Efeitos da administração em longo prazo do omeprazol sobre a densidade mineral óssea e as propriedades mecânicas do osso.

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Artigo

Original

Efeitos

da

administrac¸ão

em

longo

prazo

do

omeprazol

sobre

a

densidade

mineral

óssea

e

as

propriedades

mecânicas

do

osso

夽

Gabriela

Rezende

Yanagihara

,

Aline

Goulart

de

Paiva

,

Maurílio

Pacheco

Neto

,

Larissa

Helena

Torres

_,

_Antônio

_Carlos

_Shimano

_,

_Mário

_Jefferson

_Quirino

_Louzada

_,

Raquel

Annoni

_e

_Álvaro

_César

_de

_Oliveira

_Penoni

a_{FaculdadedeCiênciasMédicasdePousoAlegre,UniversidadedoValedoSapucaí,PousoAlegre,MG,Brasil} b_{DepartamentodePatologiaClínica,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil}

c_{DepartamentodeAnálisesClínicaseToxicológicas,FaculdadedeCiênciasFarmacêuticas,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,}

Brasil

d_{FaculdadedeMedicinadeRibeirãoPreto,UniversidadedeSãoPaulo,RibeirãoPreto,SãoPaulo,SP,Brasil}

e_{FaculdadedeMedicinaVeterináriadeArac¸atuba,UniversidadeEstadualPaulistaJúlioMesquitaFilho,Arac¸atuba,SãoPaulo,SP,Brasil}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem6deabrilde2014 Aceitoem19demaiode2014 On-lineem22desetembrode2014

Palavras-chave: Osso

Densidadeóssea Omeprazol Ratos

r

e

s

u

m

o

Objetivos:Estudosepidemiológicosmostramumarelac¸ãoentreousoemlongoprazode inibidoresdebombadeprótonseometabolismoósseo,porémessarelac¸ãoaindanãoestá estabelecida.Oobjetivodesteestudofoianalisaraspropriedademecânicaseadensidade mineralóssea(DMO)deratossubmetidosaousodeomeprazolemlongoprazo.

Métodos:CinquentaratosWistar,entre200e240g,foramdivididosigualmenteemcinco grupos:OMP300(ingestãodeomeprazolnadosede300␮moL/Kg/dia),OMP200(200␮moL/ Kg/dia),OMP40(40␮moL/Kg/dia),OMP10(10␮moL/Kg/dia)eCont(grupocontrole;ingestão doveículodediluic¸ão).Aadministrac¸ãodassoluc¸õesocorreudurante90diasseguidos.Após aeutanásia,foramanalisadasaDMO,aspropriedadesmecânicasdosfêmuresdissecados eadosagemdeCa++sérico.

Resultados:ADMOdogrupoOMP300foimenordoqueadoCont(p=0,006).Nãohouve diferenc¸anacomparac¸ãoentreosgruposOMP200,OMP40eOMP10emrelac¸ãoaoCont.A forc¸amáximaerigidezdofêmurnãoforamdiferentesnosgruposexperimentaisquando comparadosaoCont.OgrupoOMP300teveconcentrac¸õesséricasdeCa++estatisticamente menoresdoqueogrupoCont(p=0,049)semdiferenc¸aentreosdemaisgruposemrelac¸ão aoCont.

Conclusão:Aingestãodiáriade300␮moL/Kg/diadeomeprazoldiminuiuaDMOdofêmur, porémsemalterac¸õesnarigidezenaforc¸adofêmurderatosadultos.

©2014SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublicadoporElsevierEditora Ltda.Todososdireitosreservados.

夽

TrabalhodesenvolvidonaFaculdadedeCiênciasMédicasdePousoAlegre,UniversidadedoValedoSapucaí,PousoAlegre,MG,Brasil.

∗

Autorparacorrespondência.

