Epidemiologia das infecções por rot avírus
no Brasil e os desafios para o seu cont role
Ro tavirus infe ctio n in Brazil:
e p id e mio lo g y and challe ng e s fo r co ntro l
1 Serviço de Virologia Geral, In stitu to Evan d ro Ch agas, Fu n d ação N acion al d e Saú d e. Av. Alm iran te Barroso 492, Belém , PA 66090-000, Brasil. lin h ares@su p rid ad .com .br
Alex an d re C. Lin h ares 1
Abst ract World w id e, rotaviru ses accou n t for 600,000 to 870,000 d eath s p er year am on g in fan ts a n d you n g ch ild ren . In Bra z il, rot a v iru ses w ere first seen in 1976 by sca n n in g elect ron m i-croscop y of st ool sa m p les from d ia rrh eic in fa n t s in Belém , Pa rá . Hosp it a l- b a sed st u d ies h a v e sh ow n th at rotaviru ses are associated w ith 1242% of cases of acu te d iarrh ea. In ad d ition , com -m u n ity-based stu d ies yield ed an average of 0.25 rotaviru s-related d iarrh eal ep isod es p er ch ild p er yea r. G t yp es 1 t o 4 a ccou n t for a b ou t t w o- t h ird s of circu la t in g st ra in s, b u t t h e (u n u su a l) P[8],G5 gen otyp e h as been claim ed to cau se over 10% of rotaviru s d iarrh eal ep isod es. It h as been sh ow n th at over 70% of ch ild ren d evelop rotaviru s an tibod ies by th e age of 4-5 years. Th e tetrava-len t rh esu s- h u m a n rot a v iru s v a ccin e (RRV- TV ) con ferred 35% p rot ect ion a ccord in g t o a t w o-year follow -u p stu d y in Belém , Pará, Braz il, bu t reach ed an efficacy of 60% d u rin g th e first o-year of life. RRVTV w as also sh ow n to be 75% p rotective again st very severe gastroen teritis in n orth -ern Brazil. Vaccin ation w ith RRV-TV h as been su sp en d ed recen tly in th e Un ited States becau se of t h e d et ect ion of in t u ssu scep t ion as a sid e effect . Th erefore, fu rt h er vaccin e t rials in Braz il w ill p robably in volve rotaviru s can d id ate vaccin es oth er th an RRV-TV.
Key words Rotaviru s; Con trol; Ep id em iology
Resumo Os rot a v íru s ca u sa m d e 600.000 a 870.000 ób it os p or a n o en t re cria n ça s em t od o o m u n d o. Esses víru s foram visu aliz ad os p ela p rim eira vez n o Brasil em 1976, a p artir d a m icros-cop ia eletrôn ica d as fezes d e crian ças d iarréicas em Belém , Pará. Estu d os con d u z id os em h osp i-tais registraram p revalên cia d e d iarréia p or rotav íru s d e 12% e 42%. A p ar d isso, in vestigações lon gitu d in ais assin alaram taxa m éd ia d e 0,25 ep isód io d e d iarréia p or crian ça/an o. Os tip os G1, G2, G3 e G4 rep resen tam cerca d e 2/3 d as am ostras circu lan tes, p orém , su sten ta-se qu e o gen óti-p o P[8], G5 associa-se a, n o m ín im o, 10% d as d iarréias. Estu d os sobre a im u n id ad e n atu ral óti-p ara rotavíru s revelaram qu e 70% d as crian ças ad qu irem an ticorp os já aos 4-5 an os d e id ad e. A vaci-n a tetravalevaci-n te, d e origem sím io-h u m avaci-n a (RRV-TV ) covaci-n feriu p roteção d e 35% ap ós d ois avaci-n os d e estu d o; con tu d o, o n ível p rotetor alcan çou 60% n o p rim eiro an o d e vid a. A RRV-TV, n o n orte d o Brasil, revelou eficácia d e 75% fren te às d iarréias graves. Há p ou cos m eses in terrom p eu -se o u so d essa vacin a n os EUA d ev id o à ocorrên cia d e in tu ssu scep ção com o efeito colateral. É p rov ável qu e fu tu ros ex p erim en tos n o Brasil con tem p lem ou tras “can d id atas”a vacin a con tra rotavíru s, qu e n ão a RRV-TV.
Int rodução
Os rotavíru s rep resen tam a cau sa m ais com u m d e d ia rréia gra ve n a in fâ n cia em to d o o m u n d o. No s p a íses em d esen vo lvim en to, p a rticu -larm en te, estim a-se q u e as gastroen terites as-so cia d a s a esses a gen tes vira is d eterm in em 600.000 a 870.000 m ortes a cad a an o, cifras qu e refletem 20 a 25% d o total d e ób itos p or d oen -ça d iarréica, b em com o 6% d a m ortalid ad e glob al en tre crian ças com id ad es in feriores a cin -co an os. Em cifras m ais eloq ü en tes, m orrem a ca d a d ia 2.000 cria n ça s co m q u a d ro d ia rréico cau sad o p or esses p atógen os (d e Zoysa & Fea-ch em , 1985; In stitu te o f Med icin e, 1986). O acesso am p lo a u m a vacin a eficaz ora se con s-titu i com o ú n ica estratégia viável n o tocan te ao con trole glob al d as d iarréias p or rotavíru s, d e vez qu e são sim ilares os in d icad ores d e m orb i-d a i-d e, se co m p a ra i-d o s o s p a íses i-d esen vo lvii-d o s àqu eles do Terceiro Mu n do (Bresee et al., 1999). No q u e tan ge a essas ú ltim as regiões, p or con -segu in te, p ráticas d irigid as à p rom oção d o sa-n ea m esa-n to b á sico e d a s m ed id a s d e h igiesa-n e se afigu ram com o d e eficácia lim itad a.
As p rim eiras in vestigações sob re gastroen terites p or rotavíru s n a Am érica Latin a rem on -ta m a m ea d o s d a d éca d a d e 70, p o u co s a n o s a p ó s a d esco b erta d esse en tero p a tó gen o p o r Bish o p et a l. (1973), ressa lta n d o -se o ca rá ter p io n eiro d o s estu d o s co n d u zid o s à ép o ca n o Brasil (Lin h ares et al, 1977; Lin h ares & Bresee, su b m etid o). Ao lon go d e d u as d écad as, m ú lti-p lo s a slti-p ecto s d a in fecçã o lti-p o r esses víru s têm sid o ob jeto d e estu d o em âm b ito n acion al, in -tegra n d o u m esp ectro q u e a b ra n ge d esd e o s p rim eiro s a ch a d o s à m icro sco p ia eletrô n ica até a corren te caracterização m olecu lar d as ce-p as circu lan tes e os en saios d e cam ce-p o com vacin a s exp erim en ta is (Leite et a l., 1996; Lin h a res, 1997; San tos & Gou vea, 1997). Situ ad as en -tre esses m a rco s tem p o ra is, regis-trem -se a s in ú m eras in vestigações d e caráter ep id em iológico con d u zid a s n o Bra sil, revela n d o in va ria -ve lm e n t e a m a gn itu d e q u e a ssu m em a s d ia r-réias cau sad as p elos agen tes virais em qu estão n a in fâ n cia . Co n q u a n to seja m exp ressivo s o volu m e e a m u ltip licidade de in form ações acer-ca d as gastroen terites p or rotavíru s n o p aís, as p ecu lia rid a d es ep id em io ló gica s vigen tes im p õ em q u e se esta b eleça u m a exten sa red e la -b o ra to ria l co m vista s à vigilâ n cia sistem á tica d as am ostras virais p revalen tes. Tal m ed id a se ju stifica à lu z d as estratégias d e vacin ação em p ersp ectiva (Lin h ares & Bresee, su b m etid o).
No p resen te rela to, exp lo ra m -se o s a sp ec-to s ep id em io ló gico s d a s in fecçõ es p o r ro ta ví-ru s n o Bra sil, ca b en d o a in d a , n esse co n texto,
b reves con sid erações relativas ao qu ad ro clín i-co e à im u n id a d e. A recen te exp eriên cia i-co m u m a vacin a con tra rotavíru s n a região n orte, e, co m o co ro lá rio, o a d ven to d e p ro p o siçõ es vi-san d o ao con trole d as gastroen terites p or esses p atógen os, tam b ém m erecem a d evid a an álise.
Aspect os epidemiológicos
Primeiros achados
Rem o n ta a 1976 o registro p io n eiro q u a n to à d etecçã o d o s ro ta víru s n o Bra sil (Lin h a res et a l., 1977), p o rta n to, à ép o ca em q u e a p en a s em ergiam as p rim eiras evid ên cias con su b stan -cia n d o a relevâ n -cia ep id em io ló gica u n iversa l d esses agen tes com o en terop atógen os (Bish op et al., 1973; Flewett & Wood e, 1978; Can d eias et a l., 1989). Esses resu lta d o s a d viera m d e estu -d o -p ilo to co n -d u zi-d o em Belém , Pa rá , en vo l-ven d o 25 crian ças sob aten d im en to am b u lato-ria l o u h o sp ita liza d a s, co m q u a d ro d ia rréico agu d o. O recu rso d a m icroscop ia eletrôn ica e, su b seq ü en tem en te, d o p roced im en to im u n o-en zim á tico (ELISA), p rop iciou a d etecçã o d os rotavíru s em esp écim es fecais d e q u atro (16%) p acien tes (Lin h ares et al., 1977; Lin h ares et al., 1982). Ta is o b ser va çõ es o rigin a is rep resen ta ra m o m a rco in icia l d e in ú m ero s o u tro s estu -d os n o p aís, a m aioria -d irigi-d a ao im p acto -d e-term in ad o p ela d oen ça m od erad a ou grave p or rotavíru s, qu al seja, a qu e se trad u z em con su l-tas m éd icas e in tern ação h osp italar (Pereira et a l., 1993; Lin h a res, 1997; Oliveira & Lin h a res, 1999). Em m en or escala, su ced eram -se in vestigações n o seio d a com u n id ad e, a títu lo d e con -figu ra r a h istória n a tu ra l d a s in fecções, via d e regra p rosp ectivas e atin en tes a con d ições clí-n icas d e gravid ad e m eclí-n os exp ressiva.
