i a d a le s ã o u lc e - ro s a d a m u c o s a d o lá b io s u p e r i o r e i a g e n g iv a , a p ó s c in c o s é rie s d e t r a t a m e n t o p e lo n i r id a z o l , n a d o se t o t a l de 75 g r a m a s . S e g u i m e n t o d o d o e n t e a té 36 m e s e s a p ó s o t é r m i n o do t r a t a m e n t o n irid a z ó lic -o . O a s p e c t o d a s le s õ e s n ã o se m o d i f i c o u e a b i ó p - ;ia d e la s fo i p o s i t i v a p a r a e le m e n t o s l e i s h m a n i f o r m e s .

por punção-biópsia com agulha de Vim - Silverm ann, antes e após o tratam en to , em dez doentes, tam b ém não revelou a lte r a ções histológicas que pudessem ser a trib u í das à ação da d ro g a .

Não se observaram sob ação do t r a t a mento alterações significativas nos hem o-

gramas seriados, nem nos >■ >»...«-..-.j

■ ;e urina, bem como nos eletrólitos potássio r sódio dosados no s a n g u e .

DISCU SSÃO

E m trab alh o pioneiro, realizado em R e cife, Lôbo e Lôbo F ilho (5) tr a t a r a m 10

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atí-252

ftev. Soc. Bras. Med. Trop.

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F ig . 9 — C aso li'.- 10 ( J .O .. 49047). L esões u l c e r o s a s d o s u b s e p t o n a s a l e d a a s a do n a r i z , a n t e s d o t r a t a m e n t o p e lo n i r i d a z o l .

obtenção da cura. Acrescentaram nas le sões vegetantes a sua destruição pelo bis- tu ri elétrico.

Lima, M ayrink e Furtado (4) estudaram ‘•in vitro” a ação do niridazol sôbre cêpas de L e i s h m a n i a b r a s i l i e n s i s e levantaram a hipótese da substância inibir o crescimento de colônias do protozoário, desde que se m antenha concentração constante nos meios de cultura. Concluíram estar o as sunto em aberto para pesquisas futuras.

Um dos co-autôres (Furtado) do trabalho que acaba de ser citado, em colaboração com G ontijo e Viegas (2), estudou "in vivo" a ação terapêutica do niridazol em très doentes de leishm aniose tegum entar am eri

Fig, 10 — O m e s m o p a c i e n t e d a fig . a n t e r i o r . Cu:; cin c o s é r ie s d e t r a t a m e n t o p e lo n i r i d a z o l , n a do^r t o t a l d e 75 g r a m a s , n ã o se o b te v e c u r a d a s lesõe- u lc e r o s a s . A s p e c to d a s lesõ es d o is m e s e s a p ó s t e : m in o rio t r a t a m e n t o .

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terapêu-Jul.-Agôsto, 1970

Rev. Soc Med. Trop

253 iKffiÊisli

F ig . 11 — C a so nv 12 ( P . C . S . . 38531). L e s ã o u l c e r o s a m u t i l a n t e d a m u c o s a d o n a r i z , c o m d e s t r u i ç ã o d o s e p t o e d o a r c a b o u ç o c a r t il a g in o s o d o n a r i z . C o m u n i c a ç ã o e n t r e a s c a v i d a d e s o r a l e n a s a l p o r l e s ã o u l c e r o s a t r a n s - f i x a n t e d a p o r ç ã o a n t e r i o r d a a b ó b o d a p a l a t i n a . A s p e c to d a s le s õ e s a n t e s d o t r a t a m e n t o p e lo n i r id a z o l.

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F ig . 12 — O m e s m o p a c i e n t e d a

fig . a n t e r i o r . A s p e c to d a s lesõ es d o is m e s e s a p ó s c in c o s é r i e s d e t r a t a m e n t o p e lo n i r i d a z o l , n a d o s e t o t a l d e 75 g r a m a s . As l e s õ e s p e r s i s t e m em a t i v i d a d e a o e x a m e h is to p a t o l ó g ic o .

tica pelo niridazol, em dois pacientes nos quais o exame histopatológico ainda reve lou granulomas, em pregaram o antim onia- to de N -m etil-glucam ina, obtendo regres são total da infiltração das bordas das le sões. Em um dêles, a pesquisa de Leishm a-

nias, escassam ente positiva antes do tra tam ento, tornou-se negativa depois. Con- cluiram , finalm ente, que a investigação te rapêutica do niridazol na leishm aniose tegumentar am ericana deve ser prosseguida.

