TRATAMENTO DA CRÍPTOCOCOSE DO SISTEMA NERVOSO PELO
AMPHOTERICIN Β
D A N T E G I O R G I * P A U L O P I N T O P U P O * *
J O Ã O B A P T I S T A D O S R E I S *
J O S É G E R A L D O D E C A M A R G O L I M A * * *
O presente trabalho tem por finalidade registrar resultados que
repu-tamos os mais promissores na evolução da terapêutica da criptococose
hu-mana, obtidos com o emprêgo do Amphotericin Β .
Sendo esta afecção moléstia grave, com incidência não rara na
litera-tura médica, com incidência entre nós já comprovada por vários autores
(Almeida e L a c a z
2; Almeida, Lacaz e Monteiro S a l e s
3; C o r t e z
1 6;
Clau-s e l l
1 2; D u a r t e
2 4; F i a l h o
2 6; Longo e c o l .
1 0 1; Reis e B e i
7 8; Amorim e
Pas-quallucci
4; Tolosa, Spina-França e L a c a z
9 3; B e n í c i o
1 0 2) , torna-se evidente
o interêsse do registro de caso de cura com o medicamento novo.
Na evolução dos conhecimentos sôbre a criptococose do sistema nervoso
central duas fases bem distintas se nos apresentam.
Na primeira, o problema era o do diagnóstico em vida. Conhecida já
há 54 anos, pois foi descrita inicialmente como afecção do sistema nervoso
central por von Hansemann em 1905, à qual seguiram-se as descrições de
Turk em 1907 e de Stodart e Cutler em 1916, esta afecção constituiu
acha-do de necropsia na maioria acha-dos casos desde então relataacha-dos. Em vida o
seu diagnóstico foi confundido com o de outras infecções e parasitoses do
sistema nervoso central, permanecendo ignorada a verdadeira etiologia dos
casos.
Foram os dados fornecidos pelo exame do liqüido cefalorraqueano ( L C R )
que vieram permitir o diagnóstico com segurança. Êle depende da
demons-tração do fungo já que as demais alterações dêsse líqüido não são
suficien-tes para o diagnóstico diferencial entre a meningite por êle provocada e as
causadas pela tuberculose, por certos abscessos ou por outras encefalites.
Entre nós, Reis e B e i
7 8, contribuíram demonstrando a possibilidade dêsse
diagnóstico pelo emprêgo sistemático do método de pesquisa do fundo pela
tinta da China e da cultura, em todos os casos em que tal suspeita
diag-nóstica esteja em mente. Com tal prática se tornou possível o diagnóstico
na maioria dos casos.
Tem havido realmente aumento na publicação de casos de criptococose
humana na literatura mundial, aumento êsse que vem sendo motivo de
controvérsias. Assim, autores como Rubin e F u r c o l o w
8 2acreditam na
pos-sibilidade de um aumento real da infestação pelo criptococo, aumento êste
causado particularmente pelo abuso dos antibióticos de largo espectro e pelo
emprêgo generalizado da terapêutica pelos esteróides. Nós não acreditamos
nisso. A nosso ver êsse aumento do número de casos de criptococose se
deve ao aperfeiçoamento dos métodos diagnósticos.
Em nosso Serviço, onde se emprega tais métodos rotineiramente desde
1953, a incidência de torulose não aumentou em 6 anos. Não houve, pois,
pelo menos em nosso meio, aumento real da incidência da afecção. Os
dados projetados no quadro 1 disso são documento.
Vencido o problema do diagnóstico, restou o da terapêutica desta
me-ningoencefalite, anteriormente quase sempre mortal. Se, quanto ao
diagnós-tico houve grande progresso, o mesmo não se pode dizer quanto à
tera-pêutica. Esta, tinha por base predominantemente os iodetos ,
17, 27, 30, 31, 3 85 0 , 5 3 , 6 1 , 6 5 , 6 7 , 6 8 , 7 5 , 7 6 , 7 7 , 8 0 , 8 5 , 9 0 , 9 6 , 9 9 ,
e as sulfas
6, ll, 12, 13, 17, 27, 30, 31,3 2 , 3 5 , 3 8 , 4 0 , 5 0 , 5 3 , 6 1 , 6 5 , 7 1 , 7 4 , 7 5 , 7 6 , 7 7 , 7 9 , 8 0 , 8 3 , 9 2 , 9 3 , 9 6 99.
