Rev. Bras. Anestesiol. vol.67 número2

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Controle

da

hipnose

na

administrac

¸ão

de

propofol

com

base

na

estratégia

de

controle

não

linear

Muhammad

Ilyas

a

_,

_Ali

_Khaqan

a

_,

_Jamshed

_Iqbal

b,∗

e

Raja

Ali

Riaz

a

a_COMSATS_Institute_of_Information_Technology,_Department_of_Electrical_Engineering,_Chak_Shahzad,_Paquistão

b_National_University_of_Computer_and_Emerging_Sciences_(FAST-NU),_Department_of_Electrical_Engineering,_Islamabad,_Paquistão

Recebidoem28demaiode2015;aceitoem17deagostode2015 DisponívelnaInternetem28dedezembrode2016

PALAVRAS-CHAVE Anestesiadecircuito fechado;

Controlemoderno; Biocontrole; Farmacodinâmica; Farmacocinética

Resumo Oajustecontínuodepropofolnaadministrac¸ãomanualdeanestesiaparaum

pro-cedimentocirúrgico oneraacargade trabalhodeanestesistas quetrabalham emambiente multitarefa.Indoalémdaadministraçãomanualedainfusãoalvo-controlada(IAC),ocontrole decircuitofechadodainfusãodepropofoltemopotencialdeoferecerváriosbenefíciosem ter-mosdemanejodasperturbaçõesereduziroefeitodavariabilidadeinterpaciente.Esteartigo propõeumaabordagemparaaadministraçãoautomatizadadedrogasemcircuitofechadopara controlaraprofundidadedahipnose(PDH)emanestesia.Emcontrastecomamaioriadas pes-quisasexistentessobreocontroledaanestesiaqueusamestratégiasdecontrolelinearoude suasvariantesmelhoradas,anovidadedapresentepesquisaresidenaaplicaçãodeuma estra-tégiadecontroleconsistente; istoé,oControleporModosDeslizantes(CMD)paracontrolar comprecisãoainfusãodadroga.Combasenomodeloderivado dopaciente,ocontrolador projetadousaasmediçõesdoEEGpararegularaPDHnoBispectralIndex(BIS),controlaataxa deinfusãodepropofol.Odesempenhodocontroladoréinvestigadoecaracterizadocomum conjuntodedadosreaisdeoitopacientessubmetidosàcirurgia.Osresultadosdesteestudoin silicoindicamque,paratodosospacientes,com0%deexcessoobservado,oerrodeestado estacionário ficaentre±5.Clinicamente, issoimplicaqueem todososcasos,semqualquer sobredosagem,ocontroladormantémoníveldesejadodePDHparaaconduçãotranquilados procedimentoscirúrgicos.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:jamshed.iqbal@nu.edu.pk(J.Iqbal).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2016.12.005

(2)

KEYWORDS Closed-loop anesthesia; Moderncontrol; Biocontrol;

Pharmacodynamics; Pharmacokinetics

RegulationofhypnosisinPropofolanesthesiaadministrationbasedonnon-linear controlstrategy

Abstract Continuous adjustmentof Propofol inmanual deliveryofanesthesia for

conduc-ting a surgical procedure overburdens the workload ofan anesthetist who isworking in a multi-taskingscenario. Going beyondmanual administrationandTargetControlledInfusion, closed-loopcontrolofPropofolinfusionhasthepotentialtoofferseveralbenefitsintermsof handlingperturbationsandreducingtheeffectofinter-patientvariability.Thispaperproposesa closed-loopautomateddrugadministrationapproachtocontrolDepthOfHypnosisinanesthesia. Incontrastwithmostoftheexistingresearchonanesthesiacontrolwhichmakesuseoflinear controlstrategiesortheirimprovedvariants,thenoveltyofthepresentresearchliesinapplying robustcontrolstrategyi.e.SlidingModeControltoaccuratelycontroldruginfusion.Basedon thederivedpatient’smodel,thedesignedcontrollerusesmeasurementsfromEEGtoregulate DOHonBispectralIndexbycontrollinginfusionrateofPropofol.Theperformanceofthe control-lerisinvestigatedandcharacterizedwithrealdatasetof8patientsundergoingsurgery.Results ofthisinsilicostudyindicatethatforallthepatients,with0%overshootobserved,thesteady stateerrorliesinbetween±5.Clinically,thisimpliesthatinallthecases,withoutanyoverdose, thecontrollermaintainsthedesiredDOHlevelforsmoothconductionofsurgicalprocedures. ©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.Publishedby ElsevierEditoraLtda.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

Grac¸as aos avanc¸os tecnológicos, os benefícios

ofereci-dos pela medicina moderna transformaram totalmente o

conceito de cirurgia clínica. Atualmente, os

procedimen-toscirúrgicospodemserfeitoscommuitomaisfacilidadee

conforto.Essemarcoincrívelfoialcanc¸adoapenasatravés

dos resultadosde pesquisasem anestesia moderna.Antes

dadescobertadaanestesia,ascirurgiasprecisavamser

fei-tascomextremarapidez.Historicamente,técnicastriviais

como aplicac¸ão de frio, compressão donervo oureduc¸ão

daperfusãocerebralforamusadasparamanteropaciente

inconsciente.1 _Sem _dúvida, _a _invenc_¸ão _de _gases

inalató-riosem1840porHickmanfoiumpassofundamental rumo

à descobertadaanestesia para finalmentepermitir

cirur-giasinvasivas. Oprimeiro procedimentodeanestesia com

base em éter dietílico foi feito em 1842 por C.W. Long.

