Tratamento da Leishmaniose tegumentar americana, com lesão em mucosa, por meio do isotionato de pentamidina.

R ev ista d a S o cie d a d e B ras ileira d e M e d ic in a T ro pical 2 9 ( 5 ) : 4 7 7 - 4 8 1 , set- o ut, 1 9 9 6 .

TRATAM ENTO DA LEISHM ANIOSE TEGUM ENTAR

AM ERICANA, COM LESÃO EM M UCOSA, PO R M EIO DO

ISOTIONATO D E PENTAM IDINA

Valdir Sabbaga Amato, Juliane Gomes de Paula, Rui Imamura, Vicente

Amato Neto, M aria Irma Seixas Duarte, M aria Ivete Castro Boulos, M arcos

Boulos, Antonio Carlos Nicodemo e João Silva de M endonça

D e z p a c ie n t e s co m leis hm anio s e t e gum e n t a r a m e ric a n a , aco m et ido s d e les ão e m m uco s a, f o ra m t rat ado s p o r m eio do iso tio nato d e p e n t a m id in a n a do s e d e 4 m g/ k g, em dias alt ernado s , p o r v ia end o v e no s a. A po s o lo gia m éd ia co rre s p o n de u a 2 . 1 4 0 m g . A cicat riz a çã o d as lesõ es o c o ire u e m 9 (9 0 % ) do s p a c ie n t e s q u e co m p let ara m o t ra t a m e n t o . N ã o h o u v e re c i d i v a n o p e rí o d o d e a c o m p a n h a m e n t o d e 1 a 2 4 m es es (m é d ia d e 7, 7 m es es ). U m a p a c ie n t e int erro m p eu o t rat am ent o , ant e s d a cic at riz a çã o d a lesão , p o r t e r des env o lv ido diab et es m elito . E m 3 (

30

P a la v ra s - c h a v es : l e i s h m a n i o s e t e g u m e n t a r a m e ri c a n a . L es ão e m m u c o s a . T rat am ent o d a leis hm anio s e. Iso tio nato d e p e n t a m id in a .

A leishm anio se teg um entar am ericana (LTA) é z o o no se d e anim ais silv estres, so b retu d o d e ro ed o res, send o transm itid a p o r certas esp écies d e fleb o to m íneo s d e flo restas tro p icais. Seres hum ano s são sem p re suscetív eis, não fazend o habitu alm ente p arte da cad eia d e v eicu lação , po d end o adquirir a d o ença quand o d esequilibram, d e m o d o intencio nal, o eco ssistem a flo restal p rim itiv o , no q ual co existem o s m am ífero s reserv ató rio s, o s inseto s v eto res e o ag ente etio ló g íco 3. Ultim am ente, entretanto , a LTA tem m o s tr a d o n o B r a s i l c e r t o s a s p e c to s ep id em io ló g ico s d istinto s d o s co nsid erad o s clássico s, m anifestand o -se p elo surgim ento d e fo co s end êm ico s ap arentem ente sem q ualquer lig ação co m a flo resta28. O s ag entes causad o res

lab oratório de Investigação M édica/Patologia das M oléstias Infecciosas, do H osp ital das C línicas e D epartam entos de D oenças Infecciosas e Parasitárias e de O ftalmalogia e O to rrin o -Larin g o lo g ia da Facu ld ad e de M ed icina da U n iv e rs id ad e d e S ão Pau l o . S e rv iço d e D o e n ças Transmissíveis do Hospital do Servidor Público Estadual “Francisco M orato de O liveira”, São Paulo, SP.

E n d e r e ç o p a r a c o r r e s p o n d ê n c i a : D r. V aldir S ab b aga A m ato . D e p a rta m e n to d e D o e n ças I n f e cci o s a s e Parasitárias/FM USP. Av. Dr. Enéas de Carvalho A guiar 255, 05403- 900 São Paulo, SE

Recebido para publicação em 21 / 1 1 / 9 5 .

d esta end em ia são p ro to zo ário s d ig enético s d a o rd em K inet o plas t ida, fam ília T ry p a no m a s t id a e

e g ênero L e is h m a n ia . N o Brasil, três p rincip ais

esp écies o casio nam a LTA: L. a m a z o n e n s i s , g u y a n e n s i s e b ra z i l i e n s i s *8. N o c o n tin e n te

am e ric an o , v árias e s p é c ie s d e f le b ó to m o s (D i p t e r a, P s y c o á i d a e, P t l e b o t o m i n a e ) ,

c o m p o n e n te s d o s g ê n e r o s L u t z o m y i a e P s y ch o d o p y g u s , d issem inam a p ro to z o o se.