Êsses medicamentos que
se mostraram ativos em outras micoses, fracassaram, entretanto, na grande
maioria dos casos de criptococose do sistema nervoso central, confirmando
as experiências sem sucesso in vitro. Outras drogas foram experimentadas,
igualmente sem qualquer resultado, tanto in vitro como in vivo. Assim a
penicilina
19, 27, 53, 54, 8 7, a sulfonamida
1 9, a actidione
7 , 25, 27, 39, 43, 9 0,
9 9, a
ti-rotricina, estreptomicina, tirocidina, subtilin, tirotricin, gramicidin,
bacitra-cin e os ácidos gordurosos
3 4, a aureomicina, cloromicetina e terramicina
2 7,
a prata coloidal
8 5. Outras drogas, que haviam dado bons resultados
expe-rimentalmente como o bacilomicin
4 8, protoanemonin
4 9e streptotricin
8 1não
corresponderam quando usadas no homem
9, 1 0. O mesmo se deu com a
hi-pertermia
8, apesar dos ótimos resultados experimentais
54, 55, 56, 8 4e com a
hialuronidase
2 3. Também o gotejamento de álcool a 5% na veia não
sur-tiu efeito
54, 6 8.
Da revisão da literatura encontram-se apenas 2 casos tidos como
cura-dos. O primeiro é o de Marshall e T e e d
6 5, tratado com sulfadiazina e
io-deto de potássio, e que estava assintomático já há 6 anos. O segundo, de
Levin e Roux (cit. por Mosberg e A r n o l d
7 1regis-trados na literatura a medicação empregada não surtiu efeito algum
2, 6, 7, 9, 1 1 , 1 2 , 1 3 , 14, 1 7 , 2 5 , 2 7 , 3 0 , 3 1 , 3 2 , 3 3 , 3 5 , 3 8 , 3 9 , 4 0 , 4 2 , 4 3 , 4 6 , 5 0 , 5 3 , 5 4 , 6 0 , 6 4 , 6 7 , 6 8 , 6 9 ,7 0 , 7 1 , 73, 7 4 , 7 5 , 7 6 , 7 7 , 7 9 , 8 0 , 8 3 , 8 5 , 8 9 , 9 0 , 9 2 , 9 3 , 9 6 , 9 7 , 9 9 , 1 0 0 .
N o gráfico 1 analisamos os casos da literatura acima citados, em número
de 51, nos quais havia referência do tempo de sobrevida do paciente. Assim
verificamos que a evolução se fêz em um tempo médio de 3 a 6 meses,
con-firmando as idéias de Littmann e Zimmermann (cit. por Rubin e F u r c o l o w
8 2) ,
evolução essa semelhante à daqueles casos não tratados, segundo os informes
da literatura
1, 19, 24, 37, 44, 59, 67, 72, 76, 86, 90, 96, 98.Em síntese, tudo o que se viu foi tôdas as terapêuticas até então
tenta-das se mostrarem ineficazes no combate à criptococose e esta evoluir de
ma-neira fatal dentro de 6 meses na grande maioria dos casos, e, em poucos
de-les, evoluir de modo crônico, com remissões e recidivas, sob a forma de uma
meningoencefalite tórpida. O diagnóstico perfeitamente possível, mas as
pos-sibilidades terapêuticas pràticamente nulas.
Ampho-tericin B, derivado de uma raça de streptomyces; sua ação fungicida foi
de-monstrada em vários trabalhos experimentais
29, 34, 41, 45, 58, 66, 88.
Na literatura encontramos referências de 27 casos de criptococose do
sis-tema nervoso central tratados com o Amphotericin Β
5, 18, 20, 21, 22, 28, 47, 51,5 2 , 6 2 , 8 2 , 94, 95
* e os resultados obtidos com essa nova droga, se comparados
com os obtidos anteriormente pelos outros meios terapêuticos, são
encoraja-dores. Assim, entre êsses 27 casos, apenas 7 evoluíram ràpidamente para
a morte. Dos 20 restantes, 6 ficaram completamente curados (contrôle
clí-nico e do L C R ) , outros 6 apresentaram melhoras clínicas acentuadas, porém
com L C R ainda alterado na citologia e na taxa de proteínas, embora fôsse
negativa a cultura. Em 6 casos que haviam apresentado no início melhoras
clínicas sem normalização do LCR, houve recidiva. Os dois casos restantes
poucas melhoras apresentaram. Não nos foi possível com êsse material
or-ganizar uma curva de sobrevida semelhante à do gráfico 1, pois o tempo de
observação com esta nova terapêutica é ainda demasiado curto.