Essenovoconceitorevolucionáriofoiposteriormente

deno-minado‘‘anestesia’’,quesignificaausênciadeestesia,isto

é,deconsciência.

Aanestesiaéamplamenteusadaemmuitasaplicac¸ões,

especialmente na esfera médica para procedimentos

cirúrgicos com incisão, cirurgia dentária e tratamentos

intensivos.2 _O _principal _objetivo _da _anestesia _é _oferecer

dessensibilizac¸ãoaospacientescirúrgicosao conduzi-losa

umestadodeinconsciênciasemmemória.Ocenário

funcio-nalglobaldaanestesiapodesercategorizadoemtrêsfases

temporais sequenciais: induc¸ão, manutenc¸ão e despertar.

Duranteaprimeirafase,oobjetivoélevaropacienteauma

determinada profundidade de hipnose (PDH). Para tanto,

é necessário administrar o anestésico para manter uma

PDHadequada.Paraainduc¸ãoemanutenc¸ãodaanestesia,

o agente anestésico comumente administrado por via

intravenosa é o propofol.3 _Durante _a _fase _de _emergência

em procedimentos pós-cirurgia,os vaporizadorese outros

dispositivosdeinfusãosãodesligadosparapermitirorápido

despertardospacientes.

Durante a anestesia geral, propofol é geralmente

usado em conjunto com opioides de ac¸ão rápida (p.

ex., remifentanil), que têm efeito sinérgico.4 _A

subdosa-gemdemedicamentosanestésicospodelevaràinsuficiência

deanalgesiaouàconsciência.Poroutrolado,oexcessode

medicamentoéperigosoparaospacientes.Logo,omanejo

cuidadosodosmedicamentos intravenososé ofator-chave

paraosucessodapráticaanestésica.Odesejáveléacessara

profundidadedaanestesiaemconjuntocomaadministrac¸ão

automática e interativa do medicamento, com pouca

intervenc¸ãohumana,paraoajusteadequadodadosagemdo

medicamentoparaequilibraroestadoanestésico,afunc¸ão

autonômicaearespostaaosestímulosnocivos.

Os procedimentos de administrac¸ão de medicamentos

intravenosos evoluíram da simples administrac¸ão manual

paraaautomatizadavia‘‘infusãoalvo-controlada’’(Target

Controlled Infusion ---TCI) e para a administrac¸ão mais

sofisticada de anestesia com circuito fechado (

Closed--LoopANesthesia --- CLAN). Tradicionalmente, astaxasde

administrac¸ão de agenteshipnóticos em anestesia venosa

sãocontroladas manualmente porumanestesiologista. As

doses são decididas principalmente com base nos dados

demográficosdopacienteenossinaismedidos

qualitativa-mente(p. ex.,presenc¸adecertosreflexos, movimento)e

quantitativamente(p.ex., saturac¸ãodeoxigênio, pressão

arterial, frequência cardíaca). O regime de dosagem é

então equilibrado por tentativa e êxito para aprimorar a

anestesiaeevitar atoxicidade. ATCI,tambémconhecida

por ‘‘infusão contínua assistida por computador’’ (

Com-puter Assisted Continuous Infusion --- CACI),5 _depende _de

modelos farmacodinâmicos e farmacocinéticos com base

populacional6 _para_calcular_um_perfil_de_infusão _adequado

paraatingiraconcentrac¸ão domedicamentoestabelecida

pelo anestesiologista. De acordo com as taxas de

infu-são passadas e presentes, esses modelos podem prever

a evoluc¸ão temporal da concentrac¸ão plasmática. Essa

(3)

Estado de vigília (100-90)

Estado hipnótico

leve

Estado hipnótico moderado

Início do estado

hipnótico

profundo _{Linha plana} do EEG Aumento do padrão de

alternância (burst suppression)

0 20

40 60

Faixa de procedimento cirúrgico

80 100

Figura1 FaixadaescaladoBISparaindicaroníveldePDH.

referência,forneceassimumparadigmadecontrolede

cir-cuito aberto. Em vez de ajustar a taxa de infusão, o

anestesiologista manipula a concentrac¸ão de referência,

de forma tanto reativa quanto proativa, usa bombas de

infusão comercialmente disponíveis. Os sistemas de TCI

têmasdesvantagensdesensibilidadeparamodelarasnão

linearidadeseperturbac¸õesporquenãoháfeedbacksobre

a mensurac¸ão do efeito do fármaco. Essas desvantagens

podemsertratadaspormeiodofechamentodocircuitode

controleatravésdamensurac¸ãodaPDH,queéfornecidapor

monitoresdeEEG;porexemplo,oíndice bispectral(BIS).7

OvalordoBISémapeadoparaoníveldaPDHdopaciente

combasenafaixaescalonadamostrada(fig.1).Ovalorde

100-90correspondeao estadodetotalvigíliaenquanto os

valoresde90-60e 60-40indicam níveisdehipnoseleve e

moderada,respectivamente.8_O_nível_moderado_representa

afaixadeprocedimentocirúrgiconaquala cirurgiageral

éfeitaporprofissionaisclínicos.Umnívelacimadoestado

hipnóticoprofundo(40-20)émuitoperigoso.9

EmumsistemaCLAN,oefeitodofármacoémedidoem

tempo real e comparado com a PDH de referência para

obterumsinaldeerro.Embasadonesse,osistema

posterior-menteajustaataxadeinfusãodomedicamento.Umsistema

CLANofereceváriosbenefíciosemcomparac¸ãocomum

sis-temaTCI,inclusiveocontroleautomáticodeperturbac¸ões

eocontroleprecisodataxadeinfusão,minimizaoefeito

da variabilidade do paciente e reduz a necessidade de

intervenc¸ãopeloanestesiologista.