Seg u nd o a O rg aniz ação M und ial d a Saúd e (O M S), 350 m ilhõ es d e p esso as estão exp o stas ao risco d e co ntrair a enferm id ad e e 12 m ilhõ es estão infectad as, co nv ind o frisar q u e se trata d e p ro blem a p red o m inante em reg iõ es tro p icais e subtro p icais d e p aíses em d esenv o lv im ento 13. Na d o ença hum ana, d ev id a à L. b ra z ilien s is ,

ap ó s p erío d o d e incu b ação co m d u ração d e 15 a 60 d ias, surg e nó d u lo p rurig ino so , q ue p ro g rid e p ara ú lcera red o nd a o u o v al, grand e, rasa, co m bo rd as elev ad as, co lo ração v io lácea e p o u ca dor. Po d e existir um a o u v árias lesõ es. É freq üente o env o lv im ento d o co rd ão linfático . A cura esp o ntânea d as lesõ es está co m p ro v ad a na literatura. M etástases p ara a m u co sa d e naso faring e, o ro faring e, laring e e traquéia são co m p licaçõ es q u e p o d em o casio nar d estruição d e te c id o s, d ific u ld ad e à a lim e n taç ão em v i r tu d e d a d i s f a g i a , o u a té m e s m o traqueo m alácia18.

A m at o VS, P a u la JG , I m a m u ra R , A m a t o N eto V, D u a rt e M IS, B o ulo s M IC , B o ulo s M , N ico de m o A C , M e n d o n ç a JS. T rat am ent o d a leis hm anio s e t e gu m e n t a r a m e ric a n a , co m les ão em m uco s a, p o r m eio do iso tio nãto d s p e n t a m id in a . R ev ista d a S o c ie da de B ras ileira d e M e d icin a Tro pical 2 9 : 4 7 7 - 4 8 1 , set- o ut, 1 9 9 6 .

D e ac o rd o c o m a O M S, o s an tim o n ais p entav alentes são o s fárm aco s p referív eis p ara o tra ta m e n to d a LTA , m as d e sd e q u a n d o co m eçaram a ser usad o s, na p rim eira d écad a d este sécu lo , o b serv o u -se p recária resp o sta quanto ao s aco m etim ento s d e m u co sas11. Po r exem p lo , em estu d o realiz ad o p o r Sam p aio e c o ls 10, e n tre 71 p a c ie n te s c o m LTA d e ssa natureza ho u v e in su cesso no q u e tang e a 24.

D o is asp ecto s d ev em ser lev ad o s em co nta a p ro p ó sito d o s resultad o s não d esejad o s: fato res p ertinentes ao ag ente cau sal e fato s ref eren tes à im u nid ad e d o ho sp ed eiro . A resp eito d o p ro to z o ário , recentem ente fo i d em o nstrad o q u e a resp o sta ao tratam ento d e p e n d e d a c e p a . A ssim , a L. b ra z i l i e n s i s ,

q u an d o c o m p arad a c o m a L. m e x i c a n a ,

m o stro u-se m eno s sensív el ao s antim o niais p entav alentes5 9.

A p entam id ina e a anfo tericina B são tid as p ela OM S co m o m ed icam ento s d e seg und a esco lh a p ara o tratam ento d a LTA11. Na fo rm a cu tânea, a p entam id ina já fo i utilizad a e co nsid erad a co m o eficaz; to d av ia, to rno u -se p atente a n ecessid ad e d e av aliar m elho r sua utilid ad e, q u and o há co m p ro m etim ento d e m uco sa. A go ra, relatam o s o b serv açõ es calcad as em casu ística m ais num ero sa co m o intuito d e co ntribuir no sentid o d e am p liar co nhecim ento s atinentes ao tip o em q u estão d a p arasito se.

