Estudo comparativo entre indução rápida e lenta de propofol em infusão alvo-controlada: concentração de propofol prevista no local de ação. Ensaio clínico aleatório.

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Estudo

comparativo

entre

induc

¸ão

rápida

e

lenta

de

propofol

em

infusão

alvo-controlada:

concentrac

¸ão

de

propofol

prevista

no

local

de

ac

¸ão.

Ensaio

clínico

aleatório

夽

Ricardo

Francisco

Simoni

,

Luiz

Eduardo

de

Paula

Gomes

Miziara

,

Luis

Otávio

Esteves

,

Diógenes

de

Oliveira

Silva

,

Cristina

Alves

Ribeiro

,

Mariana

Oki

Smith

,

Leonardo

Ferreira

de

Paula

e

Luis

Henrique

Cangiani

a_{DepartamentodeFarmacologiadaUniversidadeEstadualdeCampinas(Unicamp),Campinas,SP,Brasil}

b_{CentrodeEnsinoeTreinamentodaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia(CET/SBA),CentroMédicodeCampinas,}

Campinas,SP,Brasil

c_{Fundac¸ãoCentroMédicodeCampinas,Campinas,SP,Brasil} d_{SociedadeBrasileiradeAnestesiologia}

e_{CentrodeMedicinadoAparelhoDigestivodeSantaCatarina,SC,Brasil}

f_{HospitalSãoFranciscodeAssisdeSantoAmarodaImperatriz,SantoAmarodaImperatriz,SC,Brasil}

Recebidoem2demaiode2013;aceitoem15dejulhode2013 DisponívelnaInternetem2desetembrode2014

PALAVRAS-CHAVE

Anestésicos; Venoso; Propofol; Farmacologia; Técnicasanestésicas; Geral;

Venosa

Resumo

Justificativaeobjetivo: estudosmostraramqueataxadeinfusãodepropofolpodeinfluenciar naconcentrac¸ãoprevistadepropofolnolocaldeac¸ão(Ce).Oobjetivodesteestudofoiavaliar aCeprevistapelomodelofarmacocinéticodeMarsh(ke00,26min−1_{)naperdadaconsciência}

duranteinduc¸ãorápidaoulenta.

Método: participaram deste estudo 28 pacientes, divididos aleatoriamente em dois grupos iguais.Nogrupoinduc¸ãolenta(L),foraminduzidoscompropofoleminfusãoalvo-controlada (IAC)plasmática,modelofarmacocinéticodeMarsh(ke00,26min−1_{),comconcentrac¸ãoalvo}

(Ca)em2,0␮g.ml−1.Quandoaconcentrac¸ãodepropofolprevistanolocaldeac¸ão(Ce)atingia

metadedovalordaCa,aumentava-seaCaparaCaanterior+1␮g.ml−1.Assimsucessivamente

atéomomentodaperdadaconsciênciadopaciente.Nogrupoinduc¸ãorápida(R),os pacien-tesforaminduzidoscompropofolemIACplasmáticacomCaem6,0␮g.ml−1eaguardava-sea

perdadaconsciênciadopaciente.

夽

EstudodesenvolvidonoCET/SBAdoInstitutoPenidoBurniereCentroMédicodeCampinas.

∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mail:ricaboss@gmail.com(R.F.Simoni). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2013.07.015

Resultados: nogrupoinduc¸ãorápida,aCenaperdadaconsciênciafoisignificativamentemais baixa em relac¸ãoao grupo deinduc¸ãolenta (1,67±0,76e 2,50±0,56␮g.ml−1,

respectiva-mente,p=0,004).

Conclusão:aconcentrac¸ãoprevistade propofolno localde ac¸ão duranteaperdada cons-ciência é diferentenuma induc¸ão rápida enuma induc¸ão lenta,até comomesmo modelo farmacocinéticodepropofoleamesmaconstantedeequilíbrioentreoplasmaeolocalde ac¸ão.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todosos direitosreservados.

KEYWORDS

Anesthetics; Intravenous; Propofol; Pharmacology; Anesthetic techniques; General; Intravenous

Comparativestudybetweenfastandslowinductionofpropofolgivenby target-controlledinfusion:expectedpropofolconcentrationattheeffectsite. Randomizedcontrolledtrial

Abstract

Backgroundandobjective: studieshaveshownthatrateofpropofolinfusionmayinfluencethe predictedpropofolconcentrationattheeffectsite(Es).Theaimofthisstudywastoevaluate theEspredictedbytheMarshpharmacokineticmodel(ke00.26min−1_{)inlossofconsciousness}

duringfastorslowinduction.