AtendênciaparaconceberumsistemaCLANfoibaseada

emabordagensdecontroletrivialoulinear.10_Dong2_propôs

um sistema CLAN para anestesia venosa total com base

em um ‘‘controlador proporcional, integral, derivativo’’

(Proportional, Integral, Derivative --- PID). Com BIS como feedbacksensorialeumsistemadesupervisãocombaseem

‘‘processamentodesinaldigital’’(DigitalSignalProcessing

---DSP),osistemaconcebidofoitestadoem 21voluntários

saudáveise15pacientessubmetidosàcirurgia.Excetopor

doispacientes,resultadosclínicossatisfatóriosforam

obti-dos.Outroestudo11_com_base_no_controlador_PID_investigou

odesempenho docontrole em 10 pacientessubmetidos à

cirurgia eletiva de quadril e joelho. A mediana do

abso-luto de desempenho foi de 8%. A estratégia de controle

foi capaz de fornecer anestesia adequada em nove

paci-entes,com respostaoscilatória registrada em valoresBIS

paratrêspacientes.Outrosestudosimportantesrelataramo

controlePIDdaanestesia.12,13_A_comparac_¸ão_do_PID

conven-cionalcomo‘‘modelolineardecontrolepreditivo’’(Linear

ModelPredictiveControl---LMPC)foifeita14_e_relatou-se_que

oLMPCfoisuperioremtermosderobustezparaadinâmica

intraeinterpacienteenocontroledosdistúrbios,limitac¸ões

e mensurac¸ão de ruído. Estudos recentes15-18 _objetivam

melhorarasabordagenslineareseajustarcorretamenteos

controladoresparaobtermargensdeconsistência

suficien-tesparaasincertezasidentificáveis.Contudo,paraasleis

decontrolebaseadasemabordagenslineares,omodelode

umpacientequeapresentaumcomportamentonãolinear

élinearizado.Talaproximac¸ãoobtémumbomdesempenho

do controle somente se a diferenc¸a prevista e realentre

ossistemasdecircuitofechadoforpequenaparao

contro-lador projetado.19 _O_controlador _PID _tradicional_não_pode

controlar perturbac¸ões como alterac¸ões da pressão

arte-rial,bloqueioneuromuscularevariabilidadedafrequência

cardíaca10 _e _pode _resultar _em _{comportamento}

oscilató-rio durante ensaios clínicos. Além disso, para a ampla

aceitac¸ão deumsistema CLANpor profissionais clínicose

órgãosreguladores, garantias consistentesdeestabilidade

e desempenhosãorequisitos. Aadoc¸ãodeumaestratégia

decontrolenãolineareconsistenteé,portanto,orequisito

domomentoemanestesiaclínica.

Estapesquisatemcomoobjetivorevelaropotencialde

uma estratégia de controle sofisticada, o ‘‘controle por

modos deslizantes’’ (Sliding Mode Control --- SMC), para

controlar a taxa de infusão de propofol. O trabalho está

organizadoda seguinteforma:a Sec¸ãoII trata domodelo

derivadodopaciente;aSec¸ãoIIIexplicaosdetalhesdo

pro-jetodeSMC;aSec¸ãoIVapresentaosresultadoscombasenos

parâmetrosclínicosdepacientesreaiseaSec¸ãoVapresenta

comentáriossobreasconclusões.

Modelo

derivado

do

paciente

Adinâmicadofármacohipnóticoécategorizadadeacordo

com seus parâmetros farmacocinético (PK) e

farmacodi-nâmico (PD). O parâmetro PK é usado para controlar

o comportamento do fármaco infundido no corpo ao

longo do tempo, inclusive distribuic¸ão, metabolismo,

absorc¸ão e depurac¸ão,20 _enquanto _o _parâmetro _PD

repre-senta a concentrac¸ão sanguínea do fármaco e o impacto

correspondentecausadonolocaldeefeito.21

Combasenofluxosanguíneoemdiferentesórgãos,a

lite-raturamédicadivideocorpohumanoemcompartimentos.22

Omodelocompartimentalrepresentaumaabordagem

ciné-tica básica para descrever a absorc¸ão, distribuic¸ão e

eliminac¸ão do fármaco.23 _Por _relacionar_os _níveis

plasmá-ticos do medicamento aos parâmetros PD, esse modelo

é intensamente usado em várias aplicac¸ões biomédicase

biotecnológicas devido a suainerente flexibilidade e

sim-plicidade.Aestruturaintegrada PKPDsegueamodelagem

compartimental. No presente estudo, um modelo PK de

três compartimentos foi adotado com umcompartimento

de efeitoadicional devido a suaprecisão adequada e

efi-ciênciacomputacional.24 _Centrado_em _um_{compartimento}

primário(sangueintravascular)comvolumeV1,um

compar-timento periférico rápido (músculo) e umcompartimento

periféricolento (gordura),comvolumesV2e V3,

respecti-vamente,estãoligadosaocompartimentoprimário.Assim,

a distribuic¸ão e eliminac¸ão da droga entre os

comparti-mentosprimárioeperiféricoacontecemcomconstantesde

velocidadeponderadask12,k21,k13,k31,comoilustradona

figura2.Aqualquermomento,aalterac¸ãonaconcentrac¸ão

do fármaco no compartimento primário está relacionada

(4)

