Mecanismo de ação dos sulfamídicos de ação retardada.

AÇÃO RETARDADA *

M A R IO G H IO N E **

O autor apresenta uma revisão sôbre o mecanismo de ação dos sulfamídicos ãe ação prolongada, tecendo considerações sôbre a sua distribuição no organismo n sua atividade antibacteriana. Aprecia principalmente as características far-macodinâmicas da sulfametoxipirazina considerando-a superior aos demais sulfa-míâicos ensaiados, devido à sua lenta eliminação e à sua reduzida ligação às proteínas plasmáticas, características que, aliadas à sua pequena toxicidade e atividade bacteriana elevada, perm item o seu emprego terapêutico em doses

baixas.

No campo | da farm acoterapia clínica e em particulaí no da quim ioterapia dos pro­ cessos infectjiosos revestem-se de grande im portância as aquisições feitas nestes úl­ timos anos no domínio da farm acocinética.

P a ra correta im postação terapêutica é necessário, de fato, determ inar p ara cada quimioterápico:

1 — dose ótim a que deve ser adm inistrada p ara obter ao nível do foco inflam atório concentração eficiente de m edicamento ativo;

2 — dose de m anutenção que deve ser adm inistrada a intervalos de tempo pré- fixados p ara m anter invariada esta con­ centração .

A determ inação dêstes parâm etros é de particular interêsse no tratam en to com de­ rivados sulfamídicos (SA) porque a ação quim ioterápica dêstes compostos e dos me­ dicam entos bacteriostáticos em geral é uma função da interação de dois fatores princi­ pais: concentração e tem po.

E sta relação é válida dentro dos limites de um determ inado âm bito de valores por­ que é impossível reduzir um ou outro fator abaixo dos valores do lim iar sem compro­ m eter a ação terapêutica.

A atividade quim iotôrápica de um SA depende, portanto, de sua atividade

anti-bactérica intrínseca e de suas característi­ cas farm acodinâm icas.

A atividade antibactérica intrínseca é condicionada, conforme h á tempos se sabe (26), da analogia estrutural dos SA com o ácido-p-amino-benzóico (PAB); e dificil­ m ente pode alcançar em novos compostos valores superiores aos da sulfadiazina, cuja constante de dissociação ácida é muito vi­ zinha à do PAB (3).

As características farm acodinâm icas co­ mo a atividade terapêutica sôbre as infec­ ções experim entais variam com o variar dos anéis heterocíclicos e da posição dos substi- tuintes a êles ligados, como é evidente nas p. am inobenzen-sulfamidas de am inas he- terocíclicas (15).

Os trabalhos de Dost (11) e de Krüger- Thiem er e cols. (16, 18, 19) perm itiram re­ sum ir em um a expressão m atem ática única os diversos grupos de fatores e calcular as doses de m edicamento necessárias e sufi­ cientes p ara obter terapêutico ótimo.

DISTRIBUIÇÃO DOS SA NO ORGANISMO

P ara m elhor ilu strar os problemas far- macocinéticos dos SA é oportuno acenar brevem ente ao destino dêstes medicamen­ tos no organismo, conforme esquematizado

* Conferência feita na Clinica de Doenças T ropicais e Infectuosas da Fac. de Med. da U niv. Fed. do R ,J . — Serviço do P ro f' José Rodrigues da Silva — novem bro de 1965.

EXC& EÇÃO EXCREÇÃO

n a íig. 1 (modificado por Scholtan (25) e Krüger-Thim er (20).

O composto introduzido no intestino em parte é excretado como tal, em p arte é transform ado em m etabólitos inativos, e tam bém em p arte en tra n a circulação.

A velocidade de absorção depende do valor da constante da invasão, k01 (se­ gundo a nom enclatura sugerida por Panei e Kolloquim em Forschungsinstitut Bors- tel (Freerksen) (12).

No sangue, o m edicam ento pode d istri­ buir-se nas células sangüíneas e no plasma.

No plasm a se encontra em parte livre, isto é, dissolvido n a componente hídrica, em parte ligado à fração proteica, e de modo particular à album ina.

A fração não ligada às proteínas se di­ funde (com um a velocidade que depende do valor d a constante k 13) nos tecidos onde parcialm ente se liga às proteínas tissula- res, e, alcançando o equilíbrio, se redifun- de n a torrente circulatória.