M ATERIAL E M ÉTO D O S

N o p erío d o d e no v em b ro d e 1993 a setem b ro d e 1995 tratam o s o ito ho m ens e d uas m ulheres, c o m id ad e m éd ia d e 62,3 ano s e extrem o s d e 46 e 72. Eram p ro ced entes d o s Estad o s d a Bahia, d e M inas G erais, d e São Pau lo e d o Paraná, em núm ero s d e quatro , três, d o is e u m resp ectiv am ente. Em seis havia relato d e lesão cu tânea anterio r co m d em o ra na cicatriz ação . N o m o m ento d o tratam ento to d o s tinham lesão d e m u co sa asso ciad a o u não co m à lesão cu tânea. C inco p acientes tinham co m p ro m etim ento d as fo ssas nasais, quatro d as fo ssas nasais e o ro faring e e um d o p álato .

A lém d o exam e clínico , o d iag nó stico fo i co nfirm ad o , em to d o s, p o r m eio d a reação intrad érm ica d e M o nteneg ro , p ro v a so ro ló g ica p ela técnica d a im u no flu o rescência ind ireta te n d o c o m o an tíg e n o p ro m astig o tas d e L. a m a z o n e n s i s e exam e o to rrino laring o ló g ico

co m b ió p sia e e x a m e histo q u ím ico . A im uno -

histo qu ím ica feita co m antico rp o p o liclo nal,

p ro d uzid o no Labo rató rio d e Inv estig ação M éd ica-Pato lo g ia d as M o léstias Infeccio sas, d o H o sp ital d as Clínicas, d a Faculd ad e d e M ed icina d a Univ ersid ad e d e São Paulo , atrav és d a ino cu lação em co b aias d e L. a m a z o n e n s i s fo i

p o sitiv a, so m ente em seis d o s no v e p acientes em q ue fo i p ro cessad a. N ão realiz am o s culturas o u ino cu laçõ es em co b aias d e frag m ento s o b tid o s p o r b ió p sias, d ev id o às b aix as p o sitiv id ad es na m o d alid ad e m u co sa d a leishm anio se teg u m entar am ericana1'. Para serem incluíd as no estud o , antes d o início d o tratam ento , as d o sag ens d e g lico se, uréia e creatinina no sang u e tinham d e ser no rm ais.

To d o s o s p acientes fo ram internad o s na D iv isão d e M o léstias Infeccio sas e Parasitárias d o H o sp ital d as Clínicas, da Facu ld ad e d e M ed icina da Univ ersid ad e d e São Paulo e no Ho spital d o Servid o r Público Estad ual “Francisco M o rato d e O liv e ira” , o n d e re c e b e ram o iso tio n ãto d e p entam id ina ( “Pentacarinat, Rho d ia Farm a Ltd a”) na p o so lo g ia d e 4 mg/ kg p o r ap licação , em d ias alternad o s, p ela via end o v eno sa.

D urante o p erío d o d o tratam ento , d e d o is em d o is d ias, fo ram co lhid as am o stras d e sang u e p ara d o sag ens d e g lico se, u réia e creatinina e, d e cin co em c in c o d ias para co ntag ens d e leu có cito s e p laquetas.

A p ó s a alta ho sp italar o s enferm o s fo ram seg u id o s, trim estralm en te, em A m b u lató rio , d u ran te um p e río d o d e 1 a 24 m e se s (e m m éd ia d e 7,7 m eses), p ara v er se hav ia recid iv a d as lesõ es m uco sas.

A p esq u isa fo i ap ro v ad a p ela C o m issão d e Ética p ara A nálise d e Pro jeto s d e Pesq u isa d o H o sp ital d as Clínicas, da Faculd ad e d e M ed icina da Univ ersid ad e d e São Paulo .