2

Compartimento periférico rápido

(V2) X2

Músculo

Gordura

Sangue intravascular Cérebro

Compartimento periférico lento

(V3) X3

Compartimento primário

(V1) X1

Compartimento local de efeito

Ce k1e

k10

T

axa

de infusão u(t)

k

21

k

12

k31

k13

ke0

3

1

Figura2 DiagramadeblocosdosmodelosPKePD.

periféricos rápido e lento. A induc¸ão e depurac¸ão do

fármacoacontecematravésdocompartimentoprimário.A

eliminac¸ão dofármaco desse compartimento acontece de

formaexponencial.17_No_local_de_atuac_¸ão_do_fármaco

(cére-bro), aconcentrac¸ão é medida pelaatividade cortical no

cérebroqueémedidaatravésdaformamodificadadosinal

doEEG.25 _A_informac_¸ão_extraída_pode,_então,_ser_mapeada

para a profundidade de hipnose (PDH) para a análise da

adequac¸ãodopacienteparaosprocedimentoscirúrgicos.

Atabela1mostraanomenclaturaparaomodeloderivado

dopaciente.

ParaomodeloderivadodaPK,asequac¸õesdoestadoque

correspondemaostrêscompartimentospodemserescritas

como(1)---(3)

˙

x1(t)= −k10x1(t)− k12x1(t)− k13x1(t)+ k21x2(t)

+ k31x3(t)+ u(t) (1)

˙

x2(t)= −k12x1(t)− k21x2(t) (2)

˙

x3(t)= −k13x1(t)− k31x3(t) (3)

AstransformadasdeLaplacedasfunc¸ões(1)---(3)resultam

nasfunc¸ões(4)---(6)

sX1(s)= −(k10+ K12+ K13)X1(s)+ k21X2(s)+ k31X13(s)+ (t)

(4)

sX2(s)= k12X1(s)− k21X2(s) (5)

sX23(s)= k13X1(s)− k31X3(s) (6)

Resolvendo (4)---(6), a relac¸ão entrada-saída pode ser

escritacomo(7)

Dp(s)= X1(s)

U(s) =

(s2₊_s(k

21+ k31)+ k21k31)

(s3₊_s2_(k

10+ k12+ k21+ k13+ k31)+ s(k10k21+ k10k31+ k13k21+ k31k21)+ (k10k21k31))

(7)

onde Dp(s)é ataxa deabsorc¸ão/metabolismo dofármaco

dentrodocorpo,definidacomoataxadedisposic¸ão.

Rees-crevendo(7),aformageraldomodeloPKéobtidacomo:

Dp(s)= X1(s)

U(s) =

b2s2+ b1s+ b0

a3s3+ a2s2+ a1s+ a0

(8)

onde b2=1, b1=21+31, b0=2131, a3=1,

a2=(10+12+13+31), a1=1021+1031+1231+1321+

3121,a0=102131

Tabela1 Nomenclatura

Símbolo Unidade Nome

u(t) mgs−1 _Taxa_de_infusão

k10 s−1 Constantedevelocidadede

eliminac¸ão

x1 mg Quantidadededrogano

compartimentoprimário x2 mg Quantidadededrogano

compartimentoperiféricorápido x3 mg Quantidadededrogano

compartimentoperiféricolento xe mg Fluxodeagentehipnóticonolocal

deefeito

k1e s−1 Constantedevelocidadenolocal

deefeito

ke0 s−1 Constantedevelocidadede

eliminac¸ãonolocaldeefeito Ce mgL−1 Concentrac¸ãonolocaldeefeito

E0 --- Estágiodevigília(100---90) Emax --- Efeitomáximoobtidopelainfusão

dadroga

C50 mgL−1 Concentrac¸ãodadroganametade

doefeitomáximo

--- Parâmetrodedeclivedacurva sigmoide

OmodeloPDindicaoníveldeconsciênciaerelacionaa concentrac¸ãodofármaconoplasmaàconcentrac¸ãonolocal deefeitoepodeserderivadocombasenoestadoEq.(9)

˙

xe(t)= k1ex1(t)− ke0xe(t) (9)

AplicandoastransformadasdeLaplace(9)

sXe(s)= k1eX1(s)− ke0Xe(s) (10)

Considerando que k1e e ke0 são iguais devido ao seu

volumedesprezível nocompartimento dolocal deefeito,

ataxadedisposic¸ãonolocaldeefeitoédadapor(11)

De(s)= Xe(s)

X1(s)

= ke0

(s+ ke0)

(11)