Do sangue, a fração de m edicamento li­ vre passa aos em unctórios pelos quais po­ de ser excretada ou, com um processo que se reveste de grande im portância no caso dos SA de ação retardada, pode ser reabsor- vida e passar p a ra a circulação, seja ao nível do túbulo renal, seja, no que se refere à fração excretada pela bilis, ao nível do epitélio intestinal.

Cada um dos aspectos particulares desta complexa seqüência de fenômenos requere­ ria um aprofundado exame, m as a brevi­ dade do tem po e os conhecimentos incom­ pletos neste campo, não obstante os gran­ des progressos realizados nestes últimos anos, induzem a restringir a discussão a um modêlo m ais simples, e a tom ar em consideração os fenômenos de ligação às proteínas plasm áticas, de absorção, de eli­ m inação e de difusão do SA a p a rtir do plasm a. Apropriada elaboração dos valo­ res dos parâm etros relativos a êstes fenô­ menos perm ite, como ràpidam ente vere­ mos, não só obter indicações posológicas ótimas, m as tam bém exprim ir um juízo fun­ dado n a atividade com parativa dos diver­ sos SA.

LIGAÇÃO DOS SA ÀS PROTEÍNAS

O estudo dos fenômenos de ligação às proteínas plasm áticas é de fundam ental

in-terêsse porque a atividade antibactérica é apanágio exclusivo d a fração de medica­ m ento livre n a componente aquosa do plas­ m a (10, 1, 22).

A ligação de um SA às proteínas plasm á­ ticas depende da concentração do medica­ m ento, da concentração das proteínas e da capacidade de ligação das proteínas ao com­ posto em questão.

Dentro de determ inados limites subsiste um a relação linear direta entre o logarit­ mo da concentração do medicamento livre

(25) e o fenômeno pode ser expresso pela equação de Freundlich (13) simplificável n a equação (1). (Fig. 2 ).

iog c" .= a + b log c (1) onde c” = concentração de SA ligado às

proteínas (jj.mol/1).

c = concentração de SA livre na parte aquosa ([j.mol/ 1 >

a e b = constantes.

Análise m ais acurada dem onstra, porém, que a ligação às proteínas segue a lei da ação de m assa (5) e um a expressão mais idônea do m edicamento é dada pela equa­ ção (2).

c. beta P

c” = --- (2)

K + c

onde beta = capacidade m áxim a de li­ gação das proteínas plas- m áticas p ara o SA em ques­ tão (em |j.m ol/g).

K = constante de dissociação (/tmol/l) do complexo de SA — p ro teín a s).

p = concentração de proteínas do plas­ m a (70 g / l ) .

A concentração total de sulfamídico no plasm a (c’) é a soma da fração ligada e da fração livre n a componente aquosa do plas­ m a segundo a equação (3).

c’ = c” + cw (3)

C beta P

C’ = --- h c w =

K + C

c (w + beta P

= --- = c.A (4) K + c

onde c’ = concentração to tal do sulfa. mídico no plasm a;

W = conteúdo em água do plasm a (norm alm ente 0,95m l/m l); A = fator de ligação proteica.

O fator de ligação proteica (A) exprime a relação entre a concentração plasm ática total e a concentração plasm ática realm

en-c’

te ativa do SA em exame (— = A) e é um c

parâm etro muito im portante p a ra o estu­ do da farm acodinâm ica dos sulfamídicos encerrando em um só valor tôda inform a­ ção relevante sôbre êste assunto.

Das simples equações apresentadas pode- -se igualm ente deduzir que, em paridade de atividade antibactérica, as doses necessárias para alcançar um a concentração plasm áti­ ca suficiente dos diversos SA serão tan to maiores quanto m ais elevado fôr o respec­ tivo valor do fator de ligação proteica, isto é, quanto m aior fôr a afinidade do SA para as proteínas plasm áticas (m edida por Be­ ta) e quanto m enor fôr o valor d a cons­ tan te de dissociação do complexo proteínas — SA (medida por K ) .

A atividade antibactérica verdadeira do plasma durante o tratam en to com SA não pode ser determ inada com métodos que comportem diluição do plasma, porque isto determ ina um a dissociação do complexo proteínas — SA e portanto erradas são as conclusões a respeito alcançadas através dêste método por M adsen e col. (21).

A atividade antibactérica verdadeira deve ser determ inada em plasm a não diluído.

CONSTANTES DE ABSORÇÃO E ELIMIN AÇ AO

C ontrariam ente a quanto sustentado por alguns AA, como B üttner e POrtwich (8), não h á qualquer relação entre os fenôme­ nos de ligação às proteínas e a velocidade de absorção (k’,) ou de eliminação (k’2) dos SA.