O Amphotericin Β ** é empregado na dose de 1 mg/kg de pêso,
dissol-vido em 500 ml de sôro glicosado a 5 % e administrado gõta-a-gôta na veia,
em dias alternados ou diàriamente. A dose total por série não deve
ultra-passar de 1,0 g. Por via raqueana a dose é de 0,5 a 1 mg dissolvido em 10
ml de água bidestilada.
No homem êsse antibiótico provoca náuseas, vômitos, calafrios, dôres pelo
corpo e, mais raramente, determina flebites. Sua ação tóxica mais grave se
exerce sôbre o rim, determinando retenção de uréia e obrigando a suspensão
do medicamento por uns dias. Os efeitos secundários do Amphotericin Β são,
entretanto, evitados ou debelados com o emprêgo de anti-histamínicos,
noval-gina, ou corticosteróides.
Como vimos no quadro 1, o nosso material clínico se compõe de 14 casos,
todos diagnosticados em vida, pela demonstração do Criptococcus neoformans
no L C R (pelo método da tinta da China e pela cultura). Êles foram
evi-denciados no período de 1953 a 1958, quando a pesquisa pela tinta da China
se tornou rotina. As terapêuticas de que lançamos mão foram as mais
di-versas, tais como penicilina, sulfas, actidione, iodetos e terramicina, sem
con-tudo obter resultado favorável. Os dois casos mais recentes foram tratados
com o Amphotericin Β e são êsses os que relatamos no presente trabalho.
O B S E R V A Ç Õ E S
C A S O 1 — I.J., b r a n c a , b r a s i l e i r a , i n t e r n a d a e m 15 de s e t e m b r o de 1957. Q u e i x a : c e f a l é i a i n t e n s a a c o m p a n h a d a de v ô m i t o s , i n i c i a d a h á u m a n o . Exame geral — P a -c i e n t e a f e b r i l , a p á t i -c a , -c o m r a q u i a l g i a e r i g i d e z d e n u -c a ; e d e m a b i l a t e r a l das pap i l a s ó pap t i c a s . O e x a m e d o L C R d e m o n s t r o u u m a m e n i n g i t e l i n f o c i t á r i a c o m pap r e -sença de n u m e r o s o s Criptococcus neoformans.
* Ê s t e t r a b a l h o j á e s t a v a e l a b o r a d o q u a n d o c h e g o u às nossas m ã o s o de S m i t h , G. W . — T r e a t m e n t o f t o r u l a e n c e p h a l i t i s w i t h a m p h o t e r i c i n Β . J. N e u r o s u r g . , 1 5 : 572-575, 1958.
C o m o n a q u e l a o c a s i ã o a i n d a n ã o dispuséssemos de A m p h o t e r i c i n Β , o t r a t a m e n t o f e i t o v i s o u p r i n c i p a l m e n t e c o m b a t e r a h i p e r t e n s ã o i n t r a c r a n i a n a c o m d r e -n a g e m c o -n t í -n u a d o L C R ( p o r m e i o de d r e -n o de p o l i e t i l e -n o de d e m o r a -na r a q u e ) , D i a m o x e s ô r o g l i c o s a d o h i p e r t ô n i c o e n d o v e n o s o . C o m o t e n t a t i v a de t r a t a m e n t o c u r a t i v o a d m i n i s t r a m o s p o r v i a o r a l á c i d o u n d e c i l ê n i c o . C o m êsse t r a t a m e n t o a p a c i e n t e a p r e s e n t o u u m a m e l h o r a i n i c i a l ; p o r é m e m f e v e r e i r o d e 1958, e m p l e n o t r a t a m e n t o , a p r e s e n t o u n o v a e x a c e r b a ç ã o d a s i n t o m a t o l o g i a . O e x a m e d o L C R , f e i t o nessa o c a s i ã o , d e m o n s t r o u 18 c r i p t o c o c o s p o r m m3
.
F o r a m a d m i n i s t r a d a s , a p a r t i r desta d a t a , 4 séries d e 10 i n j e ç õ e s de A m p h o t e r i c i n Β ( 5 0 m g p o r i n j e ç ã o ) , e m dose t o t a l d e 500 m g p o r s é r i e , n ã o h a v e n d o r e a -ç ã o c o l a t e r a l de i m p o r t â n c i a .
P e l a s m o d i f i c a ç õ e s d o L C R o b s e r v a d a s n o d e c u r s o do t r a t a m e n t o , p o d e m o s a v a -l i a r a e v o -l u ç ã o m a i s f a v o r á v e -l da m o -l é s t i a .
