SÉRGIO SAMIR ARAP
Hiperparatireoidismo secundário: fatores
prognósticos de recidiva atribuída ao implante
após paratireoidectomia total e auto-implante
Tese apresentada ao Departamento de Cirurgia da
Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo para obtenção do título de Doutor em
Ciências
Área de concentração: Clínica Cirúrgica
Orientador: Prof. Dr. Anói de Castro Cordeiro
São Paulo
A ARTE DE CURAR
“O uvir... de verdade, ouvir... a melodia do ser...
Perceber o tema, a essência do humano viver...
D iscernir a dissonância do doentio padecer...
S intonizar o poder do seu sadio querer...
Entender, compreender, bem querer,
Empatizar, identificar, bem afinar,
Para então... e só então...
F alar, dialogar, diagnosticar,
S ugerir, intervir, agir,
T ratar, medicar, operar,
Com clara firmeza e... suave delicadeza;
Com profunda certeza e... harmônica beleza;
Reavivando a verdade : científica, fria, dura,
Com estética, artística... com bondade, com ternura”
Wilhelm Kenzler
Professor Titular da Disciplina de
Psicologia Médica e Psiquiatria da
Faculdade de Medicina da Universidade de
Santo Amaro
DEDICATÓRIA
À minha esposa Roberta e querido filho Guilherme,
Que sempre trazem à minha memória a necessidade de viver intensamente todos os dias da minha vida.
À minha mãe, Emili,
Exemplo de dedicação aos filhos durante toda a nossa formação, até hoje. Mulher de fibra, conseguiu criar os filhos, apesar de todas adversidades e obstáculos de sua vida.
Aos meus irmãos, Luciane e Ricardo
Ao meu sempre presente Pai,
Pessoa íntegra, querida por todos, cuja inspiração me fez seguir sua profissão. Muita falta me faz.
“O amor paterno produz muitos frutos imperecíveis que os filhos colhem no jardim da existência, dos quais o mais saboroso é o da
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Alberto R. Ferraz, que me acolheu em seu grupo durante a residência. Pelos exemplos como líder da Especialidade, sempre defendendo as diretrizes da nossa Sociedade. Pela confiança de poder continuar na clínica durante a preceptoria e, desde então, como médico colaborador.
Ao Prof. Dr. Anói C. Cordeiro, pelo exemplo durante a formação como especialista, desde o segundo ano da residência de Cirurgia Geral, pela orientação durante esta Tese e por suas cirurgias, sempre demonstrações de técnica.
Ao Dr. Fábio L. M. Montenegro, co-responsável por este trabalho e por minha formação de especialista, que tive a grande felicidade de acompanhar durante os três anos de preceptoria; pela introdução ao estudo das paratireóides. Pela oportunidade de convívio profissional e de amizade durante essa última década.
À Profa. Dra. Consuelo Junqueira Rodrigues, que inicialmente me abriu as portas para a Pós-Graduação.
Ao Prof. Dr. Marcos R. Tavares, exemplo de humanismo e ética médica, pelo convívio e pelas oportunidades após o término da formação da residência. Pelas
opiniões, conselhos e comentários.
Ao Dr. Paulo Kassab, exemplo de ética médica, conhecimento cultural e de educação, exemplo desde o 2o ano da faculdade, onde iniciamos amizade e convívio familiar, durante várias noites regadas a refrigerantes, no preparo de trabalhos, textos e na revisão da Revista Iatros, que era dedicado editor.
À, Profa. Dra. Vanda Jorgetti exemplo de dedicação no cuidar dos fragilizados doentes portadores de insuficiência renal crônica que sofrem semanalmente para manterem-se vivos, com expectativa de um possível transplante renal. Pelas orientações e convívio durante este trabalho.
Ao Prof. Dr. Venâncio F. Avancini Alves, responsável por boa parte deste trabalho, por ter me acolhido no seu Departamento, assim como no Instituto Adolfo Lutz.
Ao Amigo Dr. Pedro Michaluart Jr., pelas oportunidades cedidas durante todos esses anos, desde o início de minha formação.
À Dra. Carolina Neves, amiga responsável por cuidar dos doentes antes e após o tratamento cirúrgico por nós realizado.
Ao Dr. René Gerhard e Dr. Cristovam Scapulatempo Neto, pela real ajuda na revisão dos casos, conjuntamente a todas as numerosas tarefas cotidianas, mas sempre dispostos a colaborar, ensinar e discutir.
