Efeitos da suplementação nutricional com L-arginina no reparo de lesões por estiramento muscular. Estudo experimental em ratos.

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Artigo

original

Efeitos

da

suplementac¸ão

nutricional

com

L-arginina

no

reparo

de

lesões

por

estiramento

muscular.

Estudo

experimental

em

ratos

夽

Lauren

Izabel

Medeiros

Couto,

William

Luiz

Wuicik,

Ivan

Kuhn,

Juan

Rodolfo

Vilela

Capriotti

e

João

Carlos

Repka

∗

DepartamentodeOrtopediaeTraumatologia,HospitalAngelinaCaron,CampinaGrandedoSul,PR,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem16deabrilde2014 Aceitoem11deagostode2014 On-lineem3dejulhode2015

Palavras-chave: Músculos/lesão Arginina Regenerac¸ão Ratos

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Avaliarainfluênciadasuplementac¸ãooralcomargininanaregenerac¸ãodelesão porestiramentodomúsculotibialanteriorderatos.

Método:Usaram-se24ratosWistar(492,5±50,45gramas),induzidoscomlesãopor estira-mentodosmúsculostibiaisanterioreseseparadosemtrêsgruposcomoitoratoscada.No gruponãotratado(GNT),apósainduçãodaslesões,osratosforamobservadospor24horas, nosgrupossimulação(GS)earginina(GA)receberam,porgavagemdiariamente, respecti-vamentesoluçãosalinaisotônicaesoluçãodearginina,durantesetedias.Aotérminodos períodosforamcoletadasamostrasdesangueparaasavaliaçõesséricasdecreatina-quinase (CK),desidrogenase lática(LDH),aspartato-aminotransferase(AST) eproteína Creativa (PCR).Foramressecadososmúsculostibiaisanteriores(direitoseesquerdos)paraavaliações histopatológicasdaslesõesmuscularesepesquisadeedema,hemorragia,desorganização oualteraçãomorfométricadasfibrasmusculares.Efoifeitaareparaçãotecidual,para pes-quisadaproliferaçãodetecidoadiposo,angiogêneseefibrascolágenas.Empregaram-seos testesANOVAetdeStudentcomp≤0,05parasignificaçãoestatística.

Resultados: NasavaliaçõesséricasoGAmostrouvaloresmenoresnasdosagensdeCPKe maioresnasdosagensdeAST.Nasavaliaçõeshistopatológicas,noGNTforamevidenciados edemaehemorragiacompatíveiscomlesõesporestiramento,noGSedema,hemorragia comproliferaçãodetecidoadiposoefibrascolágenasenoGA.AlémdosachadosdoGS destacou-seintensaangiogênese.

Conclusão:Asuplementaçãooralcomargininanãocausoualteraçõesmetabólicas impor-tantesquecontraindiquemseuusoeinduziuangiogêneseduranteareparaçãodelesões muscularesporestiramento.

夽

TrabalhofeitonaCoordenac¸ãodeEnsinoePesquisa,HospitalAngelinaCaron,CampinaGrandedoSul,Paraná,Brasil.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mails:repka@hospitalcaron.com.br,jcdrepka@gmail.com(J.C.Repka). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2014.08.014

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Effects

of

nutritional

supplementation

with

L-arginine

on

repair

of

injuries

due

to

muscle

strain:

experimental

study

on

rats

Keywords: Muscles/injury Arginine Regeneration Rats

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Toevaluatetheinfluenceoforalsupplementationwitharginineonregeneration ofinjuriesduetostrainingoftheanteriortibialmuscleofrats.