Method: thestudyincluded28patientsrandomlydividedintotwoequalgroups.Inslow induc-tiongroup(S),target-controlledinfusion(TCI)ofpropofolwithplasma,Marshpharmacokinetic model(ke00.26min−1_{)withtargetconcentration(Tc)at}

2.0-␮g.mL−1wereadministered.When

thepredictedpropofolconcentrationattheeffectsite(Es)reachedhalfofEsvalue,Eswas increasedtopreviousEs+1␮g.mL−1,successively,untillossofconsciousness.Inrapid

induc-tiongroup(R),patientswereinducedwithTCIofpropofolwithplasma(6.0␮g.ml−1)atEs,and

waiteduntillossofconsciousness.

Results:inrapidinductiongroup,Tcforlossofconsciousnesswassignificantlylowercompared toslowinductiongroup(1.67±0.76and2.50±0.56␮g.mL−1,respectively,p=0.004).

Conclusion:thepredictedpropofolconcentrationattheeffectsiteforlossofconsciousnessis differentforrapidinductionandslowinduction,evenwiththesamepharmacokineticmodel ofpropofolandthesamebalanceconstantbetweenplasmaandeffectsite.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevier EditoraLtda.Allrights reserved.

Introduc

¸ão

Recentemente vários estudos têm demonstrado uma boa correlac¸ão entre a concentrac¸ão prevista de propofol no localdeac¸ão (Ce) pelomodelo farmacocinéticode Marsh (ke0 0,26min−1_{) e o grau de sedac¸ão, valores do índice}

bispectral(BIS),entropia,índice dopotencial evocadoea perdaerecuperac¸ãodaconsciência.1---5

Porcausadessaboacorrelac¸ãocomafarmacodinâmica, algunsautorestêmsugeridocalibraraconcentrac¸ãoalvode propofolduranteamanutenc¸ãodaanestesiabaseadanaCe alcanc¸adanaperdadaconsciência.3,4,6

Entretanto, outros estudos mostraram que a taxa de infusãode propofolpodeinfluenciar noequilíbrioentrea concentrac¸ãoplasmáticaeaconcentrac¸ãonolocaldeac¸ão, ouseja,naconstantematemáticadeprimeiraordem deno-minadadeke0.7,8

O objetivoprincipal desteestudo foi avaliara Ce pre-vistapelomodelofarmacocinéticodeMarsh(ke00,26min−1₎ na perda daconsciência durante induc¸ão rápida oulenta de pacientes submetidos à colecistectomia laparoscópica sob anestesia venosa total com propofol e remifentanil.

Avaliou-se também a Ce durante a manutenc¸ão e recuperac¸ãodaanestesia.

A hipótese a ser testada é que mesmo com o uso do mesmo modelofarmacocinéticoe damesma constantede equilíbrioentreoplasma e olocaldeac¸ão, aCe durante a perdada consciência é diferente na induc¸ãorápida em relac¸ãoàinduc¸ãolenta.

Método

Apósaprovac¸ãodoComitêdeÉticaemPesquisaeassinatura préviadotermodeconsentimentolivreeesclarecido, par-ticiparamdesteestudoclínicoaleatório28pacientesentre 18e 65anos,deambos ossexos,estadofísico ASA1e 2, submetidos à colecistectomia laparoscópica sob anestesia venosatotalcompropofoleremifentanil.

Acrescentaram-semaistrêspacientesporgrupopara com-pensarpossíveisperdasduranteoensaioclínico.

Nenhum paciente recebeu medicac¸ão pré-anestésica e todosforammonitoradoscomeletrocardiograma(derivac¸ão DII e V1),oximetria de pulso, pressão arterial média não invasiva(PAM),índicebispectral(BIS)efrac¸ãoexpiradade CO2apósaintubac¸ãotraqueal.

Os pacientes foram divididos aleatoriamente, com sequênciadefinidaporcomputador,emdoisgruposiguais. Nogrupoinduc¸ãolenta(L),foraminduzidos compropofol em infusão alvo-controlada (IAC) plasmática, modelo far-macocinéticodeMarsh(ke00,26min−1_{),comconcentrac¸ão} alvo(Ca)de2,0␮g.ml−1.Quandoaconcentrac¸ãode

propo-folprevistanolocaldeac¸ão(Ce)atingiametadedovalorda Ca,aumentava-seaCaparaCaanterior+1␮g.ml−1.Assim

sucessivamenteatéomomentodaperdadaconsciênciado paciente(perdadarespostaverbaledoreflexopalpebral). Nogrupoinduc¸ãorápida(R),ospacientesforaminduzidos com propofol em IAC plasmática com Ca em 6␮g.ml−1 e

aguardava-seaperdadaconsciênciadopaciente.