À bióloga Luciene Machado dos Reis, que realiza a criopreservação e o preparo das paratireóides para implante dos pacientes estudados.
À Srta. Cristina Takami Kanamura, técnica responsável por todas as reações imunohistoquímicas do trabalho que, sem elas, este texto se tornaria vazio.
À Srta. Mariana Curi, pela importante análise estatística.
Aos Colegas, Prof. Dr. Gilberto de Brito e Silva Filho, Prof. Dr. Lenine G. Brandão, Prof. Dr. Cláudio R. Cernea, Prof. Dr. Vergilius José F. Araújo Filho, Prof. Dr. Luiz R. Medina dos Santos, Dr. Roberto P. de Magalhães, Dr. Marcelo D. Durazzo e Dr. Erivelto M. Volpi pela minha formação na especialidade. À Colega Dra. Sunao Nishio pelo apoio e incansável paciência durante várias tardes, noites e madrugadas das longas cirurgias e sempre disponível quando necessário.
Aos Colegas Dr. Marco Aurélio V. Kulcsar e Dr. Celso U. M. Friguglietti, Pelas oportunidades que contribuíram para a minha formação e pelo auxílio na lapidação do projeto deste presente estudo. Ao Marco, pela amizade dispendida desde o meu primeiro contato, durante o 4º ano da graduação.
Aos Colegas, Dra. Maria Teresa Machado Sodré, Dr. Rodney B. Smith e Dr. Régis Turcano, ex-preceptores da Disciplina, pelo convívio durante estes anos.
Aos Colegas, Dr. Aurílio L. Silva, Dr. José Geraldo Barbosa Jr., Dr. Luiz C. B. Massarollo, Dr. Dorival de Carlucci Jr., Dr. Gallo Mauricio, Dra.Beatriz Cavalheiro, Dra. Adriana Sondermann, Dr. Fábio R. Pinto, Dr. Renato Gotoda, Dra. Isabel Almeida e Dr. Yussef J. I. Araujo, pelo agradável convívio durante a residência de Cirurgia de Cabeça e Pescoço.
Aos Colegas, Dr. Fábio T. Panza, Dra. Priscila T. Arruda, Dr. João Galantier, Dr. Fábio Pardal e Dr. Paulo Zanvetor, residentes de Cirurgia Geral que fizeram as eternas horas durante os plantões e os afazeres da Residência Médica passassem muito mais rápido.
a graduação da Faculdade de Medicina de Santo Amaro e o preparo para a prova de Residência Médica.
Ao Dr. Bruce W. Pearson, que acolheu não só a mim, mas a vários residentes da especialidade durante o estágio na Mayo Clinic de Jacksonville, Florida.
Ao Prof. Dr. Daher E. Cutait, pelas oportunidades oferecidas durante minha atuação no Hospital Sírio-Libanês, que engrandeceram minha formação profissional e me
possibilitaram dedicar parte de meu tempo para a vida acadêmica. Pelas honrosas funções que me confiou.
Ao Prof. Dr. Anuar I. Mitre, pelos convites e oportunidades para auxiliá-lo e pelo exemplo.
Aos colegas Dr. Elias Chedid, Dr. Ricardo J. Duarte, Dr. Ricardo Z. Abdalla, pelo estímulo para seguir a profissão de cirurgião, pelas oportunidades para aprender com vocês a minha atual vocação.
Aos Médicos Residentes da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e da Nefrologia, à Fonoaudióloga Lica A. Sugueno e à Psicóloga Kariane F. Peixoto pelo agradável trabalho em equipe e pela ajuda, sempre que necessária.
À Sra. Natalina Noriko Nagado, pelo convívio na secretaria da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço; pelos auxílios e ajuda durante a residência e preceptoria, e pela
preocupação, mesmo que agora distante, com todos os “filhos”e “filhos dos filhos” da Disciplina. Às Srtas. Paula e Mariza, pelos incontáveis favores durante a pós-graduação e também nesses anos de trabalho conjunto na Disciplina. À Sra. Fátima, pelo auxílio frente à Secretaria de Pós-Graduação do Departamento de Cirurgia.
À Bibliotecária Rita Ortega, do IEP HSL pelo apoio e ajuda no levantamento e revisão das referências bibliográficas.
Aos Funcionários do Centro Cirúrgico e de Enfermarias do Hospital das Clínicas, do Ambulatório de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e do Setor de Arquivo Médico, pela
inestimável ajuda.
À Voluntária Vera, pelo carinho, lanches e bolos que adoçaram os mais pesados dias de atendimento ambulatorial.