Method: Twenty-fourWistarratsofweight492.5±50.45gramswereused.Injurieswere inducedthroughstrainingtheanteriortibialmuscles.Theratswereseparatedintothree groupsofeightratseach.Intheuntreatedgroup(UTG),afterinductionofinjuries,therats wereobservedfor24hours.Inthesimulationgroup(SG)andtheargininegroup(AG) res-pectively,theratsreceivedisotonicsalinesolutionandargininesolutionviadirectgavage, overaseven-dayperiod.Attheendoftheperiod,bloodsampleswerecollectedforserum evaluationsofcreatinekinase(CK),lacticdehydrogenase(LDH),aspartateaminotransferase (AST)andC-reactiveprotein(CRP).Therightandleftanteriortibialmuscleswereresected forhistopathologicalevaluationsonthemuscleinjuries,investigatingedema,hemorrhage anddisorganizationormorphometricalterationofthemusclefibers.Thetissuerepairwas investigatedintermsofproliferationofadiposetissue,angiogenesisandcollagenfibers. TheANOVAandStudent’stmethodswereusedandp≤0.05wastakentobestatistically significant.

Results: Intheserumevaluations,theAGshowedlowerCKassayvaluesandhigherAST values. Inthehistopathologicalevaluation,theUTGpresentededema andhemorrhage compatiblewithinjuriesduetostrain;theSGpresentededemaandhemorrhagewith pro-liferationofadiposetissueandcollagenfibers;andtheAGpresentednotonlythefindings oftheSGbutalso,especially,intenseangiogenesis.

Conclusion: Oralsupplementationwithargininedidnot causeanysignificantmetabolic alterationsthatwouldcontraindicateitsuseanditinducedangiogenesisduringtherepair ofmusclesinjuredduetostrain.

Introduc¸ão

Atividade físicaé umadas formas de retardar o desenvol-vimento das doenças crônicas não transmissíveis e novos conhecimentossobreosefeitosagudosecrônicosdo exercí-ciofísicocolaboraramparaqueumnúmerocadavezmaiorde estudoscomproveerelateosseusbenefíciosparaasaúde.1 Diantedessaevidência,bemcomodadisseminaçãode aca-demiasdeesportesedenovaspossibilidadesdasuaprática, aumentoutambémaocorrênciadediferentesformasde trau-maspelademandaexageradadeforçamusculareemespecial pormuitaspráticasmalounãoorientadasporprofissionais daárea.2,3_Os_traumas_musculares_representam_alto_número delesõesnoesporteprofissionalerecreativoepodemocorrer pormeiodeváriosmecanismosetêmresultadonoaumento proporcional de estudos relacionados não somente com o processo deregeneração muscular,mastambémemnovas opçõesterapêuticasdasdiversaslesõesqueacometemo sis-tema musculoesquelético.4 _A _{imobilização} _geralmente _é _o métododeescolhaparaotratamentodessaslesões,embora incorraemalteraçõesestruturaiscomo atrofia,proliferação detecidoconectivo,fibrose,perdadaextensibilidadee resis-tênciamuscular,alémdedesordensmetabólicas.5,6_Entre_as modalidades terapêuticas são usadas as associações entre imobilização, baixa temperatura no local, compressão e

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écontroversoemuitasvezesineficiente.Habitualmente, lon-gosperíodosdeafastamentosãonecessáriosparaqueoatleta retorneplenamenteasuasatividadeseemalgunscasosas sequelaspodemfazer partedoresultado final.18 _Diante _do exposto,opresenteestudotemporobjetivoavaliara influên-ciadasuplementac¸ãooralcomL-argininanaregenerac¸ãode lesãomuscularporestiramento,induzidanomúsculo tibial anteriorderatos.

Material

e

método

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pes-quisaExperimental(Parecer023/12),conformeprotocolo da instituic¸ãoondefoifeito.Foramusados24ratosdalinhagem Wistar(Rattusnorvegicus,albinus),adultoscompesomédiode 492,5±50,45 gramas,provenientes dobiotério da Universi-dadeFederaldoParaná(UFPR).Forammantidosemambiente específicocomtemperatura(20±4◦_C)_e_umidade_ambientais

automaticamentecontroladas,ciclosclaro/escurode12horas ereceberamrac¸ãoespecífica(Nuvilab®_,_Quimitia_S/A)_e_água adlibitum.