Nosdoisgrupos,apósaperdadaconsciência,iniciava-se aIACefeitoderemifentanila5␩g.mL−1(modelo

farmaco-cinéticodeMinto),administrava-serocurônio0,6mg.Kg−1_e apósdoisminutosfazia-seaintubac¸ãotraqueal.

Duranteointraoperatório,aCadepropofoleraajustada paramanter o BISentre35e 50,enquanto aCa de remi-fentanileraajustadaparamanteraPAMentre±20%daPAM inicial.

Terminadaacirurgia,ambasasinfusõeseramdesligadas. Foi anotadaa Ce de propofolna perda e recuperac¸ão daconsciência(BIS=70)eacadaminutodointraoperatório (IO).

Em todos os pacientes foram administrados dipirona 30mg.Kg−1 _{ecetoprofeno 1,5mg.Kg}−1 _{paraanalgesia} pós--operatória e metadona 0,1mg.Kg−1 _{como analgésico de} resgatenasaladerecuperac¸ãopós-anestésica.

Para gerenciamentodas infusõese captac¸ãodos dados foiusadoo softwareAnestfusor® _{acoplado aduas bombas} deseringaPilot2(Fresenius-Kabi)eaoBIS.

Usou-seotestetdeStudentparaanáliseestatísticados dadosparamétricosefoiconsideradadiferenc¸asignificativa quandoosvaloresdepfossem<0,05.

Resultados

Nãohouvediferenc¸asignificativaentreasvariáveis demo-gráficasdosdoisgrupos(p>0,05)(tabela1).

Otempodeinduc¸ãonogrupoinduc¸ãolenta(L)foimaior emrelac¸ãoaogrupoinduc¸ãorápida(R),4,54e1,46minutos, respectivamente(p<0,001).Nãohouvediferenc¸a significa-tivanotempodecirurgia,tempodedespertareconsumo

Tabela1 Idade,peso,alturaesexodospacientes estuda-dosporgrupo

Grupo IDADE

Anos

PESO Kg

ALTURA Cm

SEXO m/f

L 43,1±11,8 70,7±16,9 167,1±9,3 5/9 R 46,8±12,0 76,5±8,64 166,2±8,8 6/8

L,grupoinduc¸ãolenta;R,grupoinduc¸ãorápida;p>0,05.

Tabela2 Tempodeinduc¸ão,durac¸ãodacirurgiae desper-tar,consumodepropofoleremifentanil

L R

Tempoinduc¸ão(min) 4,54±0,67 1,46±1,02a Tempocirurgia(min) 47,6±13,2 50,6±13,1 Tempodespertar(min) 7,21±3,81 7,07±5,18 Propofol(mg/kg/h) 8,27±2,15 8,40±1,68 Remifentanil(␮g/kg/min) 0,16±0,02 0,13±0,03

a _p<0,001.

depropofol e remifentanil entreos dois grupos (p>0,05) (tabela2).

A concentrac¸ão prevista de propofol no local de ac¸ão (Ce) na perda da consciência foi maior no grupo L em relac¸ãoaogrupoR,2,50e1,67␮g.mL−1,respectivamente

(p=0,004).Houvediferenc¸asignificativaentreCenaperdae recuperac¸ãodaconsciêncianogrupoL,2,5e1,60␮g.mL−1,

respectivamente (p<0,001). No grupo R, a Ce na perda da consciência foi menor em relac¸ão à Ce no intraope-ratório,1,67e 2,52␮g.mL−1,respectivamente(p=0,002).

Nãohouvediferenc¸asignificativaentreosgruposnos valo-resdaCenointraoperatórioenodespertardaconsciência (p>0,05).Tambémnãohouvediferenc¸asignificativanaCe duranteaperdae recuperac¸ão daconsciência nogrupoR (p>0,05)(fig.1).

Discussão

Aprincipaldiferenc¸aencontradanesteestudofoiaCe pre-vistapelomodelofarmacocinéticodeMarsh(ke00,26min−1₎ duranteaperdadaconsciênciaentreainduc¸ãorápida ou lenta.