Os resultados terapêuticos por nós obti

(11)

254 Rsv. S cc. Bras. Med. Trop.

V c l. IV — N.° 4

sões cutâneas, embora obtivéssemos em dois dos três pacientes em que pudemos prolongar suficientem ente o traram em u, a cicatrização definitiva das lesões cutâneas quer-nos parecei’ que melhores resultado^ e em prazo mais curto podem ser obtido, pelo uso dos antim oniais pentavalente: notadam ente o antim oniato de N-meti!~ glucamina. ou da diamidino + difenoxi— pentana (3), quando disponíveis.

As diferenças dos resultados nossos e ac Lôbo e Lôbo Filho < 5) talvez se expliquem pela predominância das formas precoces cutâneas na casuística dos pesquisadores pernam bucanos e das form as tardias com predomínio das l;sões mucosas m etastáti- cas na nossa casuística.

Concordamos com Furtado e t al. (2) de

que o niridazol é incapaz de determ inar a regressão'da infiltração das bordas das le sões mucosas, o que se consegue com o em prego posterior do antim oniato de N-ms- til-g lu cam in a. Contudo, também êste ú lti mo medicamento, usado após o niridazol, não protege todos os doentes contra as recidivas das lesões em nossa experiência e na de Furtado e cols. (3).

Em nossa experiência, a pior tolerância ao niridazol na terapêutica da leishm aniose tegum entar am ericana não se deve ao comprometimento das funções hepâticas. como concluem Lôbo e Lôbo Filho (5 ). Al guns dos nossos pacientes, com função he- pática clínica e bioquimicamente normal, isto é, sem queixas relacionadas ao fígado, com exame físico normal no tocante à glân dula jecoral e com prova de função hepá- tica normais, toleraram muito mal o m e dicamento (casos n .°' 5, 6 e 7' .

As alterações eletrocardiográficas atribu í veis à medicação niridazólica coincidiram com aquelas por nós observadas no tr a ta

m ento de pacientes com esquistcssomose m ansônica > l ; 6 ).

Confirmando nossa experiência anterior com esquistossomóticos tratados pelo m es mo medicamento (1), os exames eletro-

encefalográficos, mesmo seriados, não

ofereceram segurança no sentido de prevei a ocorrência de para-efeitos neuropsíquicos graves r:o tratam ento pelo niridazol. Em dois pacientes que apresentaram convul sões, eletroencefalogram as repetidos (num dSIes, em número de seis) foram norm ais. Cos três pacientes com eletroencefalogra mas alterados, em dois dêles a tolerância loi regular e num apenas a tolerância foi péssim a.

A eosinofilia pós-terapêutica constante na terapêutica da esquistossomose m ansô nica pelo niridazol, em virtude da ação eo- sinofilotática dos produtos dos vermes mor tos, não se assinala no tratam ento da leishmaniose tegum entar am ericana, em con cordância com o que se observa na te ra pêutica da amebíase pelo mesmo m ed ica mento .

AGRADECIMENTOS

Agradecemos aos colegas da Clínica D er matológica (Serviço do P rof. Ruy N. Mi rand a), do Serviço de Eletrocardiografía

(Chefe: Dr. Hélio G erm iniani), do Serviço de Eletroencefalografia (Chefe: Dr. Octá- vio Augusto da Silveira) do Hospital de Clí nicas da Universidade Federal do Paraná, bem como a todos os nossos auxiliares (m é dicos ou não) da Clínica de Doenças In fec- tuosas e Parasitárias, pelo valioso auxílio prestado na execução dêste trabalho.

S V NI M A R Y

N ir id a z o le , a n i t r o t h i a z o l e d e r iv a tive, iv as t r i e ã in t-w elve p a t i e n t s iv it h A m e  r ic a n c u t a n e o u s l e i s h m a n i a s i s . I n ali l h e p a t i e n t s t h e c li n ic a i ã i a g n o s i s o f t h e d i s e a s e w a s c o n f i r m e d b y b io p s y o f t h e le s io n s a n d in e i g h t a l s o b y a M o n t e n e g r o ' s v o b it iv e s k i n t e s t .

(12)

Jul.-Agô?to, 1970

Rev. Scc Med. Trop.

