Efeito de feniramina sobre a tosse induzida por fentanil: estudo clínico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo.

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Efeito

de

feniramina

sobre

a

tosse

induzida

por

fentanil:

estudo

clínico,

randômico,

duplo-cego

e

controlado

com

placebo

Zakir

Arslan

,

Eyup

Serhat

C

¸alık

,

Bekir

Kaplan

e

Elif

Oral

Ahiskalioglu

a_{RegionalTrainingandResearchHospital,DepartamentodeAnestesiologiaeTratamentoIntensivo,Erzurum,Turquia}

b_{RegionalTrainingandResearchHospital,DepartamentodeCirurgiaCardíaca,Erzurum,Turquia}

Recebidoem28deoutubrode2014;aceitoem26denovembrode2014 DisponívelnaInternetem5demaiode2016

PALAVRAS-CHAVE

Fentanil; Tosse; Maleatode feniramina; Anesthesia

Resumo

Justificativaeobjetivos: Hámuitosestudossobreareduc¸ãodafrequênciaedagravidadeda tosseinduzidaporfentanilduranteainduc¸ãodaanestesia.Propomosquemaleatode fenira-mina,um anti-histamínico,podesuprimiressatosse.Nossoobjetivofoiobservaroefeitode feniraminasobreatosseinduzidaporfentanilduranteainduc¸ãodaanestesia.

Métodos: Esteéumestudoclínicoprospectivo,detrêsbrac¸osparalelos,randômicoe duplo--cego,de120pacientescomestadofísicoASAIIIeIV(deacordocomaSociedadeAmericanade

Anestesiologistas),≥18anoseprogramadosparacirurgiacardíacaabertaeletivasobanestesia geral.Ospacientesforamdivididosaleatoriamenteemtrêsgruposde40pacientescada,com númerosaleatóriosgeradosporcomputador:grupoplacebo,grupofeniraminaegrupolidocaína.

Resultados: Aincidênciadetossediferiusignificativamenteentreosgrupos.Nogrupoplacebo, 37,5%dospacientesapresentaramtosse,enquantoqueafrequênciafoisignificativamente redu-zidanogrupofeniramina(5%)enogrupolidocaína(15%)(testeexatodeFischer,p=0,0007e

p=0,0188,respectivamente).Nãohouvealterac¸ãosignificativanaincidênciadetosseentreos gruposfeniramina(5%)elidocaína(15%)(testeexatodeFischer,p=0,4325).Agravidadeda tossetambémalterouentreosgrupos.TestesposthoccomBonferronimostraramqueamédia dagravidadedatossenogrupoplacebodiferiusignificativamentedasmédiasdosgrupos feni-raminaelidocaína(p<0,0001ep=0,009,respectivamente).Nãohouvealterac¸ãosignificativa nagravidadedatosseentreogrupofeniraminaegrupolidocaína(p=0,856).

Conclusão:Feniraminaporviaintravenosatemamesmaeficáciaquelidocaínanaprevenc¸ão da tosseinduzida porfentanil. Osresultados enfatizamque feniraminaéum medicamento convenienteparadiminuiressatosse.

© 2015 SociedadeBrasileira de Anestesiologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Esteé umartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mail:zakir-arslan@hotmail.com(Z.Arslan).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2015.10.005

KEYWORDS

Fentanyl; Cough;

Pheniraminemaleat; Anesthesia

Theeffectofpheniramineonfentanyl-inducedcough:arandomized,doubleblinded,

placebocontrolledclinicalstudy

Abstract

Backgroundandobjectives: Therearemanystudiesconductedonreducingthefrequencyand severityoffentayl-inducedcoughduringanesthesiainduction.Weproposethatpheniramine maleate,anantihistaminic,maysuppressthiscough.Weaimtoobservetheeffectof phenira-mineonfentanyl-inducedcoughduringanesthesiainduction.

Methods:Thisisadouble-blinded,prospective,three-armparallel,randomizedclinicaltrialof 120patientswithASA(AmericanSocietyofAnesthesiologists)physicalstatusIIIandIVwhoaged ≥18andscheduledfor electiveopenheartsurgeryduringgeneralanesthesia.Patientswere randomlyassignedtothreegroupsof40patients,usingcomputer-generatedrandomnumbers: placebogroup,pheniraminegroup,andlidocainegroup.

Results:Coughincidencedifferedsignificantlybetweengroups.Intheplacebogroup,37.5%of patientshadcough,whereasthefrequencywassignificantlydecreasedinpheniraminegroup (5%)andlidocaine group(15%) (Fischer exact test,p=0.0007andp=0.0188, respectively). Therewasnosignificantchangeincoughincidencebetweenpheniraminegroup(5%)and lido-caine group (15%) (Fischerexact test, p=0.4325). Coughseverity didalso change between groups.PostHoctestswithBonferronishowedthatmeancoughseverityinplacebodiffered significantlythanthatofpheniraminegroupandlidocainegroup(p<0.0001andp=0.009, res-pectively).Therewasnosignificantchangeincoughseveritybetweenpheniraminegroupand lidocainegroup(p=0.856).