Apesardeseusaremomesmomodelofarmacocinéticoe amesmaconstantedeequilíbrioplasma/localdeac¸ão(ke0), nogrupodeinduc¸ão rápidaa Ce na perdadaconsciência foisignificativamente mais baixa em relac¸ão ao grupo de induc¸ãolenta,1,67e 2,50␮g.ml−1,respectivamente.Essa

diferenc¸afoiencontradatambémporoutrosautores.8

Estudos mostraram que os modelos farmacocinéti-cos de propofol usados nos sistemas de infusão alvo--controladasãopoucosprecisosnaprevisãoprecocedareal

PDC L PDC R IO L IO R RDC L RDC R 1,0

1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0

Data

a

concentrac¸ão arterial de propofol após uma injec¸ão em bólus ou uma infusão rápida, quando o efeito máximo é observado.7,9---11 _{Esses modelos farmacocinéticos}

mamila-res multicompartimentais convencionais presumem que a misturadofármaconocompartimentocentralocorre ime-diatamenteequeessa misturalogoaparecena circulac¸ão arterial.Naverdadeexisteumatrasoentreaadministrac¸ão dofármacoeseuaparecimentonosanguearterial.Issotem sidorelatadoemdiversosestudos.7,12,13

Esse atrasodepende,entreoutrosfatores,daextrac¸ão pulmonardopropofolnaprimeirapassagem.14,15_Nomodelo

farmacocinético de Marsh esse erro inicial é evidente duranteoscincoprimeirosminutos,oque tornaomodelo poucoprecisonessesminutosiniciais.7

Aopresumirumamisturainstantânea apósumainjec¸ão em bólus, os modelos farmacocinéticostradicionais supe-restimamovolumecentral.Comoadosedebólusdepende dotamanhodocompartimento central,superestimar esse volumepoderesultarnumgrandebólus,quepoderáexceder aconcentrac¸ãoalvotodavezqueoalvoéaumentado.14,15

Por causa dessa pouca previsibilidade do modelo far-macocinéticonos primeirosminutosapós umainjec¸ão em bólus, alguns autores demonstraram que a taxa de infu-sãodepropofolpodeinfluenciarnaconstantedeequilíbrio entreoplasmaeolocaldeac¸ão.7_{Aparentemente,a}

cons-tantedeequilíbrioplasma/localdeac¸ãoémaisrápidapara administrac¸ão embólus doque parainfusõesmaislentas. Issotalvezrespondaporquediferenteske0 são encontra-dosna literatura,mesmo quandoseusa omesmo modelo farmacocinético.7

Talvez existamrazõesfisiológicas paraesses diferentes valoresdeke0obtidospor intermédiodebólus einfusões maislentas.Umestudodemonstrouqueopropofoldiminui ofluxosanguíneocerebral demaneiradosedependente.16

Então,quandoseusainjec¸ãoembólusparaextrairake0, aalta concentrac¸ãoatingida depropofol podediminuir o fluxo sanguíneocerebral. Por outro lado,quandoinfusões maislentassãousadas,esseefeitodopropofolsobreofluxo sanguíneocerebraldeveseratenuado.

Comousodeumesquemadeinfusãocontínua conven-cional,osvalores det ½ _{ke0 depropofol encontradosna}

literatura variam entre 2,3 e 3,5min.17---19 _{O modelo}

far-macocinético deMarsh, o qual está presenteno primeiro sistema de infusão alvo controlada disponível comercial-mente(Diprifusor),foibaseadoemdadosextraídosdeuma infusão lenta e está relacionado com uma t ½ _{ke0 de}

2,65minutos.17

Comoopc¸ãoparadiminuiresseerroinicialdosmodelos farmacocinéticosdepropofol,algunsautorestêmproposto incorporaraomodelodeSchniderdiferentesvaloresdeke0 para diferentes taxas de infusão.7 _{Se a taxa de infusão}

máximapermanecerentre300e900mL.h−1_,at½ke0 deve-riaseraproximadamentede2,2minutos(ke0=0,32min−1_). Entretanto,se a infusão é semelhante a umainjec¸ão em bólus, um t ½ _{ke0 mais curto de 1,2 minuto deveria ser}

usado.

Para outros modelos farmacocinéticos de propofol, como o de Marsh, por exemplo, se a bomba é capaz de administraro bólus deinduc¸ão em umminuto ou menos, deve-se implementar o tempoparaefeito máximo de1,5 minuto.7_{Comessasopc¸ões,aconcentrac¸ãoefeitoprevista}

pelomodeloserámaisprecisaaolongodotempo.