CombasenanaturezaemcascatadosmodelosPKePD,

o modelo global do paciente pode ser finalmente escrito

como:

Hp(s)= ke0

(s+ Xe0)

∗ b2s 2₊_b

1s+ b0

a3s3+ a2s2+ a1s+ a0

(12)

OBISestárelacionado comaconcentrac¸ão nolocalde

efeitodoanestésicoCe(t)yatravésdeummodelosigmoide

nãolinear,ouseja

BIS(t)= E0− Emax∗

Ce(t)

Ce(t)+ C₅₀ (13)

ondeCe(t)podesercalculadopelaintegrac¸ão(14)

˙

(5)

Modelo do paciente

Sigmoide PD

PK

BIS

S M C

b₂s2 ₊_b

1s + b0 ke0 Xe(s) s + ke0

a₃s3 + a₂s2 + a₁s+a₀ R(s)

Figura3 Diagramadeblocosdosistemaglobaldeciclofechado.

Concepc

¸ão

do

controle

Osistemadecircuitofechadoglobalnopresenteestudo

con-sisteprincipalmentedoSMCedomodeloPK-PDemcascata.

Asaídadessemodeloéalimentadaparaafunc¸ãosigmoide,

tambémconhecidacomofunc¸ãodeHill,quemapeiaasaída

em escaladoBIS. O valor doBISé usadocomo um

feed-backparaocontrolador.Afigura3apresentaodiagramade

blocosdosistemadecontroledofeedbackglobalusadopara

atingiraPDHdesejadaduranteosprocedimentoscirúrgicos.

Oobjetivoglobaldoprojetodecontroleéminimizaroerro

emestadoestacionárioparamanteroníveldaPDHdentro

davariac¸ãoaceitávelparaacirurgia.

A leide controle é baseada noSMC, umadas técnicas

decontrole maisconsistentes e eficazes para ossistemas

altamente não linearesque operam em ambientes

incer-tossujeitosaperturbac¸ões.O SMCenvolvea definic¸ãode

umasuperfíciedeslizante,tipicamenteumasuperfície

alta-mentelinear.Oconceitofundamental26 _do_SMC _é_dirigir_a

dinâmicadosistemaapartirdequalquerestadoinicialpara

asuperfície deslizante(i.é,fasedealcance).Osistemaé

entãomantidonessasuperfícieparatodososvaloresfuturos

detempo(fasededeslizamento).Aprincipalvantagem

ofe-recidapeloSMCéasuabaixasensibilidadeparaimplantar

distúrbioseincertezas.27

ParaconceberoSMC,considera-seasuperfíciedeslizante

dadapor(15)

= a1x1+ a2x2+ a3x3+ a4xe (15)

Ou

˙

= a1˙x1+ a2˙x2+ a3x˙3+ a4˙xe (16)

ondea1,a2,a3,a4sãoparâmetrosdeajustedocontrolador.

Coma1=1,osvaloresdeoutrosparâmetrossãoescolhidos

demaneiraque0setorneopolinômiomônicodeHurwitz.

Essacondic¸ãogaranteareduc¸ãonaordemdosistema,que

pode ser representada com os estados n− 1. Tal sistema

demonstra insensibilidade às incertezas correspondentes.

Substituindoasequac¸õesdeestado,afunc¸ão(16)podeser

reescritacomo:

˙

= a1[(−k10− k12− k13)x1(t)+ k21x2(t)+ k31x3(t)+ u(t)]

+ a2[k12x1(t)− k21x2(t)]+ a3[k13x1(t)− k31x3(t)]

+ a4[k1ex1(t)− ke0xe(t)] (17)

Aleidecontroleglobal(u)consistenocontrole

equiva-lente(ueq)econtroledescontínuo(udisc),ouseja

u= ueq+ udisc (18)

Ocontroleequivalenteobrigaadinâmicadosistemaase

moverparaasuperfície deslizanteedependedosestados

tantodosistemaquantodosparâmetros.Tornaoderivado

dosmúltiplosdeslizamentosigualazeroepodeser

calcu-ladocolocando=0juntocomadinâmicadosistema(17).

Logo,

ueq= −[(−k10− k12− k13)x1(t)+ k21x2(t)+ k31x3(t)]

− _a₂_[k₁₂_x₁_(t)− _k₂₁_x₂_(t)]− _a₃_[k₁₃_x₁_(t)− _k₃₁_x₃_(t)]

− a4[k1e1(t)− ke0xe(t)] (19)

A presenc¸a de perturbac¸ões ouincertezas pode

resul-tar em = / 0. O controle descontínuo lida com tais

perturbac¸õesedependedoganhodafunc¸ãosinal,queexibe

mudanc¸adecomportamento.Logo,

udisc= −ksign() (20)

ondek∈ Rn×n_é_a_matriz_do_ganho_de_{descontinuidade.}

Mate-maticamente,

sign()=

1for>0

−1for<0

(21)