Os valores dêstes parâm etros são rele­ vantes p ara o cálculo de um a dosagem óti­ m a e podem ser calculados pelas curvas dos níveis hem áticos, adm itindo que os proces­ sos de absorção e eliminação podem ser ex­ pressos por um a simples função exponen- cial.

Na fig. 3 são relatadas as curvas dos ní­ veis hem áticos do SA total (c’) em m cg/m l observados em diversos grupos de voluntá­ rios após a adm inistração de diversas doses de sulfam etoxipirazina (Kelfizina) por via oral. Como se observa nos gráficos, a absor­ ção do m edicamento é rápida, a eliminação m uito lenta.

Os valores de k ’j e k ’2 e do intervalo de tempo intercorrente entre as adm inistrações (que pode ser escolhido ao arbítrio dentro de certos limites) são utilizados p ara o cálculo de um a única e complexa expres­ são denom inada fato r farm acocinético

(17, 7, 4) .

DIFUSÃO

Os parâm etros até agora considerados não são suficientes para descrever, embo­ ra de m aneira aproxim ada, os fenômenos farm acocinéticos.

É necessário considerar com m aior a ten ­ ção os fenômenos da difusão.

Supondo que todo o organismo seja, co­ mo no modêlo esquematizado n a fig. 1. uniform em ente permeado pelo m edicam en­ to im ediatam ente após a sua adm inistra­ ção- dever-se-ia alcançar durante o tempo 0 em cada líquido orgânico, um a concentra­ ção do m edicamento dependente unicam en­ te da dose adm inistrada (D) e do pêso do organismo (0).

Na realidade, diversos fenômenos in te r­ ferem nestes processos, e não só um a difu­ são incom pleta ou um a incom pleta absor­ ção m as tam bém um a parcial decomposi­ ção do medicamento, um a fixação ao nível de diversos órgãos e tecidos etc.

F ig . 3

Características de alguns sulfamídicos

( d e B E R L I N ( 1 9 6 4 ) m o d if .)

P R O D U T O

í !

i

1 ‘m i n 1

1 I

i !

•’ 50%

o

1

10 cr m ₂₀

D* D 1 D* D

s u l f a m e t o x i p i r i d a z i n a . .

I |

0 . 8 5 35 2 3 4 0 5 00 1

i 4 6 8 0 1800

s u l f a m e t o x i p i r i m i d i n a . .

1 ]

! 7 . 0 0

| | 3 7 1 9 40 55 0 i 5 4 0 0 1100

s u l f a m e t i l p i r i m i d i n a . . . . ! c a . 10 41 2 7 0 0 9 8 0 1

i 5 4 0 0 1800

s u l f a d i m e t o x i p i r i m i d i n a . |

! 0 . 6 4

1 41 2 1 0 0 7 0 0 !i 4 2 0 0 1400

s u l f a m e t o x i p i r a z i n a . . . . 1 2 2 . 0 0

i 65 3 2 0 73 i

!

6 4 0 146

' m i n = c o n c e n t r a ç ã o p e r c e n t u a l m í n i m a d e S A liv r e n o p l a s m a .

D 1 e D = d o s e i n i c i a l e d o s e d e m a n u t e n ç ã o ( e m m g ) a a d m in is t r a r - s e c a ­ d a 2 4 h o r a s , c a l c u l a d a c o m v a l o r e s d o f a t o r d e s e g u r a n ç a

( » )

SUIFAM/OEM /AS APÓS VÁfí/OS BSQUEMAS POSOLÓG/COS DE

D/C = C’0 . A’ (5)

O produto dêste coeficiente p ara o fator . de ligação proteica representa o coeficien­

te de distribuição da fração aquosa do plas­ m a (A ’ . A = A ).

ATIVIDADE ANTIBACTÉRICA

P a ra o cálculo das doses não resta agora senão tom ar em consideração os fatôres da atividade antibactérica, isto é, a dose ini­ bidor a m ínim a ([/,), determ inada em te r­ reno sintético, e um fato r de segurança (<r).

A introdução dêste fa to r torna-se neces­ sária pela presença nos líquidos orgânicos e nos focos inflam atórios de compostos (PAB, m etionina, tim ina, purinas, e tc.) ca­ pazes de antagonizar a ação antibactérica dos SA.

Os diversos fatôres considerados são u ti­ lizados p ara a equação (6).