A todos que contribuíram para este trabalho, que, por falha
exclusivamente minha, não estiveram aqui relacionados, os meus
agradecimentos e desculpas.
NORMATIZAÇÃO ADOTADA
Esta tese está de acordo com:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver)
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias da FMUSP. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Júlia A.L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de S. Aragão, Suely C. Cardoso, Valéria Vilhena. São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2004.
SUMÁRIO
Lista de figuras
Lista de Tabelas e Quadros
Lista de abreviaturas
Lista de símbolos
Lista de siglas
Resumo
Summary
1 INTRODUÇÃO ... 01
2 REVISÃO DA LITERATURA ... 05
2.1 Fisiopatologia e mecanismos moleculares ... 06
do hiperparatireoidismo secundário 2.2 Tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo ... 22
secundário 2.3 Recidiva do HPT atribuída ao implante ... 26
2.4 Estudos fisiopatológicos das paratireóides... 34
ressecadas durante a paratireoidectomia 3 OBJETIVOS ... 37
4 CASUÍSTICA E MÉTODOS ... 39
4.1 Casuística ... 40
4.2 Métodos ... 44
5 ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 58
6 RESULTADOS ... 60
6.1 Dados do grupo RECIDIVADO, CONTROLE ... 61
e NORMAL 6.2 Estudo da expressão do CaSr, VDR e do ... 71
anti-PTH nas PT dos grupos RECIDIVADO, CONTROLE e NORMAL 6.3 Aspectos cirúrgicos ... 83
6.4 Seguimento pós PTX+IMPLANTE ... 85
6.5 Descrição do grupo RETIRADA ... 86
7 DISCUSSÃO ... 98
8 CONCLUSÔES ... 139
9 ANEXOS ... 141
10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 148
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 fatores envolvidos na fisiopatologia do HPT2 08
Figura 2 correlação entre cálcio, fósforo, PTH e calcitriol, 09 no metabolismo da paratireóide
Figura 3 receptor de membrana sensível ao cálcio 11
Figura 4 curva sigmóide do “set-point” 13
Figura 5 progressão da hiperplasia difusa para nodular no HPT2 21
Figura 6 macroscopia de paratireóides com hiperplasia nodular 21
Figura 7 fragmentos de paratireóide preparados para implante 24
Figura 8 marcação com pontos inabsorvíveis das lojas dos 41
implantes de paratireóide em membro superior, para possível RETIRADA
Figura 9 posição do doente para proceder RETIRADA 46
Figura 10 anestesia local antes da incisão de RETIRADA 47
Figura 11 incisão sobre cicatriz prévia do implante, na RETIRADA 47
Figura 12 ressecção em monobloco de parte do músculo braquio-radial 48 na RETIRADA
Figura 13 número e tipo de paratireoidectomias realizadas pela SCCP 62 HCFMUSP, de julho 1987 a maio 2002
Figura 14 número de RETIRADAS realizadas até dezembro de 2003, 63 de doentes submetidos a PTX+IMPLANTE pela SCCP
HCFMUSP, de julho 1987 a maio 2002,
Figura 15 distribuição de peso glandular de cada glândula ressecada 67
durante PTX+IMPLANTE, com comparação entre os grupos RECIDIVADO e CONTROLE
LISTA DE FIGURAS (continuação)
Figura 17 célula positiva para anticorpo anti-PTH, aumento 400X 71
Figura 18 exemplo de expressão 1+ de anti-PTH, aumento de 100X 72
Figura 19 exemplo de expressão 2+ de anti-PTH, aumento de 40X 72
Figura 20 exemplo de expressão 2+ de anti-PTH, aumento de 400X 73
Figura 21 exemplo de expressão 2+ de anti-PTH, aumento de 400X 73
Figura 22 exemplo de expressão 3+ de anti-PTH, aumento de 4X 74
Figura 23 exemplo de expressão 3+ de anti-PTH, aumento de 400X 74
Figura 24 exemplo de expressão 4+ de anti-PTH, aumento de 10X 75
Figura 25 exemplo de paratireóide normal com expressão 1+ 75
de anti-PTH, aumento de 100X
Figura 26 exemplo de paratireóide normal com expressão 4+ 76
de anti-PTH, aumento de 100X
Figura 27 célula positiva para VDR, aumento de 400X 78
Figura 28 exemplo de expressão 1+ de VDR, aumento de 40X 79
Figura 29 exemplo de expressão 2+ de VDR, aumento de 40X 79
Figura 30 exemplo de expressão 2+ de VDR, aumento de 100X 80
Figura 31 exemplo de expressão 3+ de VDR, aumento de 2X 80
Figura 32 exemplo de expressão 3+ de VDR, aumento de 40X 81
Figura 33 tumor na área do implante, caso 2 88
Figura 34 evolução do caso 6 89
LISTA DE FIGURAS (continuação)
Figura 36 evolução do caso 8 92
Figura 37 MIBI cervical após 1a RETIRADA, sem alterações, 92
antes de indicar o 2o procedimento, caso 7
Figura 38 MIBI de membros superiores após 1a RETIRADA, 93