Delineamentodoestudo

Osratosforamsubmetidosàtraçãoparaestiramentopassivo domúsculotibialanteriordomembroposteriordireito, por 45minutos,foimantidointactoomembroposterioresquerdo comocontrole.Aseguir,foramseparadosemtrêsgruposcom oitoratoscada.Ogruponãotratado(GNT)após24horasdo períododetraçãoesobplanoanestésicofoisubmetidoaos procedimentosdepunçãocardíacaparacoletadesangue,em volumesuficienteparaainduçãodeparada cardiorrespirató-riaeavaliaçõesbioquímicas.Apósacomprovaçãodamorte, foramressecadososmúsculosanterioresdireitoseesquerdos paraavaliaçõeshistopatológicas.Ogruposimulação(GS)foi tratadodiariamenteporviaoral,porsetedias,comsolução salinaisotônica.Ogrupocomarginina(GA)foitratado diaria-menteporviaoral,porsetedias,comsoluçãodeargininaem dosesde3g,diluídaemsoluçãosalinaisotônica.Aosétimo diadoprocedimentodeinduçãodaslesõesporestiramento muscular,osratosdosgruposGSeGAsobplanoanestésico foramsubmetidosaosmesmosprocedimentosdoGNT.

Ainduçãoanestésicafoipraticadanosratostantoparaa induçãodalesãomuscularporestiramentocomoparaacoleta de sangue.Para esse propósito os ratos eram previamente sedadosporinalaçãocomhalotano(Tanohalo®_-_Cristália)_em circuitofechado,pesadosembalançaeletrônica(Coleman®₎_e aseguiranestesiadoscomaassociaçãode100mg/kgde Ceta-mina(Ketamin®_-_Cristália)_e₁₀_mg/kg_de_Xilasina_(Calmiun® -AgnerUnião)porviaintraperitoneal,oquegaranteanestesia pornomínimoquatrohoras.

Induc¸ãodelesãomuscular

Padronizou-se que a tração somente seria executada nos membrosposteriores direitos.Usou-seumaparelho previa-mentedescrito19_e_{especialmente}_elaborado_para_a_finalidade deinduçãodelesãomuscularporestiramento,demonstrado na figura 1, no qual grupos de cinco ratos, sob indução

Figura1–Detalhesdosistemaempregadoparaainduc¸ão

deestiramentodomúsculotibialanterioremratossob anestesia.Detalhe(*)osmembrosposterioresdireitos sobtrac¸ão,detalhe(**)roldanasquepermitemasuspensão dasbolsasplásticascomágua.

anestésica,eramindividualmentefixadoscomtirasadesivas, emdecúbitodorsal,comodorsodapatadomembroposterior direitopresoporfitaadesivaaumalinha,aqualpassavapor roldanaesustentavaumsacoplásticopendente,comágua numvolumecorrespondentea 150%dopesodorespectivo rato.Dessaformaerafeitaumaflexãoplantar,por45 minu-tos,queprovocavaumalesãopeloestiramentodomúsculo tibial anterior. Após a indução de lesão muscular os ratos foramtransferidosparaambienteespecífico.OsdoGNTforam mantidospor24horaseosdosGSeGAporsetedias.Após os períodosde manutenção esuplementaçõesnutricionais anteriormente descritos, procederam-se às coletas de san-gueeressecçõesdosmúsculostibiaisanterioresdeambosos membrosposterioresparaasavaliaçõesbioquímicasséricase histopatológicas.

Suplementac¸ãocomarginina

Usou-se420gdeL-arginina(Merck®₎_diluída_em_quantidade suficientepara112mlcomsoluçãosalinaisotônica, esterili-zadaporfiltraçãoemmembranasMF(SCWP304F0Millipore®_). Parasuaadministração,osratoseramsedadosporinalação com halotano(Tanohalo® _-_Cristália)_em_circuito _fechado_e então,porgavagem,eraadministrado0,8mldasoluçãoque continha3gdeL-arginina,umavezaodia,semprenomesmo horárioedurantesetedias.20

Avaliac¸õesbioquímicas

(4)

120,8, ± 27

129,8 ± 8,1

188 ± 41,7

0 50 100 150 200 250

GNT GS GA

A Médias e desvios padrões das dosagens de creatina-quinase (p = 0,0014)