Para investigar e caracterizar o desempenho do

con-troladorproposto,osdadosclínicos,inclusive asvariáveis

características dos oito pacientes, são apresentados na

tabela2.8

Tabela2 Conjuntodedadosclínicosquemostraascaracterísticasdospacientes

Paciente Idadeanos Estatura(H),cm Peso(W),kg Sexo C50 E0 Emax

1 40 163 54 F 6,33 98,80 94,10 2,24

2 36 163 50 F 6,76 98,60 86,00 4,29

3 34 172 58 F 4,95 96,20 90,80 1,84

4 28 164 60 M 4,96 94,70 85,30 2,46

5 37 187 75 M 8,02 92,00 104,00 2,10

6 42 179 78 M 4,82 91,80 77,90 1,85

7 38 174 80 F 6,56 95,50 76,40 4,12

(6)

a

b

0 50 100 150 200 250

–0,5 0 0,5 1

Tempo (s) Conc. plasmática da droga (mg/L)

Compartimento primário Compartimento periférico rápido Compartimento periférico lento Compartimento local de efeito

0 50 100 150 200 250

85 90 95 100

Tempo (s)

BIS

Figura4 Administrac¸ãosemcontroladordeagenteanestésiconopaciente6:(a)concentrac¸ãodofármacoemvários

comparti-mentose(b)perfildesaída.

Combasenosatributosdopaciente,osparâmetros clíni-coscalculadoscomousodomodelodetrêscompartimentos deSchniderparapropofolsãoapresentadosabaixo:

V1=4.27[l]

AV2=18.9−0.391(Age−53)[l]

AV3=238[l]

Cl1=1.89+0.0456(W−77)−0.0681(LBM−59)

+0.0264(H−177)

Cl2=1.29−0.24(Age−53)

Cl3=0.836

ondeamassacorporalmagra(LBM)éumafunc¸ãodesexo, pesoeestaturadopaciente.Parahomensemulheres,aLBM érespectivamentedescritacomo:

LBM=₁.1∗W−₁₂₈∗W 2

H2

LBM=1.07∗W−148∗W 2

H2r 2

Asconstantesdevelocidadek10,k12,k13,k21,k31 depen-demdepeso, estatura, idadee gênero dopaciente esão descritascomo:

k10= Cl1

V1

k12= Cl2

V1

b

a

c

0 50 100 150 200 250

1,4 1,6 1,8 2

Tempo (s) Taxa de infusão da droga (mg/s)

0 50 100 150 200 250

–0,5 0 0,5 1 1,5 2

0 50 100 150 200 250

40 50 60 70 80 90 100

Tempo (s)

BI

S

Figura 5 Controle de circuito fechado baseado em SMC do agente anestésico no paciente 6: (a) controle de entrada,

(7)

a

b

c

d

0 50 100 150 200 250

–0,5 0 0,5 1 1,5 2

0 50 100 150 200 250

–0,5 0 0,5 1 1,5 2

0 50 100 150 200 250

–0,5 0 0,5 1 1,5 2

0 50 100 150 200 250

–1 0 1 2

Figura6 Concentrac¸ãoplasmáticadadroganopaciente4(a),paciente8(b),paciente2(c),paciente7(d).

0 50 100 150 200 250

40 50 60 70 80 90 100

Tempo (s)

BIS (PDH)

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7 Paciente 8 Fase de manutenção

Fase de indução

(8)

k13= Cl3 V1

k21= Cl2 V2

k31= Cl3 V3

Resultados

e

discussão

Oesquemahabitualdeadministrac¸ãodoagenteanestésico

simplesmenteconsisteemumparadigmasemcontrolador.

Comtalesquema,afigura4Amostraaconcentrac¸ão

plas-máticadofármacoem várioscompartimentos,enquanto a

figura4BmostraoperfildesaídanaformadesinaldoBIS.

OsvaloresdoBISaindaestãolongedoníveldesejadodePDH

necessárioparaacirurgiageral.Observa-seapartirdesses

resultadosqueomanejodaanestesiasemumcontrolador

dedicadonocircuitopodeserbastantearriscadoe,em

mui-tassituac¸õescirúrgicas,podenãoseradequado.Comouso

desseesquema,aprecisãodaadministrac¸ãode

medicamen-tosa umpaciente durantea cirurgiadependetotalmente

daexperiênciadoanestesiologista.Arespostacríticadesse

controladortorna-semaisproblemáticaecrucial,

especial-mentenoscasosdecrianc¸asepacientescardíacos.

Ousodeumcontroladorconsistenteemformadecircuito

fechado muda totalmente a resposta. A figura 5A mostra

onívelcontroladodeinfusãodemedicamentoscomo uso

datécnicadeSMCparaopaciente6.Aconcentrac¸ão

plas-máticadofármaconoscompartimentosdaestruturaPKPD

é ilustrada na figura 5B, na qual a taxa de variac¸ão da

concentrac¸ãodofármacoemrelac¸ãoaotempoemtodosos

quatrocompartimentosdocorpoapósainfusãoé

apresen-tada. Inicialmente,a concentrac¸ão dofármaco é máxima

nocompartimentoprimário, masà medidaque ofármaco

semoveentreoscompartimentosprimárioeperiférico,seu

níveldiminuiexponencialmentenocompartimentoprimário

eaumentanoperiférico.Essefluxodofármaconos

compar-timentos é representadoatravés douso de constantesde

velocidade.Asaídadoindicador doBISestárepresentada

na figura5C.O gráficomostraclaramente quea presenc¸a

do controlador com umsistema de realimentac¸ão de

cir-cuito fechado melhora dramaticamente o desempenho do

–10 0 10 20 30 40 50 60

8 7 6 5 4 3 2 1

BIS (PDH)

N.º do paciente

Referência

Atual

Erro em estado estacionário

Figura8 ErroemestadoestacionáriomostraqueaPDHestá navariac¸ãodesejada.

processodeanestesia.Dentrodesegundos,asaídaconverge

para o nível do BIS necessário para cirurgia. O

controla-dorentão mantém essenível dePDH, de modoa auxiliar

oanestesiologistaagarantirumaregiãomaisseguraparaa

operac¸ão.