Infecções por rot avírus no âmbit o de ambulat órios e hospit ais
d os ín d ices d e p ositivid ad e p or região, ressal-te-se o Norte com 36,5% (Lin h ares et al., 1983b ; Lin h ares et al., 1993), registran d o-se ain d a ta-xa s d e 25%, 24%, 22% e 42%, p a ra No rd este (Ho u ly et a l., 1986; Stewien et a l., 1991), Cen -tro -o este (Ca rd o so et a l., 1989; Teixeira et a l., 1991; Card oso et al., 1992), Su d este (Rácz et al., 1988; Ca n d eia s et a l., 1989; Ga tti et a l., 1989; Gom es et al., 1991; Man gia et al., 1993; Stewien et al., 1993) e Su l (Coiro et al., 1985), resp ecti-va m en te. Atrib u a -se a ta l co m p a ra çã o, en tre-tan to, o caráter d e estim ativa, face à n ítid a d i-versid a d e lo gística , m eto d o ló gica e tem p o ra l qu e p erm eia os estu d os em qu estão.
Adm ite-se que a rep resen tatividade m ais ex-p ressiva qu an to à freqü ên cia d a d oen ça cau sa-da pelos rotavírus n o Brasil resisa-da n os resultados oriun dos de in vestigação abran gen te, en volven -d o 14 esta-d os, con -d u zi-d a h á ap roxim a-d am en te u m a d éca d a (Pereira et a l., 1993). O in q u érito n acion al com p reen d eu a u tilização d e u m ú n i-co p ro ced im en to d ia gn ó stii-co – o q u e en seja com p arab ilid ad e m ais efetiva –, reu n iu ap roxi-m ad aroxi-m en te 11.000 esp éciroxi-m es clín icos e resu l-tou em prevalên cias que variaram de 13% a 20%. Depreen de-se que tal faixa de positividade, in ferior àquela delim itada n os estudos in dep en den -tes an -tes referidos, decorre da expressiva parcela rep resen tad a p elos p acien tes sob con su lta am bulatorial, em n ítido con traste com o con tin gen -te d os in -tern ad os n as en ferm arias p ed iátricas. De u m m od o geral, os d ad os d isp on íveis in -d icam q u e p elo m en os 2/ 3 -d os p rocessos -d iar-réicos p or rotavíru s se situ am n a faixa etária d e 6 a 24 m eses, em b ora m ereça registro a relativa freq ü ên cia d as in fecções sin tom áticas d u ran te o p rim eiro sem estre d e vid a . (Lin h a res et a l., 1983b ; Teixeira et al., 1991; Card oso et al., 1992; Lin h ares, 1997).
A d istrib u içã o sa zo n a l d a s ga stro en terites p or rotavíru s n o Brasil assu m e d u as con figu rções bem distin tas, em con son ân cia com os p a-d rões registraa-d os n as regiões tem p eraa-d as e tro-p ica is d o tro-p la n eta (Co o k et a l., 1990; Pereira et a l., 1993; Lin h a res, 1997). Co m efeito, cen tro oeste e su d este/ su l b rasileiros exib em m arcan te p erfil sazon al, ob servan d ose m aior in cid ên -cia n o s m eses m a is seco s (m a io a setem b ro ) (Gom es et al., 1991; Teixeira et al., 1991; Card o-so et al., 1992; Stewien et al., 1993); em con tra-p artid a, n os estad os d o Norte/ Nord este, tal szon alidade n ão se revelou tão m arcan te (Lin h a-res et al., 1983b ; Stewien et al., 1991) (Figu ra 1). À lu z d e d a d o s o ficia is (DATASUS, 1997), ocorreram 254.949 in tern ações p or d oen ça in fecciosa in testin al ao lon go d e 1997, en volven -do crian ças em seu p rim eiro an o de vida. Adm i-tin d o-se qu e 34% d essas situ ações se associam
aos rotavíru s (Lin h ares et al., 1983b ), é p lau sí-vel estim a r-se, em b a ses co n ser va d o ra s, o re-gistro d e ap roxim ad am en te 88.000 h osp italiza-ções n o p aís, n a citad a faixa etária. No tocan te à m ortalid ad e, a m esm a fon te revela a ocorrên -cia, n aqu ele an o e m esm a faixa etária, d e 3.399 ób itos p or d iarréia d e origem in fecciosa p resu -m ível. Ad-m itin do a associação de 40% deles aos citad os agen tes virais, b em com o q u e as cifras o ficia is – su b estim a d a s – refletem 80% d a d i-m en são real d o agravo, resu lta o total d e i-m or-tes em ap roxim ad am en te 1.700.
As in fecções p or rotavíru s d e origem n oso-co m ia l a in d a rep resen ta m u m a sp ecto p o u oso-co exp lorad o n o con texto d os estu d os ep id em io-lógicos n acion ais. A m ais exten sa in vestigação n esse p a rticu la r se d esen vo lveu n o n o rte d o p a ís, a b ra n gen d o 237 cria n ça s a d m itid a s em u m h osp ital p ú b lico d e 1992 a 1994 (Gu sm ão et al., 1995; Gu sm ão et al., 1999). Con clu iu -se qu e ap roxim ad am en te 1/ 3 d as gastroen terites agu -das desen volvi-das n o cu rso da in tern ação se
re-Tab e la 1
Pre valê ncia d e g astro e nte rite s ag ud as asso ciad as a ro tavírus e ntre crianças co m id ad e s infe rio re s a cinco ano s, ho sp italizad as o u ate nd id as e m amb ulató rio , d e aco rd o co m re g iõ e s e e stad o s d o Brasil.
Regiões e est ados % de posit ividade Referências
para rot avírus bibliográficas
N ort e
Pará 33,0 Linhare s e t al., 1983
40,0 Linhare s e t al., 1993
N ordest e
Alag o as 13,3 Ho uly e t al., 1986
Maranhão 25,0 Ste wie n e t al., 1991
Cent ro-oest e
Go iás 22,7 Card o so e t al., 1989
29,2 Card o so e t al., 1992 Distrito Fe d e ral 20,3 Te ixe ira e t al., 1991
Sudest e
Rio d e Jane iro 11,6 Mang ia e t al., 1993
São Paulo 28,9 Cand e ias e t al., 1989
16,0 Gatti e t al., 1989
14,0 Go me s e t al., 1991
28,9 Rácz e t al., 1988
19,0 Ste wie n e t al., 1993
Sul
Fig ura 1
Distrib uição te mp o ral d as fre q üê ncias d e p o sitivid ad e p ara ro tavírus, e ntre crianças p o rtad o ras d e g astro e nte rite ag ud a, e m trê s e stad o s d o Brasil. Ad ap tad o d e Pe re ira e t al. (1993).
0 100 200 300 400
0 10 20 30 40 50
dez no v o ut set ag o jul jun mai ab r mar fev jan
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0 10 20 30 40 50
dez no v o ut set ag o jul jun mai ab r mar fev jan
Goiás
0 50 100 150 200 250
0 10 20 30 40 50
dez no v o ut set ag o jul jun mai ab r mar fev jan
São Paulo
n
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lacion a aos rotavíru s, d en otan d o claram en te a exp ressiva tra n sm issib ilid a d e d esses a gen tes virais n o am b ien te h osp italar. Dign os d e n ota, ain d a, n essa in vestigação, foram os ach ad os – ob tid os em b ases an tigên icas e gen ôm icas – in -d icativos -d e qu e as cep as virais circu lan tes n as en ferm a ria s p ed iá trica s refletem b a sica m en -te aq u elas d e-tectad as n o m eio ex-tern o ao h os-p ita l. Nã o ob sta n te sob rem a n eira restritos n o Brasil, estu d os d irigid os a n eon atos h osp italiza d o s revela m a sp ecto s ep id em io ló gico s sin -gu lares d as in fecções p or rotavíru s, em n ítid o co n tra ste co m a s ca ra cterística s a n tes d escri-tas. Com efeito, recen te p esqu isa con du zida em Belém , Pa rá , en vo lven d o m a is d e 400 recém -n ascid os com id ad es n feriores a u m m ês, n d i-cou qu e p elo m en os 80% d esse con tin gen te d e-sen volveram in fecção assin tom ática (Lin h ares et al., s/ d ). Acresçam -se a esses ach ad os as ca-ra cterística s gen o típ ica s p ecu lia res à s a m o s-tra s d e ro ta víru s d etecta d a s, d ivergin d o d a s in eren tes às q u e circu lam n as áreas h osp itala-res itala-reservad as aos p acien tes p ed iátricos e m es-m o n a coes-m u n id ad e extern a.
Invest igações prospect ivas no âmbit o comunit ário urbano
Os estu d o s lo n gitu d in a is ca ra cteriza d o s p ela vigilân cia ativa d as in fecções p or rotavíru s n o seio d a com u n id ad e ocorreram em n ú m ero re-lativam en te red u zid o ao lon go d as d u as d éca-d a s em tela . Fa ce à su a p ró p ria co n figu ra çã o m etod ológica (visitas d om iciliares regu lares a u m m esm o gru p o d e cria n ça s), ta is in vestiga -çõ es en seja ra m a d etecçã o d e ep isó d io s d ia rréicos em gera l leves ou m od era d os. Pa ra lela -m en te, o ca rá ter p ro sp ectivo d esses p ro ced i-m en tos eviden ciou a ocorrên cia de rein fecções, p articu laridade n ão exp lorada n o con texto h os-p italar ou am b u latorial.