C A S O 2 — M . L . T . , b r a n c a , b r a s i l e i r a , i n t e r n a d a e m 17 de j u n h o de 1958. Sua m o l é s t i a se i n i c i o u há m a i s ou m e n o s 2 meses, c o m c e f a l é i a t ó r p i d a , difusa, p r e d o m i n a n t e m e n t e o c c i p i t a l , c o m s u r t o s de a c e n t u a ç ã o ; e m u m dêsses s u r t o s a p r e s e n -t o u -t o n -t u r a s , v ô m i -t o s e f e b r e . A n -t e s de sua i n -t e r n a ç ã o , h a v i a sido s u b m e -t i d a a t r a t a m e n t o p o r v á r i o s a n t i b i ó t i c o s , c o m d i a g n ó s t i c o d e m e n i n g i t e , s e m q u e t i v e s s e sido d e t e r m i n a d a a e t i o l o g i a . Exame clínico — P a c i e n t e f e b r i l ( 3 8 , 5 ° C ) , r i g i d e z de nuca, e d e m a de p a p i l a b i l a t e r a l e p a r e s i a do n e r v o m o t o r o c u l a r e x t e r n o à d i r e i t a . O e x a m e de L C R f e i t o n e s s a o c a s i ã o r e v e l o u u m q u a d r o de m e n i n g i t e l i n f o c i t á r i a c o m p r e s e n ç a de Criptococcus neoformans.
A p a r t i r de 21 de j u n h o de 1958, f o i i n s t i t u í d o o t r a t a m e n t o p e l o A m p h o t e r i c i n 3 p o r v i a e n d o v e n o s a e m s o l u ç ã o d e s ô r o g l i c o s a d o 5% na dose de 50 m g p o r v e z , e a d m i n i s t r a d o e m d i a s a l t e r n a d o s . Esta p r i m e i r a s é r i e c o n s t o u de 10 i n j e ç õ e s c o m u m t o t a l d e 500 m g d e A m p h o t e r i c i n Β . A p ó s isso, a p a c i e n t e a p r e s e n t a v a a p e n a s e d e m a de p a p i l a b i l a t e r a l , s e m n e n h u m a q u e i x a . O L C R q u e de i n i c i o a p r e s e n t a v a 15 c r i p t o c o c o s p o r m m3
, a o f i m da p r i m e i r a s é r i e de i n j e ç õ e s a p r e s e n t a v a a p e n a s 0,2 c r i p t o c o c o s p o r m m3
. A p a c i e n t e t e v e a l t a h o s p i t a l a r l e v a n d o p r e s c r i ç ã o de m e -d i c a ç ã o t ô n i c a g e r a l . R e e x a m i n a -d a e m 11 -de s e t e m b r o -de 1958, n ã o a p r e s e n t a v a q u a l q u e r q u e i x a ; o b j e t i v a m e n t e e n c o n t r a m o s a p e n a s p a p i l a s de b o r d o s p o u c o n í t i -dos. O e x a m e d o L C R nessa o c a s i ã o j á se m o s t r o u n e g a t i v o p a r a c r i p t o c o c o s m a s a i n d a c o m a l t e r a ç ã o c é l u l o - p r o t ê i c a . F o i e l a e n t ã o s u b m e t i d a a u m a s e g u n d a s é r i e de A m p h o t e r i c i n Β , s e m e l h a n t e a a n t e r i o r . N o f i n a l d e s t a a p a c i e n t e se m o s t r a v a a s s i n t o m á t i c a e o L C R , se b e m q u e m e l h o r a d o , a i n d a n ã o e r a n o r m a l . A p a c i e n t e t e v e e n t ã o a l t a h o s p i t a l a r . R e e x a m i n a d a u m m ê s após, c o n t i n u a v a a s s i n t o m á t i c a e a g o r a c o m L C R a b s o l u t a m e n t e n o r m a l . E s t a p a c i e n t e c o n t i n u a sob o b s e r v a ç ã o p a s s a n d o p e r f e i t a m e n t e b e m , sendo q u e seu ú l t i m o e x a m e d a t a de 5 de a g ô s t o de 1959. D u r a n t e essas d u a s a p l i c a ç õ e s d e A m p h o t e r i c i n Β a p a c i e n t e a p r e s e n t o u , e m c e r t a s o c a s i õ e s , c a l a f r i o s e náuseas, q u e d e s a p a r e c e r a m c o m o d i m i n u i r da v e l o c i d a d e de i n t r o d u ç ã o d o m e d i c a m e n t o . E m a p e n a s u m a o c a s i ã o t e v e r e a ç ã o de c a l a -f r i o m a i s v i o l e n t a , q u e d e s a p a r e c e u c o m n o v a l g i n a e n d o v e n o s a . C o m o r e a ç ã o de c e r t a i m p o r t â n c i a t e v e , q u a n d o da a p l i c a ç ã o d a p r i m e i r a série, a u m e n t o da t a x a de uréia, q u e a t i n g i u a 150 m g % n o s a n g u e ; b a s t o u suspender o t r a t a m e n t o p o r 3 d i a s e t u d o se n o r m a l i z o u .