RESULTADOS

A cicatriz ação d as lesõ es o co rreu em no v e d o s d ez p acientes tratad o s. O p ro cesso d e cura fo i in te rro m p id o em u m a p a c ie n te p o r in to le rân c ia ao m e d ic am e n to . A d o se d e iso tio nãto d e p entam id ina necessária para o b ter a cura fo i em m éd ia d e 2.l40m g , v ariand o d e 2.100 a 3 -OOOmg.

N e n h u m d o s n o v e d o e n te s c u ra d o s ap resento u recid iv a d as lesõ es, no p erío d o d e seg uim ento , em m éd ia d e 7,7 m eses. So m ente um d eles fo i aco m p anhad o d urante d o is ano s.

A m a t o VS, P a ula JG , I m a m u ra R, A m a t o N eto V, D u a rt e M IS, B o ulo s M IC , B o ulo s M , N ico dem o A C , M e n d o n ç a JS. T iat a m ent o d a leis hm anio s e t e gu m e n t a r a m e ric a n a , co m les ão em m uco s a, p o r m eio d o iso t io nat o d e p e n t a m id iii a . R ev ista d a S o c ie d a d e B ras ileira d e M e d ic in a T ro pical 2 9 :4 7 7 - 4 8 1 , set- o ut, 1 9 9 6 .

c o la te ra is: au m e n to d o s n ív e is d e u ré ia e creatinina em d o is e leu co p enia em um . Eles regred iram d ep o is d o esp açam ento d as d o ses. Em um a m ulher ad v eio d iab etes m elito , q ue c o n d ic io n o u a su sp en são d o tratam ento , substituíd o p ela m eg lum ina (1.275 mg/ Sbv d e antim ô nio p entav alente), q u e tam bém tev e d e ser interro m p id a d ev id o à m ialgia intensa. M e d ic a m o s e s ta p a c ie n te c o m in s u lin a in ic ia lm e n te e, em p ro sse g u im e n to , p o r interm éd io d e g libenclam id a; d eco rrid o s três m eses a p artir d o final d o u so d a p entam id ina p assam o s a reco m end ar so m ente d ieta.

D ISCUSSÃ O

O co ntro le d e cura na m o d alid ad e m uco sa d a leish m an io se teg u m entar am ericana é p ro blem a co ncreto q u and o se d eseja av aliar a eficácia d e um m ed icam ento . A O M S, em reu nião realiz ad a em Brasília, n o ano d e 1979, so bre quimioterapia da leishm anio se, estabeleceu q u e a au sência d e infiltrad o celu lar na lesão seria um d o s critério s. Entretanto , atualm ente, sab e-se q u e o exam e histo p ato ló g ico d e lesão cicatricial p o d e m o strar infiltrad o , d urante m e s e s o u a n o s a p ó s o tr a ta m e n to , se m sig nificar recid iv a. A p ro va so ro ló g ica p o r im u no flu o rescência ind ireta p o d e p erm anecer p o sitiv a alg uns ano s ap ó s a cura clínica. Esta co ntinua send o fund amental no aco mpanhamento p ó s-terap êu tica10.

Segund o a OMS, o s antimoniais p entav alentes são a p rim eira esco lh a p ara tratam ento da LTA, em b o ra p o ssu am eficácia lim itad a, se p resente lesão em m u co sa, e p ro m o v am p o r v ezes m a n if e s ta ç õ e s d e to x ic i d a d e e e f e ito s co laterais não d esp rezív eis tais co m o , artralgia, m ialgia, inap êtencia, náusea, v ô m ito , sensação d e p lenitud e g ástrica, ep igastralg ia, p iro se, d o r abd o m inal, prurid o , feb re, fraqueza, cefaléia e tonuira. Po d e haver alteraçõ es eletrocardiográficas d e p e n d e n te s d as d o s e s , o c o r r e n d o o c a s i o n a l m e n te in v e r s ã o d a o n d a T e p ro lo ng am ento d o interv alo Q T; arritm ias fatais aco ntecem raram ente. Insô nia, nerv o sism o , c h o q u e p iro g ên ico , ed em a, hep atite co m au m ento d e enzim as séricas (transam inases; fo sfatase alcalina), herp es z o ster e insuficiência renal ag ud a p o r alteração d a lib eração d o ho rm ô nio antid iurético , além d e to xicid ad e d ireta so b re as célu las tubulares, fig uram entre o utro s p o ssív eis inco nv enientes5 9 12.