sem alterações, antes de indicar o 2o procedimento, caso 7
Figura 39 tumor na área do implante, caso 8 93
Figura 40 macroscopia da peça cirúrgica após 2a RETIRADA, caso 8 94
Figura 41 evolução do caso 9 95
Figura 42 MIBI cervical após 1a RETIRADA, sem alterações, 96
antes de indicar o 2o procedimento, caso 9
Figura 43 MIBI de membros superiores após 1a RETIRADA, 96
sem alterações, antes de indicar o 2o procedimento, caso 9
Figura 44 MIBI cervical após 2a RETIRADA, sem alterações, 97 antes de indicar o 3o procedimento, caso 9
Figura 45 MIBI de membros superiores após 2a RETIRADA, 97
sem alterações, antes de indicar o 3o procedimento, caso 9
Figura 46 Aumento da produção de PTH pelo implante durante 137
LISTA DE TABELAS E QUADROS
Quadro 1 Metanálise das recidivas de hiperparatireoidismo 27
atribuídas exclusivamente ao implante, de 1975 a 2002
Tabela 1 característica do 57 casos passíveis de análise da 43 população estudada
Quadro 2 causas da IRC entre os 57 doentes passíveis de análise 43
Quadro 3 graduação utilizada para quantificar a expressão 57
dos métodos imunohistoquímicos empregados
Tabela 2 dados comparativos da população dos grupos 64
RECIDIVADO, CONTROLE e NORMAL
Tabela 3 peso total, peso médio e da maior glândula ressecada 66 durante PTX+IMPLANTE, dos grupos RECIDIVADO e CONTROLE, em
gramas
Tabela 4 média do peso das paratireóides selecionadas para 66
implante, em gramas
Quadro 4 estudo anatomo-patológico das paratireóides ressecadas 69 durante PTX+IMPLANTE
Tabela 5 comparativo entre expressão do anticorpo anti-PTH 77 nos grupos RECIDIVADO, CONTROLE e NORMAL
Tabela 6 comparativo entre expressão do VDR nos grupos 82
RECIDIVADO, CONTROLE e NORMAL
Quadro 5 seguimento de PTHs e PTHi de cinco doentes que 87
necessitaram somente uma cirurgia de RETIRADA
Quadro 6 indicações de PTX+IMPLANTE conforme 108
LISTA DE ABREVIATURAS
1,25(OH)2D3 forma ativa da vitamina D, ou 1,25 dihidroxicolecalciferol ou
calcitriol
Ca X P Produto de nos absolutos: cálcio multiplicado por fósforo
CaSr receptor de membrana sensível ao íon cálcio
CONTROLE Grupo de pacientes sem recidiva atribuída ao implante, selecionados para controle, pareados por sexo e idade
DNA ácido desoxiribonucleico
DP desvio padrão
et al. e outros
fase G1 fase de intervalo 1, que antecede a fase de síntese
fase S fase de síntese do ciclo celular
HPT hiperparatireoidismo
HPT1 hiperparatireoidismo primário
HPT2 hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal crônica
IRC insuficiência renal crônica
Med mediana
MIBI estudo cintilográfico com sestamibi
NORMAL Grupo de paratireóides normais
LISTA DE ABREVIATURAS (continuação)
p nível descritivo do teste t de Student para amostras
independentes
pϕ nível descritivo da análise de variância
pγ nível descritivo do teste de Mann-Whitney
pδ nível descritivo do teste de Kruskal-Wallis
PTH paratormônio
PTHi nível de paratormônio do membro com implante
PTHr receptor de paratormônio
PTH RNAm ácido ribonucléico mensageiro de paratormônio
PTHrp peptídeo relacionado ao PTH
PTHs nível de paratormônio sistêmico, ou do membro sem implante
PTST paratireoidectomia subtotal
PTX+IMPLANTE paratireoidectomia total com autoimplante heterotópico imediato
RECIDIVADO grupo com pacientes portadores de recidiva do HPT atribuída ao implante
RETIRADA Ressecção parcial e/ou total de implante em casos de recidiva do HPT atribuída ao implante
RNAm ácido ribonucléico mensageiro
“set-point” valor da calcemia que reduz em 50% a secreção do paratormônio
US Ultra-som / ultra-sonografia
VDR receptor de vitamina D
LISTA DE SÍMBOLOS
ºC Grau Célsius
Ca cálcio
dL decilitro
fmol femto-mol, equivale a 10-15 mol
g grama
L litro
mcmol micromol
mg miligrama
min. minutos
mL mililitro
mm milímetro
ng nanograma
P fósforo
pg picograma
> maior que
< menor que
= igual a
LISTA DE SIGLAS
DCCP Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço
HCFMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
SCCP Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço
RESUMO
Arap SS. Hiperparatireoidismo secundário: fatores prognósticos de recidiva atribuída ao implante após paratireoidectomia total e auto-implante. Tese (Doutorado). São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2005. 184p.