255

T h e d a liy d o s a g e c f n ir i d a z o l e wa s u n i f o r m l y 25 m g / k g o f b o d y w e ig h t . a d m i n i s t e r e d by o r a l r e a t e , in t w o â a i l y p a r c e l a t e ã d o s e i . T h e p a t i e n t s w e r e a l w a y s h o s p i t a l i z e d a n d ic h e n p o s t i b l e , by t o l e r a n c e o f t h e ã r u g , r e c e i v e d fi v e c o u r s e s o f t r e a t m e n t o f a t en ãry:- d u r a t i o n e a c h. i n t e r v a l e d by t h e s u p r e s s i o n c f t h e ã r u g by t e n d a y s a ; t e r e a c h c o u r s e o f t r e a t m e n t . T h is toas p o s s ib le in t e n f r o m t w e lv e p a t i e n t s .

T h e t r e a t m e n t ivas ivell t o l e r a t e á by f i v e p a t i e n t s a n ã r e g u l a r y by fo u r a n ã b a d l y t c l e r a t e ã in o n e p a t i e n t ã u e to a p p e a r a n c e o f h a l l u c i í a t i o n s a n d m e n t a l e x c i t e m e n t . T h e t r e a t m e n t ivas i n t e r r u p t e d in tivo p a t i e n t s b y t h e o c c u r r e m e o f c o n v u ls iv e seizures l o ü h lo*s o f c o n s c i o u s n e s s . T h e t r e a t m e n t ivas acc.om -p a n i e d b y h i g h i n c i d e n c e o f s i d e - e f f e c t s . T h e a n t h o r c o u l ã n o t r e l a t e t h e m o r e

i n t e n s e s i d e - e f f e c t s to b a ã h e p a t i c f u n c t i o n s .

L iv e r f u n c t i o n t es ts , b l o o d cc lls a n d b i o c h e r n i c a l b l o o ã s t u d i e s a n d u ri n a ly sU ic e r e c a r r i e ã ou t in ali p a t i e n t s . b e f o r e , d u r in g a n d a f t e r t r e a t m e n t . and, s h o w e d n c s i g n i l f r a n t c h a n g e s . N e e á l c b i o p y o f t h e liv er f a i l e d t o á e m o n s t r a t e e v i d e n c e c f h e p a t i c d a m a g e in a l i t e n p a t i e n t s s u b m i t t e d t o t h e s t u ã y .

T h e f c l l c i c - u v p eriod, o f t h is t h e r a p e u t i c s t u ã y w e r e p r o l o n g e ã f r o m tw o to 36 rn on th s a l t e r t h e e?id o f t h e t r e a t m e n t .

E l e t r o c a r d i o g r a p h i c ã r u g - r e l a t e d c h a n g e s w e r e o b s e r v e ã in s e v e n ou t o f e ig h t p a t i e n t s (87,5% ) w i t h o u t a s s o c i a t e ã c a r d i o l o g i c d i s e a s e a n d to e r e n o t a c c o m -p a n i e d b y c a r d i o l o g i c c li n ic a i m a n i f e s t a t i o n s .

E l e t r o e n c e p h a l o g r a p h i c ã r u g - r e l a t e ã c h a n g e s w e r e o b s e r v e ã in t h r e e f r o m n in e p a t i e n t s in w h i c h t h e e x a m i n a t i o n ivas p e r f o r m e d .

P o o r t h e r a p e u t i c r e s u lt s in t h e v a t i e n t s w i t h u l c e r a t i v e m u c o s a l le s io n s. w e r e o b s e r v e ã a s t h e ã r u g e x p e r i m e n t e d ã i d n o t h e a l e t h e m u c o s a l le s io n s a n ã o n ly h e a l e ã t h e c u t a n e o u s le s io n s in tw o o f t h r e e p a t i e n t s w h o c o m p l e t e d f i v e t r e a t m e n t c o u r s e s . T e m p o r a r y a n d i n c o m p l e t e h e a l i n g o f t h e m u c o s a l le s io n s w a s f o l l o w e d b y r e l a p s e o f t h e m , a f t e r t h e e n ã o f t h e r a p y in a li t h e p a t i e n t s w it h m u c o s a l le s io n s.

T h e a u t h o r c o n c l u d e ã t h a t n i r i d a z o l e is n o t a n e f f e c t i v e ã r u g in A m e r i c a n c u t a n e o u s l e i s h m a n i a s i s w i t h a ã v a n c e ã m e t a s t a t i c le s io n s in m u c o u s m e m b r a n e s o f n o s e , m o u t h a n d / o r p h a r y n x .

T h e a u t h o r r e c o m m e n d s v ig il a n t o b s e r v a t i o n o f t h e p a t i e n t s d u r in g t r e a t  m e n t ã u e to p o s s i b l e a p p e a r a n c e o f n e u r o - p s y e h i c a l s y m p t o m s .

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