A p e n tam id in a é c o n sid e rad a p ela O M S co m o m ed icação d e seg und a linha p ara o tratam ento d a LTA9.

O m ecanism o d e ação d a p entam id ina não está aind a b em esclarecid o . A ativ id ad e p o d e o rig inar-se d e in teraç õ e s d ela, d e carg a p o sitiv a, co m o DNA o u nu cleo tíd eo s e seus d eriv ad o s; o utra p o ssib ilid ad e sugerid a é a d e q u e haja interferência na cap tação o u fu nção d as p o liam inas12 O iso tio nato d e p entam id ina é m u ito b e m a b s o r v id o em s e g u id a à ad m in istraç ão p are n te ral. D e p o is d e d o se ú n ic a, fic a d e te c táv e l n o san g u e ap e n as d urante p erío d o m uito curto , send o excretad o l e n t a m e n t e p e l o s r i n s . Em a n i m a i s , e x p e rim e n talm e n te , d e m o n stro u -se q u e o fíg ad o e o s rins arm az enam o co m p o sto em e tap a q u e p erd u ra p o r m e se s. N ão há p enetração no sistem a nerv o so central em q u an tid ad es sig n ific ativ as12. O fárm ac o em q u estão é co m ercializ ad a so b d uas fo rm as: o d im etano sulfo nato (m esilato ) e o iso tio nato ; aq u ele afig u ra-se m ais p an creato tó xico e, atualm ente p refere-se este tip o . A ad m inistração p o d e ser p elas v ias inalató ria, intram uscular o u end o v eno sa. Esp ecificam o s as reaçõ es ad versas m ais freq ü entes: d or, ind u raçâo n o lo cal da ap licação intram uscular, ab scesso na área d e injeção , náusea, v ô m ito , to ntura, ad inam ia, mialgia, cefaléia, hip o tensão , lipo tim ia, sínco p e, d isfunção renal rev ersív el co m a su sp ensão d o e m p re g o , p a n c r e a tite , h ip o g lic e m ia e, p arad o xalm ente, hip erg licem ia. A hip o g licem ia é cap az d e co lo car a v id a em risco se não fo r reco nhecid a co nv enientem ente12.

A OM S reco m end a, ad m inistrar 4mg/ kg/ dia d e p entam id ina, p o r via intram uscular, d urante cinco o u m ais sem anas, d e aco rd o co m a ev o lução . Para tratam ento d as lesõ es cutâneas tem sid o p ro p o sta a ap licação d e in jeçõ es co m interv alo s d e d o is d ias e to tal d e três d o ses9.

A p entam id ina já se m o stro u eficaz na fo rm a cutânea d a leishm anio se teg u m entar am ericana causad a p o r L. g u y a n e n s i s ,em b o ra

haja p o ssibilid ad e d e cura esp o ntânea, factív el inclusiv e q uand o o p ro to z o ário resp o nsáv el é a L e is h m a n ia b raz iliens is , influind o ig ualm ente

n a i n te r p r e ta ç ã o , a f a lta d e s u f ic ie n te aco m p anham ento p ó s-terap êu tica2 7.

N este n o sso estu d o v e rific am o s q u e a p entam id ina fo i eficaz em cicatrizar as lesõ es m uco sas em 9 (90% ) p acientes, não hav end o reativ ação d as lesõ es, num seg u im ento co m d uração d e 7,7 m eses. Em bo ra, um a p aciente no ssa esteja send o aco m p anhad a p o r d o is ano s, há necessid ad e d e seg u im ento p o r te m p o m ais p ro lo n g ad o . O p ro b le m a d a

A m a t o VS, P a u la JG , I m a m u ra R , A m a t o N eto V, D u a rt e M IS, B o ulo s M IC, B o ulo s M , N ico dem o A C , M e n d o n ç a JS. T rat am ent o d a leis hm anio s e t e gum e n t a r a m e ric a n a , co m les ão e m m uco s a, p o r m eio do iso t io nat o d e p e n t a m id in a . R ev ista d a So c ie da de B ras ileira d e M e d ic in a Tro pical 2 9 :4 7 7 - 4 8 1 , set- o ut, 1 9 9 6 .