Aconcentrac¸ão plasmáticado fármacoem vários

com-partimentoséumafunc¸ãodosfatoresqueincluemaidade

do paciente. Quanto menor for a idade de um paciente,

maisrápidoseráometabolismo/eliminac¸ãodadroga.Como

exemplo,compareaconcentrac¸ãodofármaconos

pacien-tes 4 e 8 ilustrada na figuras 6A e 6B, respectivamente.

É evidente que o paciente 4, por ser comparativamente

mais jovem, tem um metabolismo mais rápido do

medi-camentonocompartimento primáriodoque opaciente8.

Acomparac¸ão de pacientes jovens e velhos revela que a

concentrac¸ãonocompartimentoperiféricorápidoaumenta

substancialmentedevidoaofluxorápidodepropofola

par-tirdocompartimentoprimário.Omesmoefeitoérefletido

nocompartimentoperiféricolentoenocompartimentodo

localdeefeito.

Em contrastecomaidade, opeso deumpaciente não

interfere demodo significativo noperfil de concentrac¸ão

plasmática do fármaco. Para investigar esse efeito,

as concentrac¸ões nos pacientes 2 e 7 (peso=30kg)

foramcomparadas (figs. 6C e 6D). Podemos notar que a

concentrac¸ão de propofol no compartimento primário do

paciente2diminuia umataxa relativamenteigualàquela

dopaciente 7.Apequenadiferenc¸anasrespostasdeve-se

à diferenc¸a entre as idades dos pacientes. O mesmo é

observadoemrelac¸ãoaofluxodomedicamentoparaoutros

compartimentos.

0 50 100 150 200 250

1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9

Tempo (s)

Taxa de infusão da droga (mg/s)

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7 Paciente 8

(9)

Ocontroladorprojetadocomomodeloderivadodo

paci-enteéentãosimuladodeacordocomoconjuntodedados

(tabela 2). Os resultados da simulac¸ão apresentados na

figura 7 apresentamo nívelde hipnose de oitopacientes

apósainfusãodofármaco paraa cirurgia.Essasrespostas

indicamasfasestantodeinduc¸ãoquantodemanutenc¸ãoda

anestesia.Inicialmente,duranteafasedeinduc¸ão,o

paci-enteestáemestadodevigília(níveldePDHpróximoa100)

e,emseguida,opacienteentraemestadohipnótico

mode-rado(níveldePDHde40-60).Essenívelé mantidoparaa

execuc¸ãoseguradeprocedimentoscirúrgicos.Nesteestudo,

todosospacientes atingiramo nívelideal dehipnose.No

entanto,por razõesdequantificac¸ão, afigura 8 mostra o

erroem estadoestacionário considerandoo nível de PDH

de50comoreferência.Odelimitadoentre± ₅_ainda_está

dentrodavariac¸ãoaceitávelparaoperac¸õescirúrgicas.

O SMC projetado fornece diferentes taxas de infusão

depropofolcorrespondentesadiferentespacientes(fig.9)

devidoàsdiferenc¸as nosparâmetros dos pacientes,como

idade,peso,estatura,sexoeLBMparamanteronível

dese-jadodePDH.Ocontroladorinicialmentepermiteainjec¸ão

degrandesquantidadesdadrogaparalevaro pacienteao

estadode inconsciênciana fasede induc¸ão daanestesia.

Quandooníveldesejadodehipnoseéobtido,ocontrolador

entãomantém rigorosamente ataxa específicadeinfusão

duranteafasedemanutenc¸ãodaanestesiaparacada

paci-ente.

Conclusão

Este artigo propõe uma lei baseada em SMC para a

administrac¸ãoadequadaeseguradaanestesiacompropofol

paraaobtenc¸ãodeníveisideaisdehipnose.Osresultadosda

simulac¸ãocombasenoconjuntodedadosrespectivosaoito

pacientesreais,comdiferentesparâmetrosclínicos,

com-provamclaramentea eficáciadaabordagemapresentada.

ComaajudadosprofissionaismédicosdoNationalInstitute

ofHealth(NIH)doPaquistão,vamostestaroCLANproposto

emcenáriocirúrgicorealapósocumprimento dasnormas

deseguranc¸amédica.Éimperativodemonstrarosbenefícios

práticosdoCLANparaconvencerosprofissionaismédicos.

Atécnica deanestesiacom circuitofechado (Closed-Loop

ANesthesia ---CLAN), embora sejapotencialmente o

obje-tivofinaldainfusãodeagentesanestésicos,aindaestános

estágiosiniciaisde pesquisa.Aprevisão é quetal sistema

deCLANcom baseem umcontrole consistentenãolinear

substituiráaadministrac¸ãomanual,bemcomoosistemade

TCIemumfuturomuitopróximo.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Referências

1.BibianS.Automationinclinicalanesthesia.Canada:Universityof BritishColumbia;2006[PhDThesis].