B Médias e desvios padrões das dosagens de desidrogenase-lática (p = 0,3331)

C Médias e desvios padrões das dosagens de aspartato-amino-transferase (p = 0,0063)

D Médias e desvios padrões das dosagens de proteína C reativa (p = 0,1149)

p = 0,0391

p = 0,0028 p = 0,0080

p = 0,021 p = 0,0131

p = 0,6221 1.735,5 ± 480,6

1.081,3 ± 129,2

720,8 ± 158,2

0 500 1000 1500 2000 2500

GNT GS GA

1.036, ± 237,8

981 ± 269,8

812,6 ± 170,9

0 500 1000 1500 2000 2500

GNT GS GA

0,0425, ± 480,6

0,055 ± 0,0191

0,03 ± 0,0173

0,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08

GNT GS GA

Figura2–Gráficosrepresentativosdasmédiasedosdesvios-padrãodasdosagensbioquímicasentreosgruposGNT(não

tratadosesubmetidosàtrac¸ãomuscular),GS(simulac¸ão)eGA(arginina).

enzimáticofotométricoeproteínaCreativa(PCR-mg/dl)por imunoensaioturbidimétricoultrassensível.

Avaliac¸õeshistológicas

Oprocessamentohistológicofoipadronizadoparatodas as amostras demúsculos tibiais anterioresefoi iniciado pela fixaçãodosmúsculosemformalina,seguidadecortes padro-nizados em planos transversais e longitudinais às fibras musculareseaseguiroprocessamentohistológico automa-tizado seguidoda coloração pelahematoxilina eeosina de Harris.Aslâminashistológicasforamanalisadassob micros-copiaópticaedescritashistopatologicamenteem50,100e400 aumentos,pordoispatologistasindependentes comênfase aos achados compatíveis com lesão porestiramento como edema, hemorragia e desorganização ou alteração morfo-métrica dasfibras musculares. Para evidenciara reparação tecidualprocuravam-sepadrõeshistológicoscomproliferação detecidoadiposo,angiogêneseefibrasmusculares.As amos-trasdosmúsculostibiaisanterioresesquerdosquenãoforam submetidosàtraçãoeramconsideradascomocontroles.21

Avaliac¸õesestatísticas

Usaram-seostestesANOVAetdeStudentcomvalorde0,05 paradefinirasignificânciaestatísticaentreasvariáveis avali-adas.

Resultados

Avaliac¸õesbioquímicas

Nas avaliações bioquímicas, houve diferença entre os grupos quando foram comparadas as médias das dosa-gens decreatina-quinase (p=0,0014) ede aspartato-amino--transferase (p=0,0150). Entre as médias das dosagens de desidrogenase lática (p=0,3331) e proteína C reativa (p=0,1149) não houve diferença entre os grupos (fig. 2). Observa-se no detalhe A da figura 2 que as médias das dosagensdecreatina-quinasenogrupoGNTforam significa-tivamentemaioresdoquenosgruposGSeGAeentreesses gruposnoGA foramsignificativamentemenores doqueno GS.NodetalheCobserva-sequehouvediferençasignificativa entreosgruposGNTeGS,masnãoentreosgruposGSeGA.

Avaliac¸õeshistológicas

(5)

A

B

C

D

(4)

(2)

(3)

(5)

(2)

(1)

Figura3–Fotomicrografiasdecorteshistológicosdetecidosmuscularesestriadosesqueléticosdeamostrasdemúsculo tibialanteriorderatos,coradopelahematoxilinaeeosinadeHarris.Nodetalhe[A],cortelongitudinal(×40)demúsculo

controlenãotracionado,semalterac¸ões.Nodetalhe[B],cortelongitudinal(×40)demúsculotracionadoderatonãotratado

(GNT),queevidenciarupturadefibrasmusculares(1),edemaeextravasamentodehemácias(hemorragia)entreasfibras musculares(2).Nodetalhe[C],cortelongitudinal(×40)demúsculotracionadoderatonãotratado(GNT),queevidencia

edemaeextravasamentodehemácias(hemorragia)entreasfibrasmusculares(2),fibrasmuscularestortuosas(3),

hipereosinofílicascomperdadeestriac¸ões,quecaracterizadegenerac¸ãohialina(4).Nodetalhe[D],cortelongitudinal(×100)

demúsculotracionadoderatotratadocomarginina(GA),comaevidênciadeintensaangiogênese(5)entreasfibras

musculares,edemaefibrastortuosas.