Mú ltip los asp ectos con cern en tes à h istória n atu ral d as in fecções p or rotavíru s n o Brasil se elu cid aram calcad os em estu d o con d u zid o n a região n orte, d e 1982 a 1986, en volven d o cerca d e 80 crian ças acom p an h ad as qu in zen alm en te d o n a scim en to a os três a n os d e id a d e (Lin h a -res et al., 1989a). Ob servou -se qu e ocorrem , em m éd ia , 2,5 ep isó d io s d ia rréico s a gu d o s p o r crian ça/ an o, d os q u ais 10% (0,25) se associam a o s ro ta víru s; n a m eta d e d a s situ a çõ es, ca b e ressaltar, esses agen tes rep resen taram o ú n ico p atógen o d etectad o. Destacou -se n o con ju n to desses ach ados o fato de as in fecções in ap aren -tes p or tais víru s p revalecerem sob re as sin to-m áticas, en tre crian ças coto-m id ad es in feriores a cin co m eses. Ta l con d içã o se con tra p ôs a o re-gistrad o em gru p os etários su p eriores.
No cu rso d e in vestigação p rosp ectiva m ais recen te (1990 a 1992), co n d u zid a n a m esm a á rea (Lin h a res et a l., 1994), registro u -se ta xa an u al d e 0,2 caso d e gastroen terite relacion ad a a rotavíru s p or in d ivíd u o, sim ilar à estab eleci-d a an tes, 0,25 (Lin h ares et al., 1989a). Estu eleci-d os lon gitu d in ais d esen volvid os n o n ord este reve-laram ín dice p elo m en os qu atro vezes m ais ele-vad o, 1,33, a con sid erar-se o gru p o etário d e 6 a 11 m eses (Gu erran t et al., 1983).
A vigilân cia in ten siva d os ep isód ios d iarréicos a q u e se p roced eu n o cu rso d e recen te in -vestigação em Belém , Pará (Lin hares et al., 1994; Lin hares et al., 1996), ofereceu n ítidos in dicado-res qu an to à sazon alidade das in fecções p or ro-tavíru s, ain d a qu e sem o caráter m arcan te assi-n alado assi-n aqu elas regiões de clim a tem p erado do p aís (Pereira et al., 1993). Com efeito, n a região n orte, o p eríodo de ju lh o a setem bro exibe m ais exp ressiva in cid ên cia d as d iarréias in fan tis p or ro ta víru s, co rresp o n d en d o a o s m eses em q u e se registra m en or p recip itação p lu viom étrica.
A d etecçã o d e rein fecçõ es p o r ro ta víru s tam b ém rep resen tou ach ad o relevan te n o cu r-so d os estu d os p rosp ectivos. Em geral, à in fec-çã o en vo lven d o o so ro tip o 1 su ced ia -se o u tra p elo 2, n o s p rim eiro e segu n d o a n o s d e vid a , resp ectivam en te (Lin h ares et al., 1988a; Olivei-ra et al., 1994; Lin h ares, 1997).
Surt os de gast roent erit e aguda em cont ingent es populacionais urbanos
Assu m iu ca ra cterística s ep id em io ló gica s sin gu lares, p or ou tro lad o, recen te ep id em ia d e gastroen terite grave cau sad a p or rotavíru s G2 em Mirassol, localid ad e situ ad a n o su d este d e São Pau lo (Tim en etsky et al., 1996). Com efei-to, o registro de ep isódios diarréicos en tre adu l-tos, assim com o as evid ên cias d a veicu lação h íd rica íd o agen te viral, íd en otam os asp ectos in -com u n s d essa ocorrên cia ep id êm ica.
Pelo m en os d ois estu d os n o p aís oferecem dados qu an to à eclosão de su rtos fam iliares, via d e regra caracterizad os p or p ad rões b em d efi-n id os (Silva et al., 1984). Em geral o p rocesso se esta b elece a p a rtir d e q u a d ro d ia rréico a gu d o en volven do u m a crian ça, as in fecções su bclín i-cas ou assin tom átii-cas en tre adultos são com un s e revela-se a circulação de um a ún ica cep a viral. Du ra n te recen te estu d o em Belém , Pa rá , en volven d o cerca d e q u atrocen tos recém -n ascid os, d em on strou se n itid am en te a im p ortân -cia d o am b ien te h osp italar com o d eterm in an te d a rá p id a p rop a ga çã o d os rota víru s (Lin h a res et al., d ad os n ão p u b licad os). Não ob stan te os d ois an os (1996 a 1998) ao lon go d os q u ais d e-correu a in vestigação, as in fecções (exp ressiva p arcela assin tom ática) se situ aram em p eríod o lim itad o, con figu ran d o-se a ocorrên cia d e ver-d aver-d eiro su rto n o âm b ito n osocom ial.
Sorot ipos, genót ipos e elet roferot ipos de rot avírus no Brasil: variação t emporal e peculiaridades
Em term os gerais, sab e-se q u e os q u atro soro-tip os recon h ecid os com o d e im p ortân cia ep i-d em io ló gica u n iversa l [G (i-d e glico p ro teín a )1, G2, G3 e G4] ocorrem n o Brasil, m esm o qu e re-cen tes ach ad os in d iqu em a circu lação d e cep as vira is co m ca ra cterística s a n tigên ica s in co -m u n s (Ka p ikia n &a-mp; Ch a n o ck, 1996; Lin h a res, 1997; Gou vea & San tos, 1999).
As p rim eira s in fo rm a çõ es p ertin en tes à m u ltip licid ad e an tigên ica d os rotavíru s d etec-tad os em casos d e gastroen terite in fan til resu l-taram d e estu d o lon gitu d in al n a com u n id ad e, con d u zid o n o n orte d o p aís d e 1983 a 1985 (Li-n h ares et al., 1988b ; Li(Li-n h ares et al., 1989a). Os tip os G1 e G2 p revaleceram , con corren d o com 50% e 30% d as am ostras, resp ectivam en te. No cu rso d e in vestigação u lterior (1988), em ergiu o G3 com o ú n ico sorotip o circu lan te en tre p a-cien tes p ediátricos (Lin h ares et al., 1993). Ap ro-xim a d a m en te à m esm a ép oca , essa va ried a d e an tigên ica tam b ém p red om in ava en tre crian -ças p ortad oras d e gastroen terite agu d a em São Lu ís, Ma ra n h ã o, rep resen ta n d o 41% d o to ta l d as am ostras circu lan tes (Stewien et al., 1994). Já n o in ício d a d écad a d e 90, os testes d e cam
-p o com u m a can d id ata a vacin a con tra rotaví-ru s en seja ra m n ova d eterm in a çã o d o s so ro ti-p os ti-p revalen tes, d estacan d o-se freqü ên cias d e 65%, 30%, 1,2%, 4,6% e 1,2% p a ra os tip os G1, G2, G3, G4 e G9, resp ectivam en te (Lin h ares et al., 1996). Su b seqü en tem en te (1992 a 1994), em Belém , n ovo p ro ced im en to d e vigilâ n cia d a s d ia rréia s a gu d a s n o co n texto n o so co m ia l p e-d iátrico revelou n ítie-d a in versão e-d os ín e-d ices e-d e p ositivid ad e, en tão p red om in an d o am p lam en -te (80%) o G2 (Gu sm ão et al., 1995; Gu sm ão et al., 1999). Esse m esm o tip o tam b ém p red om i-n ou (> 90%) q u ai-n d o se exam ii-n aram i-n eoi-n atos in tern a d o s em u m h o sp ita l p ú b lico d e Belém ao lon go d o triên io com p reen d id o en tre 1996 e 1998 (Lin h a res et a l., d a d o s n ã o p u b lica d o s). Dad os m ais recen tes (1998 até jan eiro d e 2000), p o r o u tro la d o, já d en o ta m u m a ten d ên cia à p red om in ân cia d o G1 (42%) sob re o G2 (35%), se co n sid era d o s o s ep isó d io s d ia rréico s m a is graves, d eterm in an tes d e in tern ação h osp italar (Y. B. Gab b ay, com u n icação p essoal). Se o con -ju n to d a s in fo rm a çõ es co n cern en tes à regiã o n orte d o p aís é an alisad o à lu z d e u m a p ersp ec-tiva tem p o ra l, d en o ta -se n ítid a flu tu a çã o d a s freq ü ên cia s rela tiva s d o s so ro tip o s p red o m in a in tes, co m d esta q u e p a ra G1 e, secu in d a ria -m en te, G2 (Figu ra 2). Aliás tal característica ep id em io ló gica é co n sen tâ n ea co m o q u e se o b -serva em escala u n iversal (Beard s et al., 1989). A títu lo d e con su b stan ciar tal asserção, assin a-lem -se os resu ltad os d e am p lo estu d o p roced i-d o p o r Pereira et a l. (1993) n o Bra sil, i-d u ra n te u m a d écad a (1981 a 1990), alcan çan d o ín d ices d e 42%, 24%, 16% e 18% p a ra o s tip o s G1, G2, G3 e G4, resp ectivam en te.