E-mail:gabrielayanagihara@hotmail.com(G.R.Yanagihara). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2014.05.012

Effects

of

long-term

administration

of

omeprazole

on

bone

mineral

density

and

the

mechanical

properties

of

the

bone

Keywords: Bone Bonedensity Omeprazole Rats

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b

s

t

r

a

c

t

Objectives:Epidemiologicalstudieshaveshownarelationshipbetweenlong-termuseof pro-tonpumpinhibitorsandbonemetabolism.However,thisrelationshiphasnotyetbecome established.Theaimofthepresentstudywastoanalyzethemechanicalpropertiesand bonemineraldensity(BMD)ofratsthatweresubjectedtolong-termomeprazoleuse. Methods: Fiftywistarratsweighingbetween200and240gweredividedequallyintofive groups:OMP300(omeprazoleintakeatadoseof300␮moL/kg/day); OMP200(200␮moL/ kg/day);OMP40(40␮moL/kg/day);OMP10(10␮moL/kg/day);andCont(controlgroup;intake ofdilutionvehicle).Thesolutionswereadministeredfor90consecutivedays.Aftertherats hadbeensacrificed,theirBMD,themechanicalpropertiesofthedissectedfemursandtheir serumCa++levelswereanalyzed.

Results: TheBMDoftheOMP300groupwaslowerthanthatofthecontrols(p=0.006).There wasnodifferenceincomparingtheOMP200,OMP40andOMP10groupswiththecontrols. Themaximumstrengthandrigidityofthefemurdidnotdifferintheexperimentalgroups incomparisonwiththecontrols.TheOMP300grouphadastatisticallylowerserumCa++ concentrationthanthatofthecontrols(p=0.049),buttheothergroupsdidnotshowany differenceinrelationtothecontrols.

Conclusion: Dailyintakeof300␮moL/kg/dayofomeprazoledecreasedtheBMDofthefemur, butwithoutchangestotherigidityandstrengthofthefemurinadultrats.

©2014SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublishedbyElsevierEditora Ltda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Osinibidoresdabombadeprótons(PPIs)sãoosprincipais fár-macosusadospara tratardoenc¸ascomo úlceraduodenal e esofagitederefluxo.1,2_{Poraporapresentarempoucosefeitos} adversosquandoadministradoscorretamente,esses medica-mentospassaramanãoserusadossomenteparasintomas agudosnapráticaclínica,aindaquesuaindicac¸ãoemlongo prazosejabastantediscutível.3–5

OsPPIsatuamprincipalmentenasupressãodasecrec¸ãode ácidogástricopelascélulasparietaisdoestômago,poisinibem aenzimaH+K+ATPase,eessasupressãoácidapodeduraraté 48horas.6

Estudosepidemiológicosindicamqueháumarelac¸ãoentre ousoprolongadodePPIseometabolismoósseo,7–9_porémessa relac¸ãoaindanãoestátotalmenteestabelecida.Yangetal.4 descreveramqueaadministrac¸ãodeomeprazol(20mg/dia), um dos principais PPIs, é capaz de diminuir significativa-menteadensidade mineralóssea(DMO).Acredita-sequeo mecanismoresponsávelsejaaelevac¸ão dopHgástricoque interferirianaabsorc¸ãodocálcio.4,10,11_{Issoaconteceporque} algunssais, como ocálcio, sãoinsolúveis em pHbásico e, portanto,seriammenosabsorvidos.8_{Entretanto,oestudode} Hyunetal.3_{sugerequeousodeomeprazoltendeadiminuir} areabsorc¸ãoósseaeimpedir aprogressãoparaa osteopo-rose.Portanto,nãoestá claroarelac¸ão dousodePPIscom adesmineralizac¸ãoósseaeoriscodefraturasassociadasao usoprolongadodeomeprazol.9

Umavezqueexistemevidênciasdequeousoprolongado de PPIs podealterar o comportamento das células ósseas,

nossoobjetivofoianalisaradensidademineralósseaeas pro-priedadesmecânicasdofêmurderatossubmetidosaousode omeprazolemlongoprazo.

Materiais

e

métodos

Tipodeestudo

Experimentalemmodeloanimal.

Animais

Osprocedimentosadotadosnesteestudoseguiramasnormas descritaspeloColégioBrasileirode Experimentac¸ãoAnimal (Cobea)de1991edoInternationalGuidingPrinciplesfor Bio-medical ResearchInvolving Animals12 _{eteve aprovac¸ãodo} ComitêdeÉticaemPesquisaAnimaldaUniversidadedoVale doSapucaí.