D /G = 10-3 . M. (j. . <r . A * (6)

onde M = pêso m olecular do SA.

Do que resulta que a dose a adm inistrar é, conforme foi dito no início, um a função de três fatôres principais:

1) atividade antibactérica expressa por M. /(. a.

2 ) l i g a ç ã o à s p r o t e í n a s e d if u s ã o e x p r e s ­ s a p o r A.

3) características farm acocinéticas ex­ pressas por <í> (Berlin e Krüger-Thie- m er) (5).

P a ra o cálculo da dose inicial deve-se ter em conta o intervalo das adm inistrações

í t) e o tem po de m eia vida biológica (t’

.50%) .

A relação entre a dose inicial (D'1) e a dose de m anutenção é fornecida pela equa­ ção (7).

2 í

DVD = --- (7)

2 í — 1

onde í = r / t ’ 50%

AVALIAÇÃO DOS VÁRIOS SA

A aplicação dêstes métodos de cálculo p ara a avaliação dos SA usados h á tempo ou recentem ente introduzidos n a prática

clínica nos perm itiu apreciar as caracterís­ ticas excepcionais da 2-sulfanilamido_3-me- toxipirazina ou sulfam etoxipirazina * — fig. 4 — (9, 5, 6, 14) e a superioridade dêste composto nos confrontos de grupos SA, se­ ja pela sua lenta eliminação, seja, e em m edida ainda maior, pela reduzida liga­ ção às proteínas plasm áticas.

Adotando um fato r de segurança a = 10,

pode-se calcular com a fórm ula acim a um a dosagem ótim a de sulfam etoxipirazina com dose inicial de 400 ou 500 mg e doses de m anutenção de 100 mg cada 24 horas.

Dada a baixíssima toxicidade do medi­ camento, pode-se aum entar o valor do fator de segurança e calcular um a dosagem ini­ cial de 80 mg seguida da adm inistração de 20 mg cada 24 horas. O fator de segurança é, neste esquema posológico, posto a ca. 30

Uma interessante propriedade d a sulfa­ m etoxipirazina é a relação linear direta en­ tre a dose inicial e o nível hem ático alcan­ çado n a 24a hora (fig. 5) .

É portanto possível, com base nestas aquisições, determ inar a priori quais os va­

lores de níveis hem áticos que se quer al­ cançar, segundo a sensibilidade do agente patógeno ou de acôrdo com outras conside­ rações clínicas.

A adm inistração per os cada 24 horas de 1/4 desta dose inicial perm itirá m anter constantes as taxas hem áticas de sulfam e­ toxipirazina ao nível pré-escolhido (fig. 6).

A lenta eliminação da sulfam etoxipirazi­ n a torna fácil tam bém a adm inistração do

m edicam ento com prolongados intervalos de tem po.

Por exemplo, após a adm inistração de 2,5 g os níveis hem áticos m anter-se-ão apre­ ciáveis tam bém além do 7.° dia, e a ativi­ dade antibactérica verdadeira, determ ina­ da conforme se disse sôbre o sôro não di­ luído, é claram ente apreciável (fig. 7).

Êste método de adm inistração interva­ lado pode ser particularm ente indicado em

tratam entos subam bulatoriais, é bem tole­ rado inclusive durante longos períodos de tempo, e perm ite obter lisonjeiros resulta­ dos inclusive no tratam ento de infecções crônicas como a lepra (23, 24) ou de infec­ ções por protozoários (m alária), seja nas infecções experim entais seja em clínica tropical (2).

Fir. ■»

R I A S S U N T O

L’A. riassume alcuni recenti acquisizioni sul meccanismo di azione dei sul- íamicidi long acting.

Particolare attenzione è dedicata alie caratteristiche farm aoocinetiche delia sulfametossipirazina.

Questo sulfamidico è lentam ente elim inato ed è scarsam ente legato alie proteine plasm atiche.

D ata la bassa tossicità di questo prodotto e la sua elevata attiv ità anti- batterica è possibile ottenere un effetto terapeutico m ediante la som m mistra- zione di dosi mol o basse di sulfam etossipirazina.

S U M M A R Y

P articular atten tio n w as devoted to th e pharm acokinetic characteristics of the sulfam ethoxypyrazine.

The low elim ination ra te an d th e reduced protein binding ol this compound as well as its high antibacterial properties an d low toxicity allow the achievem ent oi the therapeutic result through the adm inistration of very low doses.

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