Modelosfarmacocinéticosmaisadequadosparaessafase inicial da cinética e a correlac¸ão com possíveis covariá-veis, como aidade, o peso e a taxade infusão,têm sido estudadosporalgunsautores.20 _{Nessesmodelosmais}

sofis-ticadosfoidemonstradoqueousodeumúnicovalordeke0 é apropriado e podeser aplicado em sistemas de infusão alvocontrolada,osquaisusambombasdeseringacomtaxa deinfusãoentre10e160mg.Kg−1_.h−1_{.Portanto,paraesses} estudosafarmacodinâmicanãoéinfluenciadapelataxade infusãodepropofol.20,21

Duranteointraoperatórioenarecuperac¸ãoda consciên-ciaosvaloresmédiosdeCenosgruposinduc¸ãorápidaelenta foram semelhantes, 2,52±0,43 e 2,52±0,76␮g.mL−1,

respectivamente,e1,63±0,42e1,60±0,58␮g.mL−1,

res-pectivamente.

Comodemonstradoemalgunsestudos,aCedepropofol durante a perda e recuperac¸ão daconsciência são seme-lhantesquandoseusao modelofarmacocinéticodeMarsh (ke00,26min−1_).3,4 _{Comisso,algunsautorestêmsugerido}

calibraradosealvodemanutenc¸ãodepropofolbaseadona Ce durante a perdada consciência.3,4,6 _{O objetivo}

princi-palseria diminuira possibilidadedeo paciente despertar nointraoperatório.Valeapenasalientarqueissoé válido apenasquandoaanalgesiadurantetodooprocedimentofor plena.

Atéopresentemomento,aliteraturasobreotemanão permiteafirmarquearealconcentrac¸ãodepropofolnolocal deac¸ãoésemelhantenaperdaerecuperac¸ãodaconsciência ouqueelasejarealmentediferente.

Recentemente,umestudodemonstrouque independen-temente do modelo farmacocinético de propofol usado (Schnider: ke0 0,45min−1 _{e tempo para efeito máximo} 1,7 minuto; Marsh: ke0 1,21min−1 _{e tempo para efeito} máximo1,7minuto;ouMarsh:ke00,26min−1_etempopara efeitomáximode4,5minutos),ovalorprevisto de propo-fol nolocal deac¸ão durantea perdada consciência após umainjec¸ãoembólusnãodeveserusadocomovalor refe-rência para titulac¸ão da hipnose durante a manutenc¸ão de uma anestesia, pois a concentrac¸ão efeito de pro-pofol prevista por esses modelos durante a perda da consciência émuito diferente(4,40,3,55 e1,28␮g.mL−1,

respectivamente).8

Nesteestudo,narecuperac¸ãodaconsciência,aCe nos gruposdeinduc¸ãorápidaelentafoisemelhante.Entretanto, a Ce na perda e recuperac¸ão foi semelhante somente no grupodeinduc¸ãorápida(fig.1).

Combasenosresultadosapresentados,pode-seconcluir queemcasosdeumainduc¸ãorápidacommodelodeMarsh (ke00,26min−1_{),aCenaperdaerecuperac¸ãoda} consciên-ciaésemelhante(1,63e 1,60␮g.mL−1,respectivamente).

Porém,aCeduranteointraoperatóriodeveseremtornode 50%maior.

Jánoscasosdeinduc¸ãolenta,adosealvodemanutenc¸ão podesersemelhanteàCeduranteaperdadaconsciência. Esseresultadoeraesperado,umavezqueake0empregada nesteestudofoi extraídapormeiodedadosdeuma infu-sãolenta.17_{Consequentemente,aconcentrac¸ãodepropofol}

Outroaspectoasersalientadoéqueousodepacientes deambos os sexospodeter aumentado oviés do estudo, umavez queo sexoé umavariávelimportantena farma-cocinéticadopropofol.22 _{Entretanto,nãohouvediferenc¸a}

significativa entreos grupos no númerode pacientes dos sexosmasculinoefeminino.

Conclusão

Aconcentrac¸ãoprevistadepropofolnolocaldeac¸ão dur-anteaperdadaconsciênciaédiferentenumainduc¸ãorápida enumainduc¸ãolenta,mesmocomomesmomodelo farma-cocinéticode propofolea mesmaconstante deequilíbrio entreoplasmaeolocaldeac¸ão.Reconheceressadiferenc¸a é defundamental importância para conduziruma aneste-siavenosatotalcominfusãoalvo-controladadepropofolde maneiraseguraparaopaciente.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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