A m a is exten sa in vestiga çã o con d u zid a n o Bra sil, co m vista s à ca ra cteriza çã o gen o típ ica d o s ro ta víru s, a b ra n geu n ove esta d o s e o Dis-trito Fed eral, in cid in d o sob re crian ças d iarréi-cas com id ad es in feriores a cin co an os (Leite et al., 1996). As am ostras p red om in an tes se reve-la ra m essen cia lm en te a s m esm a s registra d a s em tod o o m u n d o, exp ressas com o segu e com b ase n a d u alid ad e gen otíp ica in eren te às p ro-teín as VP4 e VP7: P[8], G1, 43%; P[4], G2, 12%; P[8], G3, 6%; e P[8], G4, 6%. De p a rticu la r im p o rtâ n cia , en treta n to, revestira m se o s a ch a -d os revelan -d o a em ergên cia -d o gen ótip o P[8], G5 em 12% d a s situ a çõ es in vestiga d a s, o q u e su scita reser va s q u a n to à p o ssível eficá cia d a vacin a tetravalen te (G1, G2, G3 e G4) corren te-m en te disp on ível (Bresee et al., 1999). A p ar d is-so, é d ign a d e n o ta a exp ressiva p a rcela , 21%, relativa às in fecções m istas (d iferen tes gen ótip os detectados n o m esm o esótip écim e fecal), con -d içã o q u e fa vo rece a s reestru tu ra çõ es gen éti-cas in vivo, e, con seq ü en tem en te, a em ergên -cia d e cep a s co m ca ra cterística s a típ ica s. [Ta l con d ição, vale ressaltar, já se registrou n o n orte d o Bra sil, on d e p erm u ta s gên ica s en volven d o os sorotip os 1 e 2 foram ob servad as (Mascaren h as et al., 1989)]. Cab e registrar qu e a relevâ(Mascaren -cia ep id em iológica in eren te à d etecçã o d o G5 já se con figu rara an tes, em caráter p ion eiro, a p artir d as ob servações d e Gou vea et al. (1994) em São Pau lo, ao exam in arem 38 casos d e d iar-réia in fa n til. Co n su b sta n cia n d o essa n o tó ria
sin gu larid ad e an tigên ica e gen otíp ica, assin a-lem -se recen tes o b ser va çõ es d e Sa n to s et a l. (1998), n o Rio d e Ja n eiro, a sso cia n d o a o co rrên cia d o s tip o s G5, G8 e G10 a 40% d o s q u a -d ro s -d ia rréico s a gu -d o s en vo lven -d o cria n ça s co m id a d es in ferio res a cin co a n o s. Reser vo u p articu lar in teresse n esse con texto a caracteri-zação, em b ases m olecu lares, d e am ostra viral o riu n d a d e cria n ça d ia rréica cu ja d u a lid a d e a n tigên ica se exp ressa va em term os d os tip os G5 e G11 (Tim en etsky et al., 1997). Este ú ltim o, cu m p re assin alar, recon h ecid o até en tão com o u m agen te p atogên ico exclu sivo d e su ín os.
O recen te em p rego d a RT-PCR(“reação em cadeia da p olim erase” com o u so de tran scrição reversa), tam bém propiciou o reexam e de am os-tra s vira is circu la n tes em d iferen tes p erío d o s n a regiã o n o rte d o p a ís, a n tes ca ra cteriza d a s n o q u e ta n ge à su a esp ecificid a d e a n tigên ica . Em Belém , p or exem p lo, ob servou -se qu e o ge-n ó tip o P[8], G1 p red o m ige-n o u a m p la m ege-n te à ép oca em q u e se d esen volveu estu d o p rosp ec-tivo n o âm b ito com u n itário (1982 a 1986), cor-ro b o ra n d o a ch a d o s p regresso s co n cern en tes a o s so ro tip o s p red o m in a n tes (Lin h a res et a l., 1988b ; Mascaren h as et al., 1998). Estu d o m ais recen te (1992 a 1994) n o co n texto h o sp ita la r, p or su a vez, registrou exp ressiva ocorrên cia d o tip o P[4] – correlato ao G2 –, con su b stan cian d o resu ltad os estab elecid os an teriorm en te em b a-ses a n tigên ica s (Gu sm ã o et a l., 1995; Gu sm ã o et al., 1999; Mascaren h as et al., 1999). Note-se, Fig ura 2
Distrib uição d o s tip o s G d e ro tavírus e m Be lé m, Pará, co m b ase e m e stud o s d e se nvo lvid o s d e 1982 a 1998. Ad ap tad o d e : Linhare s e t al. (1988b ), [1982-1986]; Linhare s e t al. (1993), [1988]; Linhare s e t al. (1996), [1990-1992]; Gusmão e t al. (1999), [1992-1994]; Linhare s e t al. (d ad o s não p ub licad o s), [1996-1997]; e Gab b ay (co municação p e sso al), [1998].
0 %
20 40 60 80 100
G1
G2
G3
G4
Mista
Não Tipado s
1998 perío do s de estudo 1996-1997
1992-1994 1990-1992
p o is, a flu tu a çã o tem p o ra l d o s tip o s P, d efin i-d os p ela p roteín a VP4, à sem elh an ça d o qu e se ob serva em relação aos sorotip os G, estes, ati-n eati-n tes à VP7.
Revestem -se d e p articu lar sin gu larid ad e n o p a n o ra m a ep id em io ló gico n a cio n a l, recen tes ob servações in d ican d o a elevad a in cid ên cia d e in fecção assin tom ática p or rotavíru s caracteri-zad os com o P[6], G2, en tre n eon atos h osp itali-zad os em Belém (Lin h ares et al., s/ d ).
A p a r d o s m ú ltip lo s so ro tip o s e gen ó tip o s a n tes co n figu ra d o s, sã o vá rio s o s estu d o s n o Bra sil co n cern en tes à d iversid a d e d o s eletro -fe ro tip o s d e ro ta víru s: p a d rõ es o b tid o s à ele-tro fo rese (p olyacrylam id e gel electrop h oresis, PAGE) d os 11 gen es in tegran tes d o gen om a vira l. Sin tetica m en te, a m a io ria d a s in vestiga ções ressalta a p red om in ân cia d os p erfis “lon gos” (70%, ap roxim ad am en te), em geral com -p a tíveis co m o s so ro ti-p o s G1, G3 e G4. Nã o ob stan te em m en or freq ü ên cia, aq u eles d esig-n a d o s d e “cu rto s” (ca ra cterístico s d o tip o G2) d en otam con figu rações m ais h eterogên eas qu e os p rim eiros (Pereira et al., 1983a; Hou ly et al., 1986; Mascaren has et al., 1988). A criteriosa an á-lise d as p osições relativas d esses 11 segm en tos en seja, even tu alm en te, a d etecção d e “recom -b in ações” (ou p erm u tas) gên icas qu e origin am p a d rõ es co m ca ra cterística s a típ ica s, co m o já assin alad o n a Am azôn ia (Gu sm ão et al., 1994; Mascaren h as et al., 1997).
O corrência de infecções por rot avírus do grupo C
Su sten tse qu e os rotavíru s do gru p o C são p a-tógen os p rim ários d e su ín os, em b ora seja n íti-d o o seu p a p el n a gên ese íti-d a s ga stro en terites h u m a n a s (Brid ger et a l., 1986). Nã o ra ro ta is a gen tes se têm a sso cia d o a su rto s d e d ia rréia em situ ações qu e en sejam a form ação d e agru -p am en tos h u m an os com o, -p or exem -p lo, esco-las e m esm o o seio fam iliar (Matsu m oto et al., 1989; Mau n u la et al., 1992).
No Brasil, os d ad os p ion eiros n esse con tex-to cab em a Pereira et al. (1983b ), qu e d escreve-ra m a in fecçã o p o r ro ta víru s d o gru p o C em cria n ça p o rta d o ra d e q u a d ro d ia rréico a gu d o n a cid a d e d o Rio d e Ja n eiro. Estu d o s su b seqü en tes levad os a efeito n as regiões n orte, cen trooeste e su d este b em d en otaram a am p litu -d e qu an to à ocorrên cia -d esse p atógen o n o Bra-sil. Na região am azôn ica, o em p rego d a m icros-cop ia eletrôn ica e eletroforese d o RNA viral em gel d e p o lia crila m id a – o u PAGE– p erm itiu a d etecção d esses en terop atógen os em casos es-p o rá d ico s d e ga stro en terite in fa n til, n o cu rso d os an os 80 (Gab b ay et al., 1989). A esp
ecifici-d a ecifici-d e ecifici-d esses a ch a ecifici-d o s se co rro b o ro u u lterio r-m en te cor-m b ase er-m técn icas d a b iologia r-m ole-cu lar, com o a RT-PCR(Cooke et al., 1992). Ain d a n o n orte d o p aís, Gab b ay et al. (n o p relo) in -vestigaram su rto d e gastroen terite ocorrid o em crech es q u e a lb erga va m cria n ça s co m id a d es in feriores a cin co an os, assin alan do-se p ositivi-d aositivi-d e p ara rotavíru s ositivi-d o gru p o C em q u ase 40% d os casos sob exam e.
No Distrito Fed era l, cen tro -o este b ra silei-ro, Teixeira et al. (1998) caracterizaram rotaví-ru s d o grotaví-ru p o C em am ostras fecais d e crian ças d iarréicas e p acien te im u n od ep rim id o, ao lon -go d e 1994, valen d o-se d o em p re-go d o PAGEe
RT-PCR.
Registre-se com o p ecu liarid ad e ep id em io-ló gica a exten sa o co rrên cia d e in fecçõ es p o r ro ta víru s p erten cen tes a o gru p o em q u estã o en tre a d u lto s e cria n ça s h a b ita n tes d e Va len -tim , p equ en a cid ad e n o n orte d e São Pau lo, em 1993 (Sou za et al., 1998). Em tal su rto, ocorrid o n o b im estre ju lh oagosto, o u so d e ELISA e ou -tros p roced im en tos d iagn ósticos en sejou a d e-tecçã o d esses a gen tes em 70% d o s p a cien tes d iarréicos.
Estu d os qu an to à d in âm ica d a aqu isição d e an ticorp os p ara rotavíru s d o gru p o C, recen te-m en te co n d u zid o s ete-m Sã o Pa u lo, in d ica ra te-m que a in fecção n ão é com um en tre crian ças com id ad es in feriores a cin co an os (Cox et al., 1998). Com a p rogressão etária, registrou -se au m en to grad u al n os ín d ices d e p ositivid ad e – p ortan to, d e su p o sta s p rim o in fecçõ es –, a lca n ça n d o -se p revalên cia situ ad a em 40% n a id ad e ad u lta.