C O N C L U S Ã O
Comparando os resultados satisfatórios obtidos pelo Amphotericin Β
nes-tas duas pacientes com os até então obtidos por outros meios terapêuticos,
somos obrigados a acreditar que também o problema terapêutico desta
afec-ção se encontra em vias de soluafec-ção favorável. Nossos resultados e os de
Utterback
9 4, Appelbaum e Shtokalko
5, Rubin e F u r c o l o w
8 2nos autorizam
a tal.
R E S U M O
Os autores descrevem a evolução dos conhecimentos sôbre a
meningoen-cefalite produzida pelo Criptococcus neoformans, analisando as dificuldades
anteriormente havidas para o diagnóstico em vida, as quais foram superadas
depois que se usou rotineiramente a pesquisa do cogumelo no L C R pelo método
de coloração de tinta da China e pela cultura. Assinalam, a seguir, o
apa-recimento do Amphotericin Β , novo antibiótico fungicida que veio modificar
o prognóstico desta afecção.
Apresentam sua experiência com 14 casos de meningite por criptococos
diagnosticados em vida e referem pormenorizadamente 2 casos tratados com
o Amphotericin Β . O primeiro, de paciente portadora desta afecção,
evoluin-do de maneira crônica, com períoevoluin-dos de exacerbação que melhoram
nitida-mente com o Amphotericin Β e que está com uma sobrevida de 20 meses.
O segundo, de paciente portadora de forma aguda desta afecção que teve
cura clínica e está com L C R absolutamente normal, com seguimento de 11
meses. Em ambos os casos foi usada a via endovenosa, sendo feitas séries
de 10 injeções, cada uma de 50 mg de Amphotericin Β em 500 ml de sôro
glicosado a 5%. N o primeiro caso foram feitas 4 séries e no segundo
ape-nas duas. Não foram registradas reações colaterais de importância.
Os autores terminam considerando o Amphotericin Β como um elemento
que veio tornar muito mais favorável o prognóstico desta afecção até então
mortal.
S U M M A R Y
The treatment of neuro-criptococcosis with the Amphotericin B.
The authors made a review of the diagnostic difficulties in
meningoen-cephalitis by the Criptococcus neoformans, in vivo, today easier by special
methods such as China ink and culture in the CSF.
From their diagnosed 14 cases, 2 have been treated by Amphotericin B.
The first was a chronic case with acute episodes which were less severe when
Amphotericin Β was used. This case has been alive for 20 months. The
second case was an acute one with clinical and spinal fluid normalization
and has a follow-up of 11 months.
There were no complications. The authors consider that the use of A m
-photericin Β has given those cases a better prognosis.
R E F E R Ê N C I A S
1. A B B O T , Κ . H . ; C U T L E R , O. I . — C h r o n i c c o c c i d i o i d a l m e n i n g i t i s . A r c h . P a t h o l . , 21:320-330, 1936. 2. A L M E I D A , F . ; L A C A Z , C. S. — M i c o s e p e l o
Crypto-coccus neoformans (1º caso o b s e r v a d o e m S ã o P a u l o ) . A n . P a u l . M e d . , 42:385-394,
1941. 3. A L M E I D A , F . ; L A C A Z , C. S.; M O N T E I R O S A L E S , F . J. — B l a s t o m i c o s e do t i p o B u s s e - B u s c h k e ( g r a n u l o m a t o s e c r i p t o c ó c i c a , t o r u l o s e ) . A n . F a c . M e d . U n i v . S ã o P a u l o , 20:115-139, 1944. 4. A M O R I M , M . F . ; P A S Q U A L L U C C I , Μ . E. A . — N a t u r e z a d a s lesões d o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l na t o r u l o s e . R e v . L a t i n o - A m e r . d e A n a t o m i a P a t o l ó g i c a , 7:41-50, 1958. 5. A P P E L B A U M , Ε . ; S H T O K A L K O , S. — C r y p t o c o c e u s m e n i n g i t i s a r r e s t e d w i t h A m p h o t e r i c i n B . A n . I n t . M e d . , 47:346351, 1957. 