CinquentaratosdalinhagemWistar,machos,adultos,de pesoentre200-240g,foramusadosnesteestudo.Osanimais forammantidossobcondic¸õesnormaisdeambientee tem-peratura(21◦

±2◦_{C;55%-60%deumidadeeciclode12horas}

claro/escuro).Receberamáguaadlibitumerac¸ãopararatos.Foi feitojejumdeseishorasnoperíododiurno,imediatamente antesdoiníciodoprotocolodiário.

Administração de omeprazol ou veículo de diluição

Início do protocolo

Dia 1 Dia 66 Dia 90

Pesagem Eutanásia

Figura1–Desenhoexperimentalduranteoperíododeexposic¸ão.

Soluc¸ões

TodososexperimentosforamfeitoscomáguagrauI purifi-cadaemsistemaMilli-Qecomreagentesdegrauanalítico.As soluc¸õesdomedicamentoforampreparadasdeacordocom Larssonetal.13_{Osgrânulosdeomeprazol(8,5%;Pharma} Nos-tra,Lavras,MinasGerais,Brasil)foramtrituradoscomauxílio dealmofarizedispersosemveículocontendo0,25%de hidro-xietilcelulose 4400 (Galena Química, Lavras, Minas Gerais, Brasil) em soluc¸ão 0,1M de bicarbonato de sódio,pH≈7,4. As suspensões foram preparadas nas concentrac¸ões de 10,40,200,300␮moL/kg.

Protocoloexperimental

Durante 90 dias os animais dos grupos experimentais receberam suas respectivas doses de omeprazol e os ani-mais do grupo controle receberam o veículo de diluic¸ão. A administrac¸ão via oral foi feita por meio de gavagem. Afigura1mostraodesenhoexperimentalaolongodos90dias deexperimento.

Aotérminodos90diasdeingestãodoscompostos,os ani-maisforam novamente pesados, anestesiadoscom injec¸ão intramusculardecloridratodexilazina(95mg/kg)ecloridrato deketamina(12mg/kg)esacrificadosporexsanguinac¸ão,por meiodepunc¸ãocardíaca.14,15_{Osfêmuresdireitoeesquerdo} de cada animalforam extraídos de seus segmentos corpo-raiseostecidosmusculareseconjuntivosforamtotalmente removidos. Os animais e espécimes foram pesados simul-taneamente.Apóspesagememedic¸ão,asestruturasforam mantidasem soluc¸ãosalina resfriada até o dia da análise densitométricaedosensaiosmecânicos(até48horasapós dissecac¸ão).

Análisedensitométrica

Osfêmuresdireitosforamsubmetidosàanáliseemum den-sitômetrodeduplaemissãoderaiosXparapequenosanimais, modeloDPX-Alpha,Lunar®_{.Asaquisic¸õesdeimagemforam}

feitascomosfêmuresnamesmaposic¸ão,imersossob profun-didadede2cmdeáguaeselecionadasasopc¸ões:apendicular; ossoTipoI;modoaltaresoluc¸ão;76kVp;150␮A;colimac¸ãono ajustefino;áreadetamanhospadronizadosem40mmde lar-gurae20mmdecomprimento.Conformearecomendac¸ãodo fabricante,oaparelhofoicalibradocomumfantomafornecido peloprópriofabricante.

Comauxíliodomesmoprogramacomputacionalusadona aquisic¸ãodasimagensforamfeitasasanálisesdosexames. Comousodaferramentadeselec¸ão,osossosforam demar-cadosemsuatotalidadeeasinformac¸õessobreconteúdode massaóssea,áreadoossoe,consequentemente,densidade mineralósseaforamcoletadas.