Infecções por rot avírus em comunidades indígenas: padrões epidemiológicos at ípicos
Con qu an to raros em âm b ito n acion al, os estu -d o s co n cern en tes à s in fecçõ es p o r ro ta víru s em con tin gen tes p op u lacion ais isolad os reve-lam características ep id em iológicas sob rem a-n eira d istia-n ta s d a q u ela s q u e p reva lecem a-n a á rea u rb a n a (Lin h a res, 1992; Lin h a res et a l., 1992). Os p rim eiros relatos associan d o os rota-víru s a q u a d ro s d e ga stro en terite a gu d a en tre silvícolas n o Brasil datam da década de 70. Com efeito, em 1977 registro u -se exten so su rto d e d ia rréia en volven d o os ín d ios d a a ld eia Tiriyó
-eletro o sm o fo rese en sejo u a d etecçã o d e a n ti-corp os p ara rotavíru s em soros coletad os an tes e a p ó s a ep id em ia , registra n d o -se co n versõ es (au m en to d e q u atro vezes ou m ais n os títu los) em p elo m en os 3/ 4 d a com u n id ad e sob exam e. An álises com p lem en tares b asead as n os p roce-d im en to s roce-d e im u n o flu o rescên cia a p o n ta ra m p a ra o so ro tip o G1 co m o a gen te etio ló gico. Aliá s, a q u a se to ta lid a d e d a p o p u la çã o se ca -ra cteriza va co m o a b so lu ta m en te su scetível a esse tip o vira l, fa ce à a u sên cia d e a n tico rp o s esp ecíficos em am ostras d e soro ob tid as an tes d o su rto. A gravid ad e com qu e se ap resen taram os q u ad ros clín icos, refletid a p or in ú m eros ca-sos d e d esid ratação e u m ób ito, revelou -se p ar-ticu larm en te n otória en tre as crian ças.
Pelo m en os d ois asp ectos con ferem sin gu -larid ad e à situ ação acim a d escrita. Em p rim ei-ro lu gar, o acom etim en to d e ad u ltos e crian ças in d istin tam en te; em segu n d o, o caráter exp lo-sivo d o su rto em q u estão, o q u e su sten ta a h i-p ó t e se d e i-p ro i-p a ga çã o via h íd rica d o s ro t a ví-ru s. Há evid ên cias ep id em iológicas in d ican d o qu e a in trod u ção d os rotavíru s n a com u n id ad e ocorreu a p artir d o retorn o d e u m ín d io ad u lto (en tã o d ia rréico ) à referid a a ld eia , a p ó s co n -clu ir tratam en to p ara doen ça resp iratória a qu e se su b m eteu em Belém .
Co m o in tu ito d e d im en sio n a r m a is p recisam en te a exten são com qu e as p op u lações in -d ígen a s n a Am a zô n ia se in fecta m p o r ro ta ví-ru s, p ro ced eu -se a a m p lo estu d o d e n a tu reza soroep id em iológica, ab ran gen d o 13 d iferen tes trib os d a região (Lin h ares et al., 1986b ). Os ín -d ices -d e p ositivi-d a-d e variaram -d e 18% (Paraka-n ã Novo ) a 90% (Ku b e(Paraka-n kra (Paraka-n kég(Paraka-n ), su geri(Paraka-n d o n íveis d e exp osição aos rotavíru s am p lam en te variáveis; a p rim eira com u n id ad e, cab en d o as-sin alar, sob risco d e ep id em ias com am p litu d e sim ilar à q u e eclod iu en tre os Tiriyó. Em algu -m a s d a s trib o s estu d a d a s (Ma yo n gó n g, p o r exem p lo, n o território ven ezu elan o), os n íveis d e p reva lên cia a u m en ta va m gra d a tiva m en te com a id ad e, su gerin d o a p ersistên cia d os rota-víru s n esses agru p am en tos h u m an os isolad os d a região am azôn ica. A p ar d isso, a qu ase siste-m á tica o b ten çã o d e resu lta d o s p o sitivo s esiste-m crian ças d e b aixa id ad e reflete o p oten cial en d êm ico d as in fecções p or rotavíru s n esses n ú -cleos p op u lacion ais.
São p ertin en tes n o con texto sob exam e, ain -d a , a s o b serva çõ es -d e Sa n to s et a l. (1991) q u e id en tificaram exp ressivas taxas d e p ositivid ad e qu an to à p resen ça d e an ticorp os p ara rotavíru s en tre os Su ru í (68%) e Karitián a (77%), em Ron -d ôn ia.
À lu z d a s p ecu lia rid a d es ep id em io ló gica s a cim a co n figu ra d a s, p o stu la m se d o is m eca
-n ism os d eterm i-n a-n tes d a m a-n u te-n ção d os ro-ta víru s n essa s p o p u la çõ es in d ígen a s, ju stifi-ca n d o -se o s exp ressivo s ín d ices n o to stifi-ca n te à p reva lên cia d e a n tico rp o s. Um d eles seria re-p resen ta d o re-p o r in tro d u çõ es esre-p o rá d ica s d esses en terop atógen os n as p op u lações sob estu -d o, o riu n -d o s -d o h o m em u rb a n o. O o u tro, -d e-corren te d o p ossível p ap el q u e an im ais silves-tres d esem p en h ariam com o reservatórios d os rotavírus, exp on do, p ois, os silvícolas à in fecção. A títu lo d e corrob orar essa ú ltim a h ip ótese, ci-tem -se o s a ch a d o s d e Lin h a res et a l. (1986a ), rela tivos a o isola m en to d esses a gen tes em fe-zes ob tid as d e m arsu p iais cap tu rad os n a Serra d os Carajás, Pará, em área d e m ata virgem .
Aspect os clínicos das gast roent erit es por rot avírus: breves considerações
O caráter severo d os ep isód ios d iarréicos asso-ciad os aos rotavíru s é d e recon h ecim en to u n i-versal, iden tifican do-se m aior im p acto n os p aí-ses d o Terceiro Mu n d o, on d e d esp on tam com o agravan tes a d esn u trição e os sim u ltân eos p rocesso s in feccio so s en vo lven d o o u tro s en tero -p atógen os (Bern et al., 1992; Oliveira &am-p; Lin h a-res, 1999). Em gera l, o q u a d ro clín ico clá ssico se caracteriza p elo in ício ab ru p to com vôm itos e feb re alta, sob revin d o d iarréia p rofu sa. In sta-la -se co m freq ü ên cia a d esid ra ta çã o d o tip o isotôn ica, n ão raro d aí d ecorren d o o ób ito (Ka-p ikian &am(Ka-p; Ch an ock, 1996). No Brasil, as in vesti-gações clín ico-ep id em iológicas con d u zid as até en tão su sten tam , in variavelm en te, a m aior gravid a d e d e q u e se reveste a ga stroen terite ca u -sad a p elos rotavíru s (Coiro et al., 1985; Lin h a-res et al., 1989a; Lin h aa-res, 1997; Gu sm ão et al., 1999; Oliveira & Lin h ares, 1999).
No Brasil, d en ota-se a m aior exp ressão clí-n ica d os ep isód ios d e d iarréia relacioclí-n ad os aos ro ta víru s, se co m p a ra d o s à q u eles p o r o u tro s p atógen os, tan to n a com u n id ad e com o n o âm -b ito h osp italar. À lu z d essa com p aração, e a tí-tu lo de exem p lo, registrem -se os ach ados de Li-n h a res et a l. (1989a ), iLi-n d ica Li-n d o a m a io r fre-q ü ên cia d e (a ) eva cu a çõ es lífre-q u id a s, (b ) vô m i-tos, (c) n áu seas, (d ) cólicas ab d om in ais e (e) fe-b re en tre crian ças in fectad as p elos citad os víru s n o seio com u n itário. Nos h osp itais, p or ou -tro la d o, o s p a râ m e-tro s clín ico s (a ) feb re, (b ) vô m ito s e (c) d esid ra ta çã o p reva lecera m a m -p la m en te n a s d ia rréia s a sso cia d a s a o s ro ta ví-ru s, co m b a se em recen te a n á lise p ro ced id a p or Gu sm ão et al. (1999) em Belém , Pará.
altam en te eficaz n o com b ate à d iarréia agu d a, e d e am p la aceitação. Estu d os levad os a efeito n o n ord este b rasileiro, p or exem p lo, d em on s-traram a m aior eficácia d a reid ratação oral em relação à in traven osa, se an alisad os os qu ad ros de diarréia in fan til agu da, aí in clu in do-se aqu e-les cau sados p or rotavíru s (McLean et al., 1982).
Caract eríst icas da imunidade para rot avírus em populações urbanas brasileiras
Sã o lim ita d a s a s in fo rm a çõ es rela tiva s à res-p osta im u n e n as in fecções res-p or rotavíru s, q u er n o to ca n te à p reva lên cia d e a n tico rp o s, q u er q u a n to à d in â m ica d e a q u isiçã o d a im u n id a -de. Estu dos dirigidos ao p rim eiro asp ecto se d e-sen volveram n as regiões n orte (Lin h ares et al., 1983a ), cen tra l (Ish a k et a l., 1984), e su d este (Salles-Gom es et al., 1983; Azered o et al., 1989) d o Brasil. No con texto d essas in vestigações so-roep id em iológicas, ob servou -se qu e ap roxim a-d a m en te 70% a-d a s cria n ça s, já a o s 4-5 a n o s a-d e id ad e, in fectaram -se p or rotavíru s, em con son âson cia com ach ad os d e ison ú m eros ou tros estu -d os n o m u n -d o (Kap ikian & Ch an ock, 1996).
Du ra n te estu d o p ro sp ectivo d esen vo lvid o n a regiã o No rte (Lin h a res et a l., 1989b ) se d e-n o to u p ersistêe-n cia d o s a e-n tico rp o s m a tere-n o s, tran sferid os p assivam en te, ao lon go d o p rim eiro trim estre d e vid a . Ao s 67 m eses o b ser va -ram -se os m ais b aixos ín d ices d e p ositivid ad e, sobrevin do elevação gradu al a p artir do p rim ei-ro an o. Aos 34 m eses d e vid a, 80% d as crian ças in vestiga d a s se revela va m p o sitiva s q u a n to à p resen ça d e im u n oglob u lin a G sérica p ara rotavíru s, com base em p rocedim en tos im u n oen -zim áticos. Nu m con texto com p arativo, assin a-le-se qu e resu ltad os sim ilares em ergiram d e re-cen te in vestiga çã o co n d u zid a em Recife, Pern am bu co, oPern de se observou qu e 80% das criaPern ça s, a o s d o is m eses d e id a d e, a in d a p reser va -va m a n tico rp o s o riu n d o s d a m ã e (An d ra d e et a l., 1996). Ta is ob serva ções, con vém ressa lta r, assu m em relevân cia q u an to à im p lem en tação d a s fu tu ra s estra tégia s d e va cin a çã o n o p a ís. Co m efeito, p o stu la se q u e u m a even tu a l a d -m in istração p recoce (p ri-m eiros três -m eses) d a vacin a in corra em p ossíveis fen ôm en os d e in -terferên cia m ed iad os p or an ticorp os m atern os resid u ais, sob elevad os títu los n o soro (Bresee et al., 1999).