2.DongC.Closedloopcontrolledtotalintravenousanaesthesia.UK: UniversityofPlymouth;2003[PhDThesis].

3.WarpechowskiP,SantosATL,PereiraPJI,etal.Effectsofpropofolon thecardiacconductionsystem.RevBrasAnestesiol.2010;60:441---4.

4.AbsalomAR,SutcliffeN,KennyGNC.Closed-loopcontrolof anesthe-sia using bispectral index: performance assessment in patients undergoingmajororthopedicsurgeryundercombinedgeneraland regionalanesthesia.Anesthesiology.2002;96:67---73.

5.LiuN,ChazotT,GentyA,etal.Titrationofpropofolfor anesthe-tic induction and maintenance guided by the bispectral index: closed-loopversusmanualcontrol:aprospective,randomized, mul-ticenterstudy.Anesthesiology.2006;104:686---95.

6.Simoni RF,Miziara LEDPG, Esteves LO, et al. Pharmacodynamic evaluationandphysical/chemicalanalysisoftwoformulations of propofol usedin target-controlled infusion.RevBras Anestesiol. 2013;63:66---72.

7.NunesRR,ChaveIMM,AlencarJCGD,etal. Bispectralindex and otherprocessedparametersofelectroencephalogram:anupdate. RevBrasAnestesiol.2012;62:111---7.

8.IonescuCM,DeKeyserR,TorricoBC,etal.Robustpredictivecontrol strategyappliedforpropofoldosingusingBISasacontrolledvariable duringanesthesia.IEEETransBiomedEng.2008;55:2161---70.

9.StruysM,DesmetT,GreenwaldS,etal.Performanceevaluation oftwopublishedclosed-loopcontrolsystemsusingbispectralindex monitoring:asimulationstudy.Anesthesiology.2004;100:640---7.

10.LanJY,AbbodMF,YehRG,etal.Review:intelligentmodelingand controlinanesthesia.JMedBiolEng.2012;32:293---307.

11.AbsalomAR,StruysMMRF.Anoverviewoftargetcontrolledinfusions andtotalintravenousanaesthesia.SanDiego,CA,USA:Academia Press;2007.

12.SolteszK,HeusdenK,DumontGA,etal.Closed-loopanesthesiain childrenusingaPIDcontroller:apilotstudy.In:IFACconferenceon advancesinPIDcontrol.2012.

13.SakaiT,MatsukiA,WhitePF,etal.UseofanEEG-bispectral closed--loopdeliverysystemforadministeringpropofol.ActaAnaesthesiol Scand.2000;44:1007---10.

14.IngoleDD,SonawaneDN,NaikVV,etal.Linearmodelpredictive controllerforclosed-loop controlofintravenous anesthesiawith timedelay.ACEEEIntJControlSystInstrum.2013;4:8---15.

15.ZhusubaliyevTZ,MedvedevA,SilvaMM.Bifurcationanalysisof PID--controlledneuromuscularblockade in closed-loop anesthesia.J ProcessControl.2015;25:152---63.

16.HeusdenKV,DumontGA,SolteszK,etal.Designandclinical evalu-ationofrobustPIDcontrolofpropofolanesthesiainchildren.IEEE TransControlSystTechnol.2014;22:491---501.

17.SolteszK,DumontGA,AnserminoJM.Assessingcontrolperformance inclosed-loop anesthesia. In: 21stMediterraneanconference on controlandautomation.2013.p.191---6.

18.WestN,DumontGA,HeusdenKV,etal.Robustclosed-loopcontrol ofinductionandmaintenanceofpropofolanesthesiainchildren. PediatrAnesth.2013;23:712---9.

19.AjwadSA,IqbalJ,UllahMI,etal.Asystematicreviewofcurrent andemergent manipulator controlapproaches.Front MechEng. 2015;10:198---210.

20.ShargelL,Wu-PongS,YuAB.Appliedbiopharmaceuticsand phar-macokinetics.NY,USA:McGraw-Hill;2007.

21.HeusdenKV,SolteszK,KhosraviS,etal.Quantificationofthe varia-bilityinresponsetopropofoladministrationinchildren.IEEETrans BiomedEng.2013;60:2521---9.

22.CoppensMJ, EleveldDJ,ProostJH,etal.Anevaluationofusing populationpharmacokineticmodelstoestimatepharmacodynamic parametersforpropofolandbispectralindexinchildren. Anesthe-siology.2011;115:83---93.

23.BibianS,RiesCR,HuzmezanM,etal.Introductiontoautomated drugdeliveryinclinicalanesthesia.EurJControl.2005;11:535---57.

24.SchniderTW,MintoCF,CambusP,etal.Theinfluenceofmethodof administrationandcovariatesonthepharmacokineticsofpropofol inadultvolunteers.Anesthesiology.1998;88:1170---82.

25.HendrickxJF.Thepharmacokineticsofinhaledanestheticsand car-riergases.Belgium:GhentUniversity;2004[PhDThesis].

26.IslamRU,IqbalJ,KhanQ.Designandcomparisonoftwocontrol stra-tegiesformulti-DOFarticulatedroboticarmmanipulator.Control EngApplInform.2014;16:28---39.