Nos casos de hiperparatireoidismo secundário onde não é possível o
tratamento clínico, é indicada a paratireoidectomia. No Serviço de Cirurgia
de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo, o tipo de cirurgia utilizada é a
paratireoidectomia total com auto-implante de paratireóide em membro
superior. Nesses casos, ao contrário da paratireoidectomia total, pode haver
recidiva do hiperparatireoidismo no sítio do implante, com sintomas
sistêmicos e com necessidade de intervenção para retirada do tecido
hiperplásico. Já na paratireoidectomia total, há hipoparatireoidismo
definitivo e risco de doença óssea adinâmica. O estudo tem como escopo
avaliar os pacientes submetidos a paratireoidectomia com implante e
esclarecer se há fatores clínicos e de imunohistoquímica que possam indicar
antes da cirurgia algum risco de recidiva no implante. Dos 135 doentes
tratados no serviço, de julho de 1987 a maio de 2002, identificaram-se 111
submetidos a paratireoidectomia total com implante imediato. Destes, 57
foram passíveis para análise, onde identificaram-se nove recidivas e
necessidade de 14 retiradas de implantes. Foram escolhidos para controle
nove doentes, pareados por idade e sexo, sem sinais clínicos ou laboratoriais
de recidiva de hiperparatireoidismo, seguidos por pelo menos dois anos
após a primeira cirurgia, além de um outro grupo controle, de nove
paratireóides normais ressecadas acidentalmente durante cirurgias de
tireóide para doenças benignas, que não apresentaram evolução com
hiperparatireoidismo após cinco anos de seguimento. Foram avaliados
dados clínicos e laboratoriais do pré-operatório, como tempo de diálise,
tempo de hiperparatireoidismo, paratormônio, cálcio, fósforo e produto
cálcio X fósforo. Foram também avaliados peso das glândulas ressecadas e
tipo histológico na primeira cirurgia e comparados entre os dois grupos.
Nos métodos imunohistoquímicos empregados, utilizou-se anticorpos
anti-receptores de vitamina D e cálcio e anticorpo anti-PTH, e foram
comparados entre os dois grupos. Houve diferença estatisticamente
significante para o grupo recidivado no que se refere à maior dosagem de
PTH no pré-operatório (p=0,0091), ao peso total maior de glândula
Em um dos nove doentes com recidiva no membro superior não foi possível
controle dos níveis hormonais, mesmo após três ressecções locais. Todos os
fatores de risco de recidiva identificados foram pré ou intra-operatórios e
podem auxiliar na decisão de quanto tecido deve ser implantado. Baseado
neste estudo, sugerimos que a quantidade de implantes de paratireóide deve
variar conforme os níveis de PTH pré-operatório, tamanho das glândulas e
a presença de hiperplasia nodular. As glândulas grandes e/ou nodulares
devem ser evitadas na escolha do tecido a ser implantado.
Descritores: 1. Hiperparatireoidismo secundário/ cirurgia 2.
Paratireoidectomia/ efeitos adversos 3. Glândulas paratireóides/
transplante 4. Glândulas paratireóides/ fisiopatologia 5. Recidiva/
SUMMARY
Arap SS. Secondary hyperparathyroidism: prognostic factors of graft-dependent recurrence after total parathyroidectomy and parathyroid autotransplantation. Tese (Doutorado). São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2005. 184p.