Conclusion:Intravenouspheniramineisaseffectiveaslidocaineinpreventingfentayl-induced cough.Ourresultsemphasizethatpheniramineisaconvenientdrugtodecreasethiscough. ©2015SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisan open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

Fentanil administrado por via intravenosa (IV)

principal-menteparaainduc¸ãodeanestesiafrequentementeprovoca uma tosse irritante no paciente.1 _{A prevalência de tosse} induzida por fentanil varia de 21,6% a 74%.2---5 _{Em geral,} atosse é transitória e limitada,mas podeser prejudicial nos casos com aumento da pressão intracraniana, intra-ocular ou intra-abdominal; aneurisma cerebral; trauma e hérnia cerebral; aneurisma dissecante da aorta; pneumo-tórax ou doenc¸a reativa das vias aéreas.4---7 _{Embora o} mecanismo datosse induzida por fentanil não tenha sido completamente esclarecido, acredita-se que os mediado-resalérgicos,comoahistamina,podemprovocá-la.8_Vários medicamentosemétodosforamusadoscomdiferentesgraus desucesso para impedir ou aliviar esseefeito colateral.2 UmestudorelatouquelidocaínaIV(2mg.kg---1)administrada

um minuto antes de fentanil diminuiu a prevalência de tossede65%(deacordocomogrupocontrole)para14%.6 OutroestudorelatouquefentanilIVadministradoemforma

diluída ou mais lentamente preveniu acentuadamente a tosse.9

Muitassoluc¸õesforampropostasparaessatossede ori-gem não identificada. Queríamos investigar o efeito de feniraminasobreatosseinduzidaporfentanil.Oobjetivo desteestudofoicompararoefeitodoanti-histamínico male-atodefeniraminaedalidocaínasobreatosseinduzidapor fentanil.

Método

Desenho

Esteéumestudoclínicoprospectivo,randomizadoe duplo--cegodetrêsbrac¸osparalelos,conduzidoemumhospitalde pesquisaentresetembrode2013eabrilde2014.Oestudo foiaprovadopeloComitêdeÉticadenossohospitale obti-vemosostermosdeconsentimentoinformadoassinadosde todosospacientes(Decisãon◦ _{2013/13). Foram}

aleatoria-mente designados 127 pacientes, estadofísico ASA IIIe IV

(deacordo comaAmericanSociety of Anesthesiologists ---ASA),≥18anoseagendadosparacirurgiacardíacaeletivaa céuabertosobanestesiageralparaumdostrêsgruposde 40pacientescada,comnúmerosaleatóriosgeradospor com-putador:grupoplacebo,grupofeniraminaegrupolidocaína. Dr.ZAfoiresponsávelpelapreparac¸ãodosmedicamentose pelassequênciasdealocac¸ão(contidasemenvelopes sela-dos). Osobservadores e todosos pacientesenvolvidos no estudoestavamcegadosparaasalocac¸ões.

Critériosdeinclusão

Critériosdeexclusão

Pacientes com faringite nas últimas < 3 semanas, doenc¸a pulmonar obstrutiva crônica, tosse crônica, alergia a medicamentos,história deasma,tratamentocom bronco-dilatadoresouesteroidesnoúltimomês,estadofísicoASA-V

equereceberampré-medicac¸ãoforamexcluídos.

Tamanhodaamostra

Nossaanálisedepodermostrouqueumaamostrade40 paci-entespor grupoteria umpoderde 82%para detectarum tamanhodeefeito(W)de0,5,com2grausdeliberdadedo testedoqui-quadrado comnívelde significância(alfa) de 0,05.

Intervenc¸ões

Nasaladeoperac¸ão,oacessovascularfoiestabelecidopor meiodacolocac¸ãodeumacânulade22Gemumadasveias doantebrac¸oeainfusãocomsoluc¸ãosalina(3mL.kg---1_)foi iniciada.Comomonitoramento nãoinvasivo, eletrocardio-grama(ECG),pressãoarterial(PA)esaturac¸ãodeoxigênio (SpO2) foram providenciados. As aferic¸ões foram feitas a cada 5min. Se necessário (SpO2<95%), suporte de oxigê-nio(4L.min---1_{)eraadministradopormeiodeumamáscara} deoxigênio.Umminutoantesdainduc¸ãoe administrac¸ão defentanil,maleatodefeniraminaembolusIVde45,5mg