6. B E E -S O N , P . B . — C r y p t o c o c c i c m e n i n g i t i s o f n e a r l y s i x t e e n y e a r s d u r a t i o n . A r c h . I n t . M e d . , 89:797801, 1952. 7. C A L D W E L L , D . C ; R A P H A E L , S. S. — A c a s e o f c r y p t o -c o -c -c a l m e n i n g i t i s . J. C l i n . P a t h . , 8:32-37, 1955. 8. C A R T O N , C. A . — N e u r o s u r g i -c a l a s p e c t s o f c r y p t o c o c c o s i s . J. N e u r o s u r g . , 8:143-156, 1951. 9. C A R T O N , C. A . — T r e a t m e n t o f c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m c r y p t o c o c c o s i s : r e v i e w a n d r e p o r t o f f o u r cases t r e a t e d w i t h A c t i d i o n e . A n . I n t . M e d . , 37:123-154, 1952. 10. C A R T O N , C. Α . ; L I E B I G , C. S. — T r e a t m e n t o f c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m c r y p t o c o c c o s i s . A r c h . I n t . M e d . , 91:773-783, 1953. 11. C H A M P I O N D E C R E S P I G N Y , C. T . T o r u l a i n f e c t i o n o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . M e d . J. A u s t r a l i a , 2:605-615, 1944. 12. C L A U S E L L , D . T . — I n f e c ç ã o p r i m i t i v a d o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l p o r Torulopsis neoformans
(Torula histolytica): r e l a t o d e u m c a s o . A n . F a c . M e d . d e P ô r t o A l e g r e , 9:71-77,
1949. 13. C O H E N , M . — B i n o c u l a r p a p i l l e d e m a in case o f T o r u l o s i s a s s o c i a t e d w i t h H o d g k i n ' s disease. A r c h . Ophth., 32:477-479, 1944. 14. C O L L I N S , V . P . — B o n e i n v o l v e m e n t i n c r y p t o c o c c o s i s ( T o r u l o s i s ) . A m . J. R o e n t g e n o l . , 63:102-104, 1950. 15. C O N A N T , N . F . ; M A R T I N , D . S.; S M I T H , D . T . ; B A K E R , R . D . ; C A L L A W A Y , J. L . — M a n u a l o f C l i n i c a l M i c o l o g y . W . B . S a u n d e r s Co., F i l a d é l f i a - L o n d r e s , 1944. 16. C O R T E Z , J. M . — C r i p t o c c o c o s e p u l m o n a r . A n . P a u l . M e d . Cir., 58:315-329, 1949. 17. C O X , L . B . ; T O L H U R S T , J. C. — C i t . p o r M o s b e r g e c o l .7 1
G L O B U S , J. Η . ; G A N G , Κ . Μ . ; B E R G M A N , P . S. — C i t . p o r W i l s o n e D u r y e a9 9 . 34. G O L D , W . ; S T O U T , Η . Α . ; P A G A N O , F . J.; D O N O V I C K , R . — A m p h o t e r i c i n A and B : a n t i f u n g a l a n t i b i o t i c s p r o d u c e d b y a s t r e p t o m y c e t e in v i t r o - s t u d i e s . A n t i b i o t i c s A n n . , 579-581, 1955-1956. 35. G O L D B E R G , F . A . — T o r u l a m e n i n g i t i s . M e m p h i s M . J., 23:129-130, 1948. 36. G O L D B E R G , L . H . — I n f e c t i o n o f c e n t r a l n e r v o u s sys-t e m : case w i sys-t h n e c r o p s y f i n d i n g s . J L a b . a. C l i n . M e d . , 26:299-301, 1940. 37. G R E E N F I E L D , J. G . ; M A R T I N , J. P . M O O R E , Μ . T . — M e n i n g o - e n c e p h a l i t i s due t o C r y p t o c o c c u s m e n i n g i t i d i s ( T o r u l a h i s t o l y t i c a : w i t h r e p o r t o f a case. L a n c e t , 235:1154-1157, 1938. 38. G R E E N I N G , R . R . ; M E N V I L L E , L . J. — R o e n t g e n f i n d i n g s in t o r u l o s i s : r e p o r t o f f o u r cases. R a d i o l o g y , 48:381-388, 1947. 39. G R E E N W A L D , L . M . — C i t . p o r C a r t o n9