A d eterm in a çã o d a resp o sta im u n e fren te aos d iferen tes sorotip os d e rotavíru s d o gru p o A se restrin giu a algu m as in vestigações levad as a efeito em Belém . A d isp on ib ilid ad e d os soros coletad os d as crian ças p articip an tes d o estu d o
lon gitu d in al em Belém (Lin h ares et al., 1989a) en sejou o exa m e d a resp osta im u n e n a vigên -cia d a in fecção p rim ária p or rotavíru s (Arias et al., 1994). Os ach ad os d aí resu ltan tes assim se resu m em : a) o sorotip o G1 in du z, em geral, rea-ção tip icam en te h om otíp ica; e b ) os tip os G2 e G4, p or su a vez, além d a in d u ção d os an ticor-p o s h o m ó lo go s, estim u la m a sín tese d e a n ti-corp os (h eterotíp icos) p ara o G1. Dessa an álise so ro ló gica co u b e p o stu la r q u e a in d u çã o d e resp o sta im u n e h eteró lo ga p rova velm en te se con stitu i em p rop riedade in trín seca da am ostra viral. Ain d a n o tocan te à im u n id ad e n atu ral es-p ecífica es-p ara cad a ties-p o, citem -se as con versões sorológicas detectadas ao lon go do p rim eiro se-m estre d e vid a, d u ran te estu d o cose-m u se-m a vaci-n a co vaci-n tra ro ta víru s em Belém : G1, 10%; G2/ G3, 5%; e G4, 7,5% (Lin h a res et a l., 1996). Ta is in d icad ores in d iretos d a in fecção recen te con -su b stan ciam d ad os p regressos qu an to à am p la m argem d e su scetíveis aos seis m eses d e id ad e. Sã o co n troverso s o s a ch a d o s rela tivo s à even tu al p roteção con tra as d iarréias p or rota-víru s, con ferida p or an ticorp os m atern os tran s-ferid os p assivam en te via aleitam en to n atu ral. Esse efeito p ro teto r n ã o fo i n ítid o (p = 0,21), p or exem p lo, em estu d o p rosp ectivo en volven -d o cria n ça s h a b ita n tes -d a p eriferia -d e Belém , n a d éca d a d e 80 (Lin h a res et a l., 1989a ). Em co n tra p a rtid a , revelo u -se n o tó rio (p < 0,05) o p oten cial p rotetor d o leite m atern o n o âm b ito d e recen te in vestigação d irigid a a en ferm arias p ed iá trica s d e u m h o sp ita l p ú b lico d a cid a d e (Gu sm ão et al., 1999). Essa d ivergên cia su scita a h ip ó tese d e q u e ta l p ro teçã o se m a n ifesta a p en a s n a vigên cia d e q u a d ro s clín ico s m a is graves, p red om in an tes n o seio h osp italar.
Pa recem ú n ica s n o p a ís a s o b serva çõ es d e Step h en s et a l. (1994), Rio d e Ja n eiro, q u a n to a o p a p el d a im u n id a d e celu la r n a s in fecçõ es p or rotavíru s. Esses in vestigad ores, u tilizan d o m o d elo exp erim en ta l m u rin o, d em o n stra ra m q u e a su scetib ilid a d e d o s ca m u n d o n go s re-cém -n a scid o s so b a n á lise se co n d icio n a va à eleva d a p ro p o rçã o d e célu la s T n o in testin o d esses an im ais, caracterizad as com o CD8+ e/ ou CD4+/ CD8+.
Prevenção e cont role
em iologia d as in fecções p or esses víru s, evid en -cia d a p elo fa to d e a s ta xa s d e in cid ên -cia d a d o en ça n o s p a íses d esen vo lvid o s e n a q u eles em d esen volvim en to serem com p aráveis. De-d u z-se, p o r co n segu in te, q u e even tu a is in ter-ven çõ es n a esfera d a sa ú d e p ú b lica , co m o o a cesso a m p lo à á gu a p o tá vel e a im p lem en ta -çã o d e m ed id a s visa n d o a o sa n ea m en to b á si-co, resu ltarão em im p acto in exp ressivo n o qu e co n cern e à m o rb id a d e a sso cia d a à s d ia rréia s p o r ro ta víru s (Bresee et al., 1999; Lin h ares & Bresee, subm etido).
Est udo de campo com uma vacina
t et ravalent e cont ra rot avírus em Belém, Pará
A p rim eira avaliação d e u m a “can d id ata” à va-cin a con tra rota víru s n o Bra sil tra n scorreu n a p rim eira m etad e d os an os 90, em Belém , Pará (Lin h ares et al., 1996). O im u n izan te em p regad o co n sistia em p rep a ra çã o tetra va len te, reu -n i-n d o rotavíru s d e orign s sím ia e h u m a-n a, d e-sen volvid a n o Nation al In stitu tes of Health, Be-th esd a, Marylan d , Estad os Un id os d a Am érica (Mid th u n et a l., 1985). A va cin a em q u estã o, o rigin a lm en te d esign a d a rh esu s-h u m an reas-sortan t rotaviru s tetravalen t vaccin e, RRV-TV, reún e quatro cep as aten uadas distin tas. Em sín -tese, assim se ap resen ta a com p osição: a) três am ostras com esp ecificid ad es an tigên icas p ara G1, G2 e G4, obtidas por reestruturação gen ôm i-ca in vitroen volven d o rotavíru s d e origen s h u -m an a e sí-m ia (RRV); e b) a p róp ria cep a RRV, ho-m óloga ao G3. O p roduto, design ado Rotash ield, m ereceu licen ça p ela Food an d Dru g Ad m in is-tration (FDA), Esta d o s Un id o s, em a go sto d e 1998, p ara u so rotin eiro via oral, três d oses (2, 4 e 6 m eses), n esse p aís (Bresee et al., 1999).
Em Belém , a RRV-TV, n a con cen tração de 4 x 104plaqu e-form in g u n its, pfu/ d ose foi avaliad a n o tocan te à su a in ocu id ad e, im u n ogen icid ad e e eficácia, fu n dam en tado em estu do p rosp ecti-vo ao lon go d e d ois an os. O teste en ecti-volveu 540 cria n ça s a q u em se a d m in istra ra m , so b có d i-gos, três d oses d e vacin a ou p laceb o, em igu ais p ro p o rçõ es, a o s 1o, 3oe 5om eses d e vid a (Li-n h a res et a l., 1996). Os efeito s co la tera is a tri-b u íd o s à RRV-TVse revela ra m in exp ressivo s, restrin gin d o-se a h ip erterm ia leve d etectad a 3 a 5 d ia s a p ó s a d m in istra r-se a p rim eira d o se, em a p en a s 3% d o s in d ivíd u o s va cin a d o s. Ob servou se in d u ção satisfatória d e im u n oglob u -lin as séricas an tirotavíru s d a classe IgA, refletid a em co n versõ es so ro ló gica s, u m a vez co m p leto o esqu em a vacin al, de 60% e 33% n os gru -p os d e crian ças q u e receb eram vacin a e -p lace-b o, resp ectiva m en te. Qu a n to a o s a n tico rp o s n eu tralizan tes esp ecíficos p ara os tip os G1, G2,
G3 e G4, ta is so ro co n verõ es n ã o exced era m 20%; aliás, p ad rão d e resp osta im u n e tam b ém ob servad o em ou tros estu d os n o m u n d o (Mid -th u n & Ka p ikia n , 1996). Co n sid era d o s o s 24 m eses d e vigilân cia d as d iarréias agu d as, regis-trou -se eficácia global de 35%. No p rim eiro an o, co n tu d o, a ta xa d e p ro teçã o a lca n ço u 60%, qu an d o p red om in ava o tip o G1, d ecain d o sen -sivelm en te p ara 12% ao lon go d o segu n d o p e-ríodo de acom p an h am en to. Dign o de n ota foi o exp ressivo n ível p rotetor oferecid o p ela vacin a, 80%, em rela çã o a o n ú m ero m éd io d iá rio d e evacu ações líqu idas igu al ou su p erior a seis, p a-râm etro n itid am en te in d icativo d e gravid ad e.
Reanálise da eficácia em Belém, de acordo com a gravidade da diarréia
Os ach ad os origin ais n o q u e con cern e à eficá-cia d a RRV-TVm ereceram recen te reavaliação, co m b a se n a gra vid a d e d o s ep isó d io s d ia rréi-cos (Lin h ares et al., 1999). Dessa an álise em er-gira m in d ica d o res q u a n to à efetiva p ro teçã o con ferid a p ela vacin a fren te aos q u ad ros m ais gra ves d e ga stro en terite p o r ro ta víru s. Co m efeito, o b ser vo u -se q u e três d o ses d a va cin a d eterm in a m u m “gra d ien te” d e p ro teçã o q u e varia d e 0 a 75%, d e acord o com as faixas d e es-co res clín ies-co s a trib u íd a s a o s ep isó d io s, es-co m o segu e: leves, 0 – 8; m od erad os/ graves, 9 – 14; e m u ito graves, > 14 (Flores et al., 1987). Note-se (Figu ra 3) qu e a p roteção m ais exp ressiva se registro u co n tra essa ú ltim a ca tego ria , revela n -d o -se co m p a rá vel a o s ín -d ices a lca n ça -d o s em ou tros p aíses, m esm o on d e se u tilizou tal im u -n iza-n te em co-n ce-n tração m ais elevad a (4 x 105 pfu/ d ose) (Bern stein et al., 1995; Ren n els et al., 1995; Jo en su u et a l., 1997; Pérez-Sch a el et a l., 1997; Sa n to sh a m et a l., 1997). Os resu lta d o s o riu n d o s d essa in vestiga çã o in d ica ra m a n e-cessidade de fu tu ros estu dos com a RRV-TVn os p aíses em d esen volvim en to, ad otan d o-se o re-gim e d e vigilâ n cia p a ssiva h o sp ita la r d o s ep i-sód ios d iarréicos (catch m en t trial).
O recent e advent o da int ussuscepção como efeit o colat eral da RRV-TV nos Est ados Unidos: possíveis reflexos nas fut uras est rat égias de vacinação no Brasil
Em ju n h o/ ju lh o d e 1999, o Cen ter for Diseases Con trol an d Preven tion(CDC), Atla n ta , Geo r-gia , Esta d o s Un id o s, d eterm in o u a su sp en sã o tem p orária qu an to ao u so d a RRV-TVem terri-tó rio a m erica n o, co m b a se em rela to s so b re a o co rrên cia d e in tu ssu scep çã o en tre 15 cria n -ças vacin ad as (CDC, 1999a). À m esm a ép oca, a
recom en d ações em an ad as d a p róp ria FDA, as-su m iu a in iciativa de in terrom p er a distribu ição d o im u n iza n te, seja p a ra va cin a çã o co rren te n os Estados Un idos, seja com vistas aos estudos d e cam p o p rogram ad os p ela OMS. (Destaq u e-se n ese-se con texto teste de cam p o caracterizado com o de “fase II”, em Belém , origin alm en te p la-n ejad o p ara ila-n ício em agosto d o m esm o ala-n o).
Algu n s m eses ap ós (ou tu b ro d e 1999) a d e-cisão acim a con figu rad a, o Advisory Com m ittee on Im m u n iz ation Practices (ACIP), Esta d o s Un id os, fu n d am en tad o em am p la an álise acer-ca d o tem a em tela, op tou p or acer-can celar a reco-m en d ação d e u so d a RRV-TV(CDC, 1999b ). No cu rso d essa revisão, id en tificaram -se 91 casos daquele raro processo obstrutivo in testin al, u m a vez já ad m in istrad as ap roxim ad am en te 1,5 m i-lh ão d e d oses a crian ças am erican as. Ressalte-se a co n clu sã o d e q u e o risco Ressalte-se revelo u m a is exp ressivo d o 3oao 7od ias su b seq ü en tes à ad -m in istração d a 1ad ose.
Nã o o b sta n te a to ta l reversã o d e to d o u m p ro cesso d e co n tro le d a s ga stro en terites p o r ro ta víru s n o s Esta d o s Un id o s, a p ró p ria ACIP
esta b eleceu q u e a su p ra cita d a d ecisã o n ã o se a p lica a o u tro s p a íses, p a rticu la rm en te o s d o Terceiro Mu n d o, on d e o im p acto d a m ortalid a-d e é m arcan te.
O in u sitad o registro d e in tu ssu scep ção en -tre cria n ça s va cin a d a s co m a Rotash ield n o s
Estad os Un id os su scita com p lexo d ilem a ético q u a n to a o fu tu ro u so d essa va cin a n o s p a íses e m d e se n vo lvim e n t o. A t ít u lo d e re fle xã o so b re o a ssu n to, n o te se q u e n a q u e le p a ís a p e -n a s 20-40 cria -n ça s m o rrem , a o a -n o, a co m eti-d a s eti-d e eti-d ia rréia p or rota víru s. Em con tra p a rti-d a, são 15.000 a 30.000 m ortes em Ban glarti-d esh , n o m esm o in tervalo de tem p o (Glass et al., 1996; Bresee et al., 1999). No Brasil, estim ativas con -servadoras sugerem a ocorrên cia de quase 2.000 m ortes an u ais associad as à gastroen terite p or esses víru s en tre cria n ça s d e b a ixa id a d e (Li-n h ares et al., 1983b ; DATASUS, 1998).
À lu z d e d ad os oficiais (DATASUS, 1998) re-gistraram -se, em 1998, 211.741 h osp italizações p or d oen ça in fecciosa in testin al n o Brasil, en -tre crian ças de 0 a 1 an o de idade, estim an do-se qu e 1/ 3 (70.580) d essas situ ações se associe aos ro ta víru s. Pa ra lela m en te, co n sid era d o s m es-m os p eríod o e faixa etária, figu raes-m 121 ad es-m is-sõ es p o r in tu ssu scep çã o. Da í d ep reen d er-se q u e o s b en efício s d e u m a even tu a l u tiliza çã o ro tin eira d a va cin a co n tra ro ta víru s n o Bra sil su p lan tariam exp ressivam en te o even tu al risco rep resen tad o p ela in tu ssu scep ção.
Du ran te recen te reu n ião n a OMS (9 a 11 d e fevereiro d e 2000), in titu lad a Fu tu re Direction for Rotaviru s Vaccin e Research in Develop in g Cou n tries, con siderou se, em bases estritam en te éticas, a p ossib ilid ad e d e retom ad a d os estu -d os -d e cam p o com a RRV-TVn os p aíses em d e-sen volvim en to. O even tu a l rein ício d e ta is es-tu d os, en tretan to, in clu sive n o Brasil, req u er a ad oção d e m ed id as estritas visan d o à d etecção d os p ossíveis efeitos colaterais d a vacin a, m or-m en te a in tu ssu scep çã o, o q u e p ressu p õ e a p erm an en te e d ireta su p ervisão à con ta d e p e-d iatras exp erien tes.
Com o altern ativas à Rotash ieldd esp on tam , p resen tem en te, d u as p rom issoras “can d id atas” a vacin a con tra rotavíru s, q u ais sejam a 89-12, d e origem h u m an a, e ou tra p rep aração gen eti-cam en te reestru tu rad a, reu n in d o cep as d e ori-gen s b ovin a e h u m a n a (Bern stein et a l., 1999; Clem en tsMa n n et a l., 1999). Con vém a ssin a -la r, en treta n to, q u e u m even tu a l u so co rren te d esses im u n izan tes req u er p elo m en os m ais 6 a 7 a n o s d e in vestiga çã o, já q u e o s resu lta d o s d isp on íveis q u an to à p erform an ce ain d a refle-tem estágio b astan te in cip ien te d e avaliação.
Comentários finais
Decorrid as d u as d écad as d e estu d os ep id em io-ló gico s a cerca d a s in fecçõ es p o r ro ta víru s n o Brasil, são n ítid os os in d icad ores qu an to à rele-vâ n cia q u e a ssu m em esses a gen tes n a gên ese Fig ura 3
Eficácia d a RRV-TV (4 x 104p fu/ d o se ) e m Be lé m, Pará, fre nte ao s q uad ro s muito g rave s d e g atro e nte rite p o r ro tavírus, e co mp aração co m o s níve is p ro te to re s alcançad o s na Ve ne zue la, Estad o s Unid o s (trê s e stud o s) e Finlând ia. Ad ap tad o d e Linhare s e t al. (1999).
0 20 40 60 80 100 120
Finlândia** EUA(3)**
EUA(2)** EUA(1)* Venezuela** Belém*
%
d
e
p
ro
te
çã
o
d as gastroen terites in fan tis agu d as, p articu lar-m en te aqu elas d otad as d e lar-m aior gravid ad e.
À sem elh an ça d o qu e se con figu ra em esca-la u n iversal, o con trole d a d oen ça d eterm in ad a p elo a gen te etio ló gico em q u estã o n o p a ís se co n d icio n a à d isp o n ib ilid a d e d e u m a va cin a p articularm en te eficaz con tra os ep isódios d iar-réico s d e m a io r exp ressã o clín ica , p resen te a d esid ratação. O im u n izan te qu e se revelava até en tão m ais p rom issor era a RRV-TV, elab orad a co m o p ro p ó sito b á sico d e p ro teger co n tra o s q u atro tip os p red om in an tes d e rotavíru s, a sa-b er, G1, G2, G3 e G4. O p ro p o sto esq u em a d e u so aos 2, 4 e 6 m eses d e id ad e, a p ar d as ch an ces d e ad m in istrála con com itan tem en te à an -tip ólio, rep resen tam asp ectos van tajosos face à p ersp ectiva d e su a even tu a l in co rp o ra çã o a o ca len d á rio b á sico d e im u n iza çõ es n o Bra sil. Um fator lim itan te a su a u tilização, n o en tan to, é rep resen ta d o p elo eleva d o cu sto, p resen te-m en te estite-m ad o ete-m U$ 30.00 p or d ose.
Con qu an to sejam m ú ltip los os d ad os p erti-n eerti-n tes à ierti-n cid êerti-n cia d a s ierti-n fecçõ es p o r ro ta ví-ru s, em p articu lar os qu e retratam o p an oram a n o âm bito dos hosp itais, urge que se im p lem en -te, n esse co n texto, o esta b elecim en to d e u m a red e n acion al visan d o à vigilân cia ep id em ioló-gica sistem á tica . A a d o çã o d e u m p ro to co lo técn ico-op eracion al p ad ron izad o en sejaria ca-racterizar com p recisão e rep resen tativid ad e o im p a cto d a d o en ça n o p a ís, rea lça n d o o s a s-p ectos d a m orb id ad e e m ortalid ad e.
Da d a s a s p ecu lia rid a d es a n tigên ica s e gen otíp icas d as am ostras d e rotavíru s p revalegen -tes em vários estad os, su sten ta-se com o im p e-rativo m on itorar sistem aticam en te os tip os cir-cu lan tes. Além d a sign ificativa p rop orção cor-resp o n d en te a o gen ó tip o G5, ressa ltem -se a s m ú ltip las in fecções caracterizad as com o “m is-tas”, con d ição q u e favorece as reestru tu rações gen éticas in vivo, e, con seqüen tem en te, a em er-gên cia d e cep as n ão u su ais. À lu z d essas caract e ríscaract ica s sin gu la re s, p o scaract u la se, a caract é , a e ve n tu a l n ecessid a d e d e u m a va cin a q u e co n tem -p le com -p osição d iferen ciad a -p ara o Brasil.
O ú n ico teste d e ca m p o a té en tã o leva d o a efeito n o p aís com a RRV-TV, em su a baixa con -cen tração, ofereceu resu ltad os p rom issores n o tocan te à eficácia con tra os ep isódios m ais graves de gastroen terite p or rotavíru s. Não obstan -te, in vestigações ad icion ais en volven d o a vaci-n a em su a fó rm u la m a is co vaci-n cevaci-n tra d a sã o vaci-n e-cessárias. A p rop osta d e estu d o u lterior em Be-lém con tem p la a an álise d os efeitos colaterais, bem com o da resp osta im u n e fren te a três regi-m es vacin ais distin tos. (In terroregi-m p eu -se teregi-m p o-ra ria m en te esse trialem ju lh o d e 1999, fa ce à o co rrên cia d e in tu ssu scep çã o en tre cria n ça s
va cin a d a s co m a Rotash ieldn o s Esta d o s Un id os). Su sten tase ain id a a p ossib iliid aid e id e con -d u zir in vestiga çã o -d irigi-d a à eficá cia -d a RRV-TV(4 x 105p fu/ d o se) n o Bra sil, co m b a se em vigilâ n cia p a ssiva d os ep isód ios d ia rréicos n o âm b ito h osp italar (catch m en t trial).
O recen te registro d e in tu ssu scep ção com o efeito colateral d aRRV-TVn os Estad os Un id os reserva sérias im p licações q u an to à aceitab ilid ailid e ilid a vacin a n os p aíses em ilid esen volvim en -to, in clu sive o Brasil, em b ora se ad m ita q u e os b en efício s a d vin d o s d a va cin a çã o su p la n tem exp ressivam en te even tu ais riscos. A em ergên cia d essa con d ição clín ica, n ão id en tificad a an -tes n os vários -tes-tes de cam p o, ju stifica du as re-com en d ações: a) am p liar o con h ecim en to so-b re a ep id em iologia d esse p rocesso oso-b stru tivo n o p aís; e b ) ad equ ar p rotocolos d e (even tu ais) fu tu ros estu d os com vistas à su a p ron ta id en ti-ficação.
Um a vez q u e, ju n to à s m ã es, a p ercep çã o q u an to à im p ortân cia d a vacin a con tra rotavíru s n ão se p ren u n cia com o n ítida, im p õese in -ten so trab alh o ed u cativo face à p ersp ectiva d e su a in trod u ção. Com efeito, d os 30 a 50 ep isó-d io s isó-d e isó-d ia rréia q u e a co m etem a cria n ça n o s p rim eiros cin co an os d e vid a, ap en as u m (tal-vez d ois) se associam aos rotavíru s, d aí o efetivo im p acto vir a afigu rarse m ais evid en te en -tre m éd icos e au torid ad es d e saú d e. A com p lxid ad e d essa tarefa ten d e a avu ltar-se con sid eravelm en te, m ercê d o “estigm a” gerad o p ela in -tu ssu scep çã o en tre recip ien tes d a va cin a n o s Estad os Un id os.
Ou tro efeito dan oso da reação adversa m en -cion ad a n os d ois p arágrafos p reced en tes se re-fletiu n a p rod u ção d a RRV-TVn os Estad os Un i-d os, in terrom p ii-d a i-d esi-d e ju lh o i-d e 1999. Com is-so, exp loram -se altern ativas q u an to a fab ricá-la em o u tro s p a íses, esp ecia lm en te o s d o Ter-ceiro Mu n d o, n a exp ecta tiva d e su a even tu a l u tilização em larga escala. Com esse p rop ósito recom en d a-se, p or exem p lo, o fu tu ro ap rovei-ta m en to (e a d a p rovei-ta çã o ) d a in fra -estru tu ra o ra d e su p orte à p rod u ção d a vacin a an tip ólio em a lgu n s p a íses d a Am érica La tin a , p a rticu la r-m en te o Brasil (WHO/ CDC/ CVI, 1997).
Referências
ANDRADE, G. P.; LIMA, L. R. A. V.; H OSH INO-SH IMIZU, S.; OLIVEIRA, M. I.; MENDONÇA, R. Z.; H ÁRSI, C. M. & STEWIEN, K. E., 1996. Hu -m ora l i-m -m u n ity p a ttern s b a sed on a n tib od y re-activity to rotaviru s an tigen s in Brazilian ch ild ren
u n d er 5 years of age. Jou rn al of Med ical Virology,
49:212-217.
ARIAS, C. F.; LOPEZ, S.; MASCARENH AS, J. D. P.; ROMERO, P.; CANO, P.; GABBAY, Y. B.; DE FRE-ITAS, R. B. & LINHARES, A. C., 1994. Neu tralizin g an tib od y im m u n e resp on se in ch ild ren with p
ri-m ary an d secon d ary rotaviru s in fection s. Clin ical
Diagn ostic Laboratory Im m u n ology, 1:89-94. AZEREDO, R. S.; LEITE, J. P. G.; PEREIRA, J. H. G.;
VI-DAL, M. N.; SUTMOLLER, F.; MAURICE, Y. & SCHATZMAYR, H. G., 1989. A serological in vesti-ga tio n o f ro ta viru s in fectio n s in a sh a n ty town
p op u lation in Rio d e Jan eiro. Revista d o In stitu to
de Medicin a Tropical de São Pau lo, 31:262-266. BEARDS, G. M.; DESSELBERGER, U. & FLEWETT, T.
H., 1989. Tem p oral an d geograp h ical d istrib u tion
of h u m an rotaviru s serotyp es, 1983 to 1988. Jou
r-n al of Clir-n ical Microbiology, 27:2827-2833. BERN, C.; MARTINES, J.; DE ZOYSA, I. & GLASS, R. I.,
1992. Th e m agn itu d e of th e glob al p rob lem of d
i-a rrh o ei-a l d isei-a se: A ten -yei-a r u p d i-a te. Bu lletin of
th e World Health Organ ization, 70:705-714. BERNSTEIN, D. I.; GLASS, R. I.; RODGERS, G.;
DAVID-SON, B. L.; SACK, D. A. & US ROTAVIRUS VAC-CINE EFFICACY GROUP, 1995. Evalu ation of rh e-su s ro ta viru s m o n ova len t a n d tetra va len t rea
s-sortan t vaccin es in US ch ild ren . JAMA,
273:1191-1196.
BERNSTEIN, D. I.; SACK, D. A.; ROTH STEIN, E.; REISINGER, K.; SMITH , V. E.; O’SULLIVAN, D.; SPRIGGS, D. R. & WARD, R. L., 1999. Effica cy o f live, a tten u a ted , h u m a n rota viru s va ccin e 89-12 in in fan ts: A ran d om ised p laceb o-con trolled tri-al. Lan cet, 354:287-290.
BISH OP, R. F.; DAVIDSON, G. P.; H OLMES, I. H . & RUCK, B. J., 1973. Viru s p articles in ep ith elial cells of d u od en al m u cosa from ch ild ren with viral
gas-troen teritis. Lan cet, 2:1281-1283.
BLAKE, P. A.; RAMOS, S.; McDONALD, K. L.; RASSI, V.; GOMES, T. A.; IVEY, C.; BEAN, N. H. & TRABULSI, L. R., 1993. Pa th o gen -sp ecific risk fa cto rs a n d p ro tective fa cto rs fo r a cu te d ia rrh ea l d isea se in
u rb an Brazilian in fan ts. Jou rn al of In fectiou s
Dis-eases, 167:627-632.
BRESEE, J. S.; GLASS, R. I.; IVANOFF, B. & GENTSCH, J. R., 1999. Cu rren t statu s an d fu tu re p riorities for ro ta viru s va ccin e d evelo p m en t, eva lu a tio n a n d
im p lem en tation in develop in g cou n tries. Vaccin e,
17:2207-2222.
BRIDGER, J. C.; PEDLEY, S. & McCRAE, M. A., 1986.
Grou p C rotaviru ses in h u m an s. Jou rn al of Clin
i-cal Microbiology, 23:760-763.
CANDEIAS, J. A.; RÁCZ, M. L.; TRABULSI, L. R. & MURAKOWSKY, J., 1989. Rela tive p reva len ce o f ro -taviru s diarrh oea in ch ildren atten din g ou tp atien t d ep artm en ts of h osp itatls an d gen eral p ractition
-ers in São Pau lo, Brazil. Jou rn al of Diarrh oeal
Dis-eases Research, 7:24-27.
CARDOSO, D. D.; DE BRITO, W. M.; MARTINS, R. M.; KITAJIMA, E. W.; SOUZA, M. P.; BARBOSA, A. J.; DE OLIVEIRA, S. A. & RASCOPI, S. B., 1989. Pre-sen ça d e rotavíru s e ad en ovíru s em am ostras fe-cais d e crian ças com gastroen terite n a cid ad e d e
Goiân ia. Revista da Sociedade Brasileira de
Medi-cin a Tropical, 22:67-71.
CARDOSO, D. D.; MARTINS, R. M.; KITAJIMA, E. W.; BARBOSA, A. J.; CAMAROTA, S. C. & AZEVEDO, M. S., 1992. Ro ta víru s e a d en ovíru s em cria n ça s d e 05 an os h osp italizad as com ou sem gastroen
-terite em Goiân ia-GO, Brasil. Revista do In stitu to
de Medicin a Tropical de São Pau lo, 34:433-439. CDC (Cen ters fo r Disea se Co n tro l a n d Preven tio n ),
1999a . In tu ssu scep tio n a m o n g recip ien ts o f ro
-tavirus vaccin e – Un ited States, 1998-1999. MMW R,
48:577-581.
CDC (Cen ters fo r Disea se Co n tro l a n d Preven tio n ), 1999b. With d ra wa l o f ro ta viru s va ccin e reco m
-m en d ation . MMW R, 48:1007.
CLEMENTS-MANN, M. L.; MAKH ENE, M. K.; MRUKOWICZ, J.; WRIGH T, P. F.; H OSH INO, Y.; MIDTH UN, K.; SPERBER, E.; KARRON, R. & Agradeciment os