(Avil,ampolade2mL,Sandoz,Turquia)foiadministradoa40 pacientesdogrupofeniramina,lidocaína(1mg.kg---1₎ (Arit-mal2%,5mL,Oseldrug,Turquia)a40pacientesdogrupo lidocaína e soluc¸ão salina (5mL) a40 pacientes do grupo placebo,respectivamente.Umminuto apósotratamento, fentanil em bolus IV de 5_␮g.kg---1 (Fentanil 0,05mg.mL---1,

ampola de 10mL, Johnson & Johnson, Bélgica) foi admi-nistrado dentro de 5s aos pacientes de cada grupo. Os pacientes foram observados para os efeitos colaterais de fentanile qualquer efeitocolateralapresentado foi regis-trado.Agravidadedatossefoiregistradacomoleve(1-2), média(3-5)egrave(>5).Subsequentemente,ainduc¸ãofoi feitacompropofol(2,5mg.kg---1_{)erocurônio(0,6mg.kg}---1_). Ospacientesforamventiladosmanualmente por2,5mine aintubac¸ãoorotraquealfoiconcluída.Ospacientesforam, então, ventilados mecanicamente com um volume cor-rente de kg 7mL.kg---1 _{a uma taxa de 12 respirac¸ões por} minuto.Emseguida,cateterismodaartériaradialesquerda ecateterismovenosocentraldaveiajugularinternadireita foramfeitos.Aanestesiafoimantidacomumamisturade O2/ar(50/50%),desfluranoa5%,remifentanil(2-3␮g.kg---1)e rocurônio(0,1mg.kg---1_.30min---1_{).Apósaoperac¸ão,os} paci-entesforamtransferidosparaaunidadedeterapiaintensiva do Departamento de Cirurgia Cardiovascular, intubados, monitorados(pressãoarterialinvasiva,SpO2eECG)e ven-tiladosmanualmentecomoxigênio(8L.min---1_).

Análise

estatística

Asfrequênciasdetosseeasproporc¸õesdegêneroeclasse ASAforamcomparadascomotestedoqui-quadradoouteste exatodeFisher. Aanálisedevariânciasimples(Anova)foi

usadaparacompararaidadeeopesoentreosquatro gru-pos e testes post hoc com correc¸ão de Bonferroni foram usadospara identificarasdiferenc¸as entreosgrupos. Um valor-p<0,05foiconsideradoestatisticamentesignificativo.

Resultados

Nãohouvediferenc¸aestatisticamentesignificativaentreos três grupos em relac¸ão a idade, sexo, peso e tabagismo (p>0,05paratodos,tabela1).

Aincidênciadetossediferiusignificativamenteentreos grupos. No grupo placebo, 37,5% dos pacientes apresen-taramtosse,enquanto a frequênciafoisignificativamente diminuída nos grupos feniramina (5%) e lidocaína (15%) (teste exato de Fisher, p=0,0007 e p=0,0188, respecti-vamente; tabela 2). Não houve alterac¸ão significativa na incidênciadetosseentreosgruposfeniramina(5%)e lido-caína(15%)(testeexatodeFisher,p=0,4325).

A gravidade da tosse também diferiu entre os gru-pos. Testes post hoc com Bonferroni mostraram que a média de gravidade da tosse no grupo placebo diferiu significativamentedasmédiasdosgruposfeniraminae lido-caína(p<0,0001ep=0,009,respectivamente).Nãohouve diferenc¸asignificativanagravidadedatosseentreosgrupos feniraminaelidocaína(p=0,856).

Discussão

Observamosqueaadministrac¸ãodefentanilembolusIV

cau-soutosseem37,5%dospacientes.Tambémobservamosque a tosseinduzida por fentanil pode ser inibida por fenira-minaelidocaína.Oachadomaisimportantedesteestudofoi queomaleatodefeniramina,umanti-histamínico,reduziu atosseinduzidaporfentanil deformamaisacentuadado quelidocaínausadaparaomesmofim.

O reflexo de tosse induzido por fentanil ocorre com frequência após a induc¸ão anestésica. Lui et al.10 admi-nistraram fentanil com a mesma dosagem que usamos (5␮g.kg---1)porviavenosaperiféricaeobservaramtosseem 43%dospacientes.Yehetal.4_{observaramqueainjec¸ãode} 1,5␮g.kg---1defentanilinduziutosseem21,6%deseus paci-entes.Linetal.7_{administraram2,5}

␮g.kg---1defentanilem 2s e descobriramumaalta incidência de tosse(65%).Um estudoduplo-cegorelatouquecomumadosemaiselevada defentanil(4␮g.kg---1)aincidência detossefoiobservada em74,4% dospacientes.5 _{Asdiferenc¸asna prevalênciade} tosse nesses estudos podem ser devidas ao local e à via deadministrac¸ão de fentanil, bemcomo àvelocidade de injec¸ão,doseeconcentrac¸ãodofármaco.Fatoresgenéticos ecomorbidadestambémpodemdesempenharumpapel.

Tabela1 Característicasdospacientesnostrêsgrupos

Características Placebo(n=40) Feniramina(n=40) Lidocaína(n=40) p

Idade(anos) 55,98±11,5 61,25±11,84 56,48±12,22 0,094

Homens(%) 75 80 60 0,118

Peso(kg) 74,03±12,29 74,02±12,83 74,13±12,27 0,999 Fumantes(%) 48,6 33,3 32,4 0,289 Ex-fumantes(%) 21,7 14,3 10,7 0,544

Tabela2 Comparac¸ãodascaracterísticasdatossenostrêsgrupos

Variáveis Placebo(n=40) Feniramina(n=40) Lidocaína(n=40) p

Gravidadedatosse(0-3) 0,63±0,93 0,05±0,22 0,2±0,52 <0,0001a

Incidênciadetosse,n(%) 37,5(15) 5(2) 15(6) <0,0001

Semtosse 62,5(25) 95(38) 85(34)

Leve 17,5(7) 5(2) 10(4)

Moderada 15(6) 0 5(2)

Grave 5(2) 0 0

a_{ANOVAsimples.}

incidênciarelativamentebaixadetosseobservadaemnosso estudopodeserdevidaaduasrazões.Primeiro, administra-mosfentanildentrode5s, umperíodomaislongodoque osrelatadosemoutrosestudos.Segundo,nossospacientes eramrelativamentemaisvelhosdoqueospacientesde estu-dosanteriores.5,7 _{Àmedida queospacientesenvelhecem,} o reflexo de tosse é diminuídodevido à menor atividade doreceptor irritante.7 _{Em umestudo com crianc¸as de} 4-10anos,aadministrac¸ãodefentanilembolusde3␮g.kg---1 porviavenosaperiféricacausoureflexodetosseem43,5% dascrianc¸as.14 _{NoestudodeLinetal.,}7_{aidademédiados} controleserade36,8anos.

Há várias teorias sobre a tosse induzida por fentanil. Fentanil inibe o fluxo simpático central, causa predo-minância vagal e leva à tosse, broncoconstric¸ão e ao broncoespasmo.4---6,15_{Osopiáceospodeminduzirtosse} atra-vés de vários mecanismos, incluindo o quimiorreflexo pulmonar,estimulac¸ãodiretadonúcleovagal,liberac¸ãode neuropeptídeosapósaativac¸ãodosreceptoresopiáceos(␮) eestimulac¸ãodosreceptoresirritantesdamucosapulmonar superior.16---19_Yehetal.4_{relataramquefentanilpodecausar} tosseao estimularosreceptoresirritantesnomúsculoliso traqueal.Osopiáceosliberamhistaminadosmastócitosem grausvariáveis.Codeína,morfinaemeperidinatêmamaior capacidadedelibertac¸ãodehistamina,enquantotramadol, fentanileremifentanilnãolibertam histaminaesão reco-mendadosemdoenc¸apulmonarquerequeraadministrac¸ão deopiáceos.20_{Poroutrolado,Kameietal.,}8_emestudocom ratos,relataram quefentanilprovocatosseaoaumentara quantidadedeácidocítricoqueinduztosseeaoaumentar deformasignificativaaconcentrac¸ãodehistaminanofluido dolavadobroncoalveolar.

Parainibiroreflexodetosse,váriosmedicamentos são usados(efedrina,beclometasona,agonistadoreceptor-B2, cetamina, clonidina, propofol). Todos esses medicamen-tos têm efeito broncorrelaxante sobre a musculatura lisa das vias aéreas.4,5,7,21 _{Lidocaína, um dos medicamentos} maisfrequentementeusados,mostroureduzirareatividade

das viasaéreas, provavelmenteatravés dereflexos mecâ-nica e quimicamente induzidos.15 _{Pandey et al.,}6 _{em seu} estudo duplo-cego, relataram que lidocaína administrada um minuto antesde fentanil pode inibira tosse induzida pelomesmo.

Comosabemos, ahistamina apresentaseusefeitos em tecidos-alvo, como a musculatura lisa das vias aéreas, o epitélio brônquico, asglândulas secretoras, osmastócitos e as células epiteliais, principalmente através dos recep-toresH1,bemcomo H2e H4.Feniramina, umantagonista doreceptorH1,afetaporcompetircomahistaminapelos receptores H1. Os antagonistas do receptor H1, além de seu bloqueio antialérgico dos receptores H1, impedem a libertac¸ãodemediadoresinflamatóriosdosbasófilose mas