. 40. H A G E N , W . S. — T o r u l a h i s t o l y t i c a m e n i n g o e n -c e p h a l i t e s ; r e p o r t o f a -case w i t h s p i n a l f l u i d s t u d i e s a n d a u t o p s y r e p o r t . T h e M i l i t a r y S u r g e o n , 94:29-34, 1944. 4 1 . H A L D E , C ; M c N A L L , E . G . ; N E W C O M E R , V . D . ; S T E R N B E R G , Τ . H . — P r o p e r d i n l e v e l s in m i c e and m a n w i t h c o c c i d i o i d o -m y c o s i s d u r i n g s o l u b l e A -m p h o t e r i c i n Β a d -m i n i s t r a t i o n . A n t i b i o t i c s A n n u a l , 598-601, 1957-1958. 42. H A M I L T O N , L . C ; T H O M P S O N , P . E . — T r e a t m e n t o f c r y p t o c o c c i c m e n i n g i t i s w i t h p e n i c i l l i n . A m . J. D i s . C h i l d r e n , 72:334-342, 1946. 43. H A S P E L , R . ; B A K E R , J.; M O O R E Jr., Μ . B . — D i s s e m i n a t e d C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s . N e w O r l e a n s M . S. J., 101:573-575, 1949. 44. H A S S I N , G. B . — T o r u l o s i s o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . J. N e u r o p a t h o l . a. E x p e r . N e u r o l . , 6:44-60, 1947. 45. H E M P H I L L , J. J.; H E R M A N , Y . F . ; M A E Y O U N G , V . — C o m p a r a t i v e a n t i f u n g a l a c t i v i t y o f N y s t a t i n and A m p h o t e r i c i n Β in tissue c u l t u r e f o r v i r u s p r o p a g a t i o n . A n t i b i o t i c s A n n u a l , 961-966, 1957-1958. 46. H I G G I N S , J. M . — C i r c u l a r d o L a b . U p John, 1949. 47. H I L L S , J. — F u n g i z o n e f o r i n f u s i o n . S q u i b b T e c h n i c a l L e a f l e t , 1958. 48. H O B -B Y , G. L . ; R E G N A , P . P . ; D O U G H E R T Y , N . ; S T I E G , W . E. — T h e a n t i f u n g a l a c t i v i t y o f a n t i b i o t i c X G . J. C l i n . I n v e s t i g a t i o n , 28:927-933, 1949. 49. H O L D E N , M . ; S E E G A L , B . C. B A E R , H . — R a n g e o f a n t i b i o t i c a c t i v i t y o f p r o t o a n e m o n i n . P r o c . Soc. E x p e r . B i o l . a. M e d . , 66:54-60, 1947. 50. H O L M E S , S. J.; H A W K S , G. H . — T o r u l o s i s o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . C a n a d . M . A . J., 68:143-146, 1953. 51. H O L T , G. — F u n g i z o n e f o r i n f u s i o n . S q u i b b T e c h n i c a l L e a f l e t , 1958. 52. J O H N -S O N , W . — F u n g i z o n e f o r infusion. -S q u i b b T e c h n i c a l L e a f l e t , 1958. 53. J O N E -S , S. H . ; K L I N D K Jr., G. — T o r u l a h i s t o l y t i c a ( C r y p t o c o c c u s h o m i n i s ) m e n i n g i t i s : r e p o r t and t h e r a p e u t i c e x p e r i m e n t s . A n . I n t . M e d . , 22:736745, 1945. 54. K L I G -M A N , A . -M . ; W E I D -M A N , F . D . — E x p e r i m e n t a l studies on t r e a t m e n t o f h u m a n t o r u l o s i s . A r c h . D e r m a t o l , a. S y p h i l . , 60:726-741, 1949. 55. K U H N , L . R . — G r o w t h a n d v i a b i l i t y o f C r y p t o c o c c u s h o m i n i s a t m o u s e a n d r a b b i t b o d y t e m p e r a t u r e s . P r o c . Soc. E x p e r . B i o l . a. M e d . , 41:573-574, 1939. 56. K U H N , L . R . — E f f e c t o f e l e v a t e d b o d y t e m p e r a t u r e s o n c r y p t o c o c c o s i s in m i c e . P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . a. M e d . , 7 1 : 341-343, 1949. 57. L A C A Z , C. S.; L A M A R T I N E D E A S S I S , J.; B I T T E N C O U R T , J. Μ . T . — M i c o s e s do s i s t e m a n e r v o s o . A r q . N e u r o P s i q u i a t . , 5:152, 1947. 58. L E -H A N , P . -H . ; Y A T E S , I . L . ; B R A S -H E R , C. Α . ; L A R S H , H . W . ; F U R C O L O W , M . L . — E x p e r i e n c e s w i t h t h e t h e r a p y o f s i x t y cases o f d e e p m y c o t i c i n f e c t i o n s . D i s . Chest, 32:597, 1957. 59. L E V I N , E . A . — T o r u l a i n f e c t i o n o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . A r c h . I n t . M e d . , 59:667-684, 1937. 60. L E V Y , I . — C i r c u l a r d o L a b . U p John, 1949. 61. L E W I N , W . ; R O U X , P . — C i t . p o r M o s b e r g e A r n o l d7 1