Análisemecânica

Osfêmuresesquerdosdosanimaisforamanalisados meca-nicamente por meio do ensaio mecânico de flexão em três pontos (fig. 2). Para a realizac¸ão desse ensaio mecâ-nico, usou-se uma máquina universal de ensaios (EMIC®_,

modelo DL 10000), uma célula de carga com capacidade de 500N(certificada pelaEMIC®_{),pertencentesao}

laborató-riodeBioengenhariada FaculdadedeMedicinadeRibeirão Preto/Universidade deSãoPaulo,eacessóriosdesenvolvidos especialmenteparaosensaiosdeflexãoemtrêspontospara ossosdeanimaisdepequenoporte.16–18

Aspropriedadesmecânicasanalisadasnoensaiodeflexão emtrêspontosforamaforc¸amáxima(Fmax)earigidez(Rig). Avelocidadedeaplicac¸ãodeforc¸aparaosensaiosdeflexão emtrêspontosfoide1mm/min.Ovãoentreospontosde ensaiofoide30mmefoiadotadoumtempodeacomodac¸ão de30segundos.

Figura2–Ensaiomecânicodeflexãoemtrêspontos.

A,estruturaóssea;B,aparatodeforc¸aaplicada.Faculdade

Tabela1–Pesosinicial,médioefinaldosanimais,forc¸amáxima(Fmax)erigidez(Rig)

Grupo Pesoinicial (g)

Pesomédio (g)

Pesofinal (g)

Fmax (N)

Rig (N/mm)

OMP300 196,88±14,90 357,55±39,61 379,44±43,94 92,35±11,61 154,92±33,52 OMP200 213,80±36,06 365,90±44,71 391,70±49,79 97,19±12,09 152,34±26,73 OMP40 223,40±39,90 355,10±57,83 382,10±59,283 91,22±14,93 130,30±18,50 OMP10 221,90±40,39 378,80±35,04 413,60±33,59 97,01±15,93 149,52±34,91 CONT 215,70±39,20 362,30±22,63 383,50±35,83 99,76±6,10 155,23±37,24

OMP300(omeprazol300␮moL/Kg),OMP200(omeprazol200␮moL/Kg),OMP40(omeprazol200␮moL/Kg),OMP10(omeprazol200␮moL/Kg), Cont(Controle).Resultadosapresentadosemmédia±DP.

DosagemdeCa++_sérico

Osanguecoletadopelapunc¸ãocardíacafoiusadopara dosa-gemséricadecálciopormeiodeconjuntodediagnósticoda empresaDoles(Goiânia,Brasil).

Após centrifugac¸ão (1.000g, 5min) do sangue coletado pelapunc¸ãocardíaca, osorofoi coletadoeasdosagensdo cálciosérico foram feitas com o usodo conjunto diagnós-ticoda empresaDoles(Goiânia,Brasil).Ométodobaseia-se na formac¸ão de um complexo colorido entre o cálcio e a cresolftaleína em meio alcalino. Para as análises usou-se espectrofotômetroFemto650®_{(FemtoInd.eCom.de} Instru-mentosLtda.,SãoPaulo,Brasil)ajustadoemcomprimentode ondade570␩m.

Análiseestatística

A análise estatística dos dados foi feita com o programa SPSS(SPSS.Chicago/EUA versão15.0). Paratestara norma-lidadedaamostra,usou-seotestedeKolmogorov-Smirnov. Umavezque adistribuic¸ãodosdados mostrou-senormal, acomparac¸ão dosparâmetrosentre o grupo controle eos demaisgruposexperimentaisfoi feitapor meiodotestet --Student.Paraacomparac¸ãodospesosdosanimaisduranteo experimentoedopesodosfêmuresfoiusadootesteone-way

Anova.Adotou-seníveldesignificânciade5%(p≤0,05)eos resultadosforamexpressoscomomédia±desviopadrão.

Resultados

Duranteoexperimentohouveperdadeumanimalque com-punhaogrupoOMP300.

Opesomédiodosanimaisnãofoidiferenteentreos gru-posnodia1(p=0,52), dia66 (p=0,74)edia 90(p=0,45)do experimento(tabela1).

AdensidadeósseadogrupoOMP300(0,20±0,008g/cm2_)foi

menordoqueadogrupoCont(0,22±0,107g/cm2_;p=0,006).

Nãohouvediferenc¸anacomparac¸ãoentreosgruposOMP200 (0,21±0,019 g/cm2_{; p=0,644), OMP40 (0,21±0,015 g/cm}2_;

p=0,305)eOMP10(0,21±0,016g/cm2_{;p=0,410),quando}

com-paradosaogrupocontrole(fig.3).

Nãohouvediferenc¸aparaosresultadosdeforc¸amáxima dosfêmures,nacomparac¸ãodogrupoConteosdemaisgrupos OMP300(p=0,09);OPM200(p=0,55);OMP40(p=0,11)eOPM10 (p=0,62).Damesmaforma,nãohouvediferenc¸aparaos valo-resderigideznacomparac¸ãodogrupoContcomosdemais grupos,OMP300(p=0,98);OMP200(p=0,84);OMP40(p=0,08)e

Densidade mineral óssea dos grupos experimentais

OMP 300

DMO (g/cm

2 )

OMP 200

* p = 0,006.

Grupo OMP 300 comparado ao grupo controle (Cont).

OMP 40 OMP 10 CONT 0,3

0,2

0,1

0,0

Figura3–Gráficodosresultadosdadensitometriamineral

ósseadecadagrupoexperimental.Valoresexpressosem

média±desviopadrão.OMP300(omeprazol300␮moL/Kg),

OMP200(omeprazol200␮moL/Kg),OMP40(omeprazol200

␮moL/Kg),OMP10(omeprazol200␮moL/Kg),Cont

(controle);DMO,densidademineralóssea.

OMP10(p=0,72).Osvaloresdeforc¸aerigidezestãoexpostos natabela1.

A concentrac¸ãoséricadeCa++ _{no grupoOMP300 (5,03±}

0,39 mmoL/L) foi menor emrelac¸ão ao grupo Cont (5,39± 0,35mmoL/L;p=0,049).Nãohouvediferenc¸anacomparac¸ão entreosgruposOMP200(5,37±0,26mmoL/L;p=0,860)OMP40 (5,40±0,25mmoL/L;p=0,970)eOMP10(5,41±00,26mmoL/L; p=0,910),quandocomparadosaogrupocontrole(fig.4).

Discussão

Nopresentetrabalhoforamavaliadasascaracterísticasósseas deratosquereceberamingestãodiáriadeomeprazoldurante 90diasconsecutivosemquatrodiferentesdoses(300,200,40 e10␮moL/Kg/dia).Osresultadosdesseestudodemonstram ainfluênciada dosagemdessemedicamentonadensidade mineralóssea,umavezqueogrupoquerecebeuamaiordose (OMP 300) apresentou menor mineralizac¸ão óssea quando comparadoaogrupocontrole(Cont),resultadoquepodeser associadoàdiminuic¸ãodaconcentrac¸ãodeCa++_séricanesse

Concentração sérica de cálcio dos grupos experimentais

OMP 300

Ca

++

(mmol/L)

OMP 200

* p = 0,049.

Grupo OMP 300 comparado ao grupo controle (Cont).

OMP 40 OMP 10 CONT

0 1 2 3 4 5 6

Figura4–Concentrac¸ãoséricadecálcio(Ca++).Valores

expressosemmédia±desviopadrão.OMP300(omeprazol

300␮moL/Kg),OMP200(omeprazol200␮moL/Kg),OMP40

(omeprazol200␮moL/Kg),OMP10(omeprazol

200␮moL/Kg),Cont,controle.

Asfraturasosteoporóticassãoconsideradasumproblema desaúdepúblicamundial.Ataxademortalidadeduranteo primeiroanoapósfraturadequadrilédecercade30%.19_Acada anoéestimadoque1,5milhãodepessoasnosEUAsão aco-metidasporfraturasrelacionadasàosteoporose,umevento quepodereduziraqualidadedevidaeaumentaroriscode morte.5_{Entretanto,arelac¸ãodosriscosdefraturadequadril} comusoprolongadodePPIsaindanãoestábemesclarecida.

Emumestudofeitoem1993,Mizunashietal.20_avaliaram oefeitodaterapiadePPInosníveisséricosdeparatormônio PTHnumpequenogrupodepacientescomúlcerasgástricas (setehomens,12mulheres,commédiadeidadede 67±13 anos). O estudo mostrou que após oito semanas de tera-pia com o omeprazol o nível de PTH aumentou 28% em relac¸ãoàlinhadebaseentreessespacientes,acompanhado peloaumentodeosteocalcina,fosfatasealcalinaefosfatase ácidaresistenteaotartarato,quesãomarcadoresdeformac¸ão óssea. Ouseja, sugere-se quenesse pequeno grupo houve aumentodaformac¸ãoóssea,contrárioaosresultadosdo pre-senteestudo.

Noentanto,aexcrec¸ãourinária dehidroxiprolina e cál-cio,nospacientesdoestudodeMizunashietal.,20_diminuiu, oquepodesugerirmenorabsorc¸ãodecálcio.Acomparac¸ão comopresenteestudoélimitada,umavezquesetratadeum estudoexperimental,enquantooestudodeMizunashietal. foifeitocomsereshumanos;oPTHfoimedidoapenasnum únicopontodetempo,oquepodenãorefletiroefeito dinâ-micodaPTHduranteumperíodode24horas;alémdeadose doomeprazolesuplementac¸ãodecálcionessespacientesser questionável.

Por outro lado, vários estudos prévios demonstram a associac¸ãoentreousodePPIsefraturasdiversas.Yangetal.4 afirmamque usodePPIspode causarefeitosdeletériosno tecidoósseoeaumentaro riscodefraturasosteoporóticas, principalmente após quatro anos de uso contínuo. Vester-gaardetal.21_{corroboramoestudoanterioreconfirmaram a}

relac¸ão entreuso de PPIse fraturas osteoporóticas. Ainda, Gray et al.22 _{fizeram uma análise prospectiva que incluiu} 161.806 mulheres no intuito de relacionar o uso de PPIs comoriscodefraturasclínicas.Osautoresconcluíramque existeumaassociac¸ãoentrePPIsefraturasclínicasdepunho, vértebraeantebrac¸o.Opresenteestudocorroboraosachados anteriores,umavezquefoidemonstradarelac¸ãoentreouso deomeprazoleadiminuic¸ãodadensidademineralóssea,o quepodeserentendidocomoumsinalpreditorparaa ocor-rênciadefraturasemdecorrênciadousoemlongoprazode PPIs.

KayeeJick23_{fizeramumestudoretrospectivoemqueouso} dePPIseosriscosdefraturasdequadrilforamavaliadosem pacientessemfatoresderiscoimportante.Essesautores con-cluíramquepacientesnafaixaetáriade50-79anosquefazem uso dePPIsenão têm fatorde risconão têmaumento de fraturadequadril.Nesseestudoforamusadosdados epide-miológicos deumamesma fontededadosqueYangetal.4 usaram em2006. Noentanto,Yang etal.4 _{observaram que} osriscosdefraturadequadrilaumentamcomousodePPIs, sobretudoquandoousoéigualousuperioraquatroanos.Kaye eJickentendemqueosresultadosdeYangetal.4_sereferem apenasàquelespacientescomalgumfatorderiscopara fra-turasdequadril,umavezqueelesnãoexcluíramospacientes comfatoresderiscoimportante.

Targowniketal.9_{fizeramumestudoretrospectivo} transver-salseguidodeumafaselongitudinal.Noestudotransversal, casosdeosteoporosedequadrilouvértebraslombaresforam comparadoscomcontrolesdeDMOnormal.Naanálise lon-gitudinal,aalterac¸ãonaDMOentreusuáriosounãodePPIs foiavaliadasucessivamente.Seusresultadosindicaramque oconsumocrônicodePPInãoestáassociadoaoaumentoda probabilidadedeocorrênciadefraturas.Alémdisso, concluí-ram queo aumento da intensidade deexposic¸ão não está associado comriscoaumentadodeapresentarosteoporose. Emoutraspalavras,elesacreditamqueoriscodefraturaestá relacionadoaoutrasvariáveisindependentesàquelas relaci-onadasàosteoporose.

Nossoestudonãopodesertotalmentecomparadocomo dessesautores,poiséexperimental.Entretanto,sabe-seque, alémdascaracterísticasminerais,avaliadaspeloDXA,oosso tem propriedadesviscoelásticasimportantesquepermitem queessetecidocumprasuasfunc¸õesespecíficas.24,25_Para ana-lisaressaspropriedades,osestudosexperimentaissãoosmais indicados,poispermitemanálisesex-vivo.Emnosso conheci-mento,esteéoprimeiroestudoaanalisarosefeitosdosPPIs naspropriedadesviscoelásticasdotecidoósseodeanimais submetidosadiferentesdosesdeomeprazolporumtempo prolongado.

Apesardasaltasdosagensdemedicamentos,edolongo períodoemqueos animaisficaramexpostosàingestãode omeprazol, omecanismo de ac¸ãodosPPIsnão influenciou emqualquerpropriedademecânicadoossoemnossoestudo. Acreditamosqueamaiordoseestipuladaouotempodeuso nãoforamsuficientesparaalteraraspropriedadesmecânicas doosso,emboratenhamdiminuídoamineralizac¸ãoóssea.

Nãofoiencontradaumaproporc¸ãoparaestipulardosesde fármacosPPIsemanimaisquesimulemousohumano.Adose dessemedicamentogeralmenteadministradaemhumanosé de20mgaodiaepodechegaraaté90mg.Entretanto,nãose sabequalseriaadoseequivalenteaessasemanimais.Sabe-se queoomeprazoléligadoacercade95%doplasma28_em huma-nosesegundoRegårdhetal.29_{emcãeseratos essaligac¸ão} seriamenor(90%e87%respectivamente),oquesugerequeum simplescálculodedoseporKgnãorefletiriaadoseusadaem humanos.Alémdisso,foivistoqueameia-vidamédiadesse medicamentoédeumahoranohomemenocão,enquantono ratoforamregistradasmeia-vidasnafaixade5-15minutos.29 Algunsestudosdose-respostasobre osPPIsemanimais foram feitos,entretanto com objetivosdiferentes donosso trabalho.Londonget al.30 _{fizeram umestudo dose-resposta} nasdosesde30,60 e90mg/Kgeumsegundo estudousou umadosede1a10mg/kg.31_Adhikayetal.32_{usaramumadose} de3mg/Kgemratoscomvistasàcuradeúlcerasgástricas induzidas.Em2003,Meloetal.33_{submeteramratosWistara} umaingestãode0,2mg/Kg,nointuitodeavaliaroefeitodessa ingestãosobreahepatectomiaparcial.Aindaquemuitas dosa-genstenhamsidoencontradas,nãoháconsensonaliteratura experimentalsobreadose de PPIsequivalenteàquelas em humanosparasertestadaemlongoprazo.

Opresente trabalhobaseou-se noestudo deCui etal.,1 cujosobjetivoseramsemelhantesaonosso,ouseja,estudar osefeitosemlongoprazodosPPIs.Cuietal.1_{trataramanimais} durante77dias,emumadosede400␮moL.Amaiordosedo presenteestudofoiestipuladacomoumpoucomenordoque adessesautores,300␮moL,porémcomotempodeusode 90dias,umpoucomaiordoquenotrabalhodeCuietal.,1_e pôde-seobservarqueosefeitosforamsemelhantes,poisos autorestambémidentificaramdiminuic¸ãodaDMOnosseus animais.

Emsíntese,opresenteestudodemonstrouqueousode PPIs emlongo prazo não alterou as propriedades mecâni-cas de fêmur de ratos adultos. No entanto, observou-se a desmineralizac¸ão óssea do fêmur dos ratos submetidos à administrac¸ãodiáriade300␮moL/Kg/diadeomeprazol,oque podesugerirumapredisposic¸ãoparafraturasósseas.Futuros estudosexperimentais,comprotocolossemelhantesaonosso, seriamúteisparaconfirmaressesresultados.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

NossossincerosagradecimentosaossenhoresLúcioIvande Melo,José Lopese.MarcosMartinspeloauxíliono cuidado com os animais eà Sra. Nelsi Nara Vieira Marchette pela

contribuic¸ãonosmedicamentos.Àalunade pós-graduac¸ão BrunaRezende,peloauxílionasanálisesdensitométricas.

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s

1.CuiGL,SyversenCM,ZhaoD,ChenHL.Long-term

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