p e n ta m id i n a é a t o l e r â n c i a . Em n o s s a o b serv ação , v erificam o s em quatro d o entes efeito s co laterais q u e regred iram em três, ap ó s esp açam ento d as d o ses, não tend o hav id o necessid ad e d e interro m p er o tratam ento . Em u m a d o e n te , o tratam e n to re su lto u n o surg im ento d e d iab etes m elito , q u e aind a não hav ia d esap arecid o q u and o v im o s a p aciente p e la ú ltim a v e z . C o m o a p e n ta m id in a é excretad a lentam ente, to rna cabív el, d ep o is d e sua elim inação to tal, v erificar-se a reg ressão d o d istúrbio p ancreático , co m base só na o rientação d ietética. Sam p aio e co ls10 estud aram o rem éd io em a p re ç o n o tratam e n to d a m o d alid ad e m uco sa, em seis p acientes o b serv ad o s entre 12 e 24 m eses, ap ó s o tratam ento co m d o ses d e 200m g, d ad as em d ias alternad o s, num to tal d e 2, 3 a 5,9g . N esta p esq u isa, curas clínicas e p arasito ló g icas o co rreram em cin co enferm o s e o s efeito s co laterais co nsistiram d e um a p a c ie n te c o m d ia b e te s m e lito , d o is c o m alteraçõ es transitó rias d a glicem ia e o utro , co m ab cesso m uscular estéril.

A o fin al, ad u z im o s q u e atu alm e n te o iso tio nato d e p entam id ina está d isp o nív el sem a d ificuld ad e existente em ano s anterio res, p o r q u e te m a té d is trib u iç ã o g o v e rn a m e n ta l g ratu ita p ara tratam e n to e p ro filax ia d a p n eu m o co cisto se no curso d a Sínd ro m e da Im u no d eficiência A d quirid a (A ID S), p ara tratar o u realizar p ro filaxia.

Pensam o s q u e há necessid ad e d e m elho r av aliação d a p entam id ina no tratam ento d as lesõ es m uco sas d a leishm anio se tegum entar, p rin c ip alm e n te , p ara v e rific ar se p ro d u z m eno s recid iv a d o q u e o s antim o niais.

SUM M ARY

T en p a t ien t s w ith m uc o s al les io ns c a u s e d by A m e ri c a n t e gum en t a l leis hm anias is w ere t reat e d w ith p e n t a m id i n e is o t hianat e a t t he do s e 4 m g/ k g o n alt erna t e day s by t he int rav eno u s ro ut e. Tlje m ea n p o s o lo g y w as 2 , 1 4 0 m g . H e a l in g o f t h e les io ns o c c u rre d in 9 (9 0 % ) o f t he p at ient s w ho co m p let ed t reat m ent . T he re w as no re c u rre n c e d u ri n g a fo llo w -up t im e o f 1 to 2 4 m o nt hs (m e a n , 7 ,7 m o nt hs ). O ne p a t ie n t d is co nt i nu e d t re at m ent b e fo re h e a li ng o f the les io n b e c a u s e h e dev elo p e d diab et es m ellitus. I n 3 ( 3 0 % ) p at ient s , b lo o d ex a m s s ho w ed in c re a s e d u re a a n d c re a t in i n e lev els a n d leuco p enia, w hich w ere c o rre c t e d by i n c re a s i n g t h e in t e rv a l b e t w een adm inis t rat io ns o f t he d ru g. P m t a m id in e is o t hianat e is e ffic ie nt in b rin g in g a b o u t cicat riz at io n o f t he

les io ns b ut n ee d s f u rt h e r ev aluat io n in t erm s o f its v alue in p re v e n t in g re c u rre n c e .

K e y - i v o rd s : M u c o c u t a n e o u s l e i s h m a n i a s i s . M uco s a l les io ns in leis hm anias is . L eis hm anias is

t reat m ent . P e n t a m id in e iso t hianat e.

REFERÊNCIA S BIBLIO G RÁ FICA S

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