. 62. L I T T M A N , M . ; G R A H A M , F . — F u n g i z o n e f o r i n f u s i o n . S q u i b b T e c h n i c a l L e a f l e t , 1958. 63. L I T T -M A N , -M . L . ; Z I -M -M E R -M A N , L . E . — C i t . p o r R u b i n e F u r c o l o w8 2
11:444446, 1952. 70. M O S B E R G , W . H . ; A L V A R E Z D E C H O U D E N S , J. A . — T o r u -losis o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m : e f f e c t o f c h a n g e s in p H and t e m p e r a t u r e on g r o w t h o f t h e c a u s a l o r g a n i s m . L a n c e t , 260:1269-1272, 1951. 7 1 . M O S B E R G Jr., W . H . ; A R N O L D , J. G. — T o r u l o s i s o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m : r e v i e w o f l i t e r a t u r e and r e p o r t o f f i v e cases. A n . I n t . M e d . , 32:1153-1183, 1950. 72. N E U H A U S E R , E. B . D . ; T U L K E R , A . — T h e r o e n t g e n c h a n g e s p r o d u c e d by d i f f u s e t o r u l o s i s in t h e n e w b o r n . A m . J. R o e n t g e n o l . , 59:805815, 1948. 73. N I C H O L S , I . C. — T o r u l a m e n i n g o e n c e p h a l i t i s : r e p o r t o f a case. R h o d e I s l a n d M . J., 24:221223, 1941. 74. P A D -B E R G , F . ; M A R T I N , J. — T o r u l o s i s o f t h e b r a i n : a case r e p o r t . J. N e u r o s u r g . , 9: 307-309, 1952. 75. P E R O N C I N I , J.; B E N C E , A . E.; B A C C A R E Z Z A , Ο . Α . ; A G U E R O , J. G. — T o r u l o s i s b r o n q u i a l y m e n i n g e a . M e d i c i n a ( B u e n o s A i r e s ) , 9:363-370, 1949. 76. R E E V E S , D . L . ; B U T T , E. M . ; H A M M A C K , R . W . — T o r u l a i n f e c t i o n o f t h e l u n g s and c e r e b r a l n e r v o u s s y s t e m . A r c h . I n t . M e d . , 68:57-79, 1941. 77. R E I L L Y , Ε . B . ; A R T M A N , E . L . — C r y p t o c o c c o s i s : r e p o r t o f a case a n d e x p e r i m e n t a l studies. A r c h . I n t . M e d . , 81:1-8, 1948. 78. R E I S , J. B . ; B E I , A . — O l í q ü i d o c e f a l o r r a q u e a n o n o d i a g n ó s t i c o da c r i p t o c o c c o s e d o s i s t e m a n e r v o s o . A r q . N e u r o P s i q u i a t . , 1 4 : 2 0 1 -212, 1956. 79. R O A N T R E E , W . B . ; D U N K E R L E Y , G. E. — M e n i n g o - e n c e p h a l i t i s due t o C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s . L a n c e t , 262:1274-1278, 1952. 80. R O B E R T S O N Jr., H . C ; M O S E L E Y , V . — C r y p t o c o c c u s m e n i n g i t i s : r e p o r t o f case w i t h s u r v i v a l a f t e r 14 m o n t h s . A n n . I n t . M e d . , 36:1538-1550, 1952. 8 1 . R O B I N S O N , H . J.; S M I T H , D . G . ; G R A E S S L E , O . E. — C h e m o t h e r a p e u t i c p r o p e r t i e s o f S t r e p t o m y c i n . P r o c . Soc. E x p e r . B i o l . a. M e d . , 57:226-231, 1944. 82. R U B I N , H . ; F U R C O L O W , M . L . — P r o m i s s i n g r e s u l t s i n c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s . N e u r o l o g y , 8:590-595, 1958. 83. S A M P S O N , B . F . ; F A R R E N , J. E. — A n o t h e r c a s e o f T o r u l a m e n i n g i t i s . S o u t h A f r i c a n M . J., 16:245, 1942. 84. S E E G A L , B . C. — C i t . por C a r t o n9
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