estriac¸ões,oquecaracterizoudegenerac¸ãohialina.Nas amos-trasdemúsculostracionadosderatostratadoscomarginina (GA)foievidenciadaintensaangiogêneseentreasfibras mus-culares,edemaefibrastortuosas.

Discussão

Os estudos experimentais contribuem para a elucidação dosprincipais aspectos doprocesso regenerativo muscular devido ao alto grau de similaridade morfológica dos teci-dosmuscularesesqueléticosentremamíferosepossibilitam umaavaliaçãoqualitativadossinaisdelesãoeregeneração muscular.22 _No _presente _estudo, _as_amostras _de _músculos tibiaisanterioresdosratosdoGNTforamavaliadas precoce-mente,nas24horasdainduçãodalesão,paraestabelecero padrãohistológicocompatívelcomlesãomuscularpor esti-ramento,evidenciadapelaocorrênciadeedemaehemorragia emtodasasamostras,oqueconfirmaaefetividadedométodo escolhidoparaaindução.Diferentesmétodosexperimentais deinduçãodelesãomusculartêmsidousados,pormeiode contusão,23_{eletroestimulação,}24_exercícios_físicos,25_injeções demiotoxinas24_e_{desnervação}26_e_no_presente_estudo optou--seporummodelode estiramentooqualinduz alterações histopatológicassimilaresàsobservadasemhumanos.19 _As doses de anestésicos usados na indução das lesões foram calculadaspara manteros animaissob indução anestésica

(6)

no aumento da creatina-quinase circulante. Deve ser con-siderado que as dosagensda referida enzimanesse grupo foram executadas 24 horas após a interrupção do estira-mentomusculareasdosagensnosgruposGSeGAsetedias após.Foiverificadaentreessesgruposdiferençasignificativa (p=0,0080), o que evidencia efeito da L-arginina na possí-velreparaçãodoestresseimpostoaomúsculotibialanterior pelatraçãoprovocada.Assimsendo,aargininapodeserum potencialtratamentoparaessaslesões,poisseobservou,nas avaliações histológicas dosratos tratadosdiariamente, por setedias,com3gdeargininaporviaoral,aintensa angio-gênese,efeitojáconhecidoemtreinamentosmuscularescom pesos,queproporcionammaiorresistênciaeganhodemassa, alémdecontribuirparaadiminuição dopercentualde gor-duracorporal.28_Na_avaliação_da_{aspartato-aminotransferase} observou-seelevaçãosignificativadosníveisséricosnosratos dogrupoGA (fig.2).Oaumentodaconcentraçãode proteí-nascitosólicasnacirculaçãoapósoexercíciorefletealesão muscular.Asproteínasavaliadasnessassituações frequente-mentesãocreatina-quinase(CK),lactatodesidrogenase(LDH), aspartatoaminotransferaseemioglobina,que,normalmente, sãoincapazesdeatravessaramembranaplasmática.30_Os pro-cessosmetabólicosrelacionados comaatividade física são melhoradoscomousodaarginina,porproporcionar melho-rianaperfusão sanguínea musculareassiminduzir maior liberaçãodenutrientes, umavezqueosmúsculos tornam--secapazesdeproduzirenergiaportempomaisprolongado, edeoxigênio,oqueretardaaanaerobiosedoprocesso. Tam-bémfavoreceaeliminaçãodesubstânciastóxicasacumuladas durante a prática de atividade física e torna mais fácil a recuperaçãomuscular.28

Conclusão

Ousodeargininaporvia oralnãocausoualterac¸ões meta-bólicasimportantesquecontraindiquemseu usoeinduziu angiogênesedurante areparac¸ãodelesões muscularespor estiramento.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

f

e

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ê

n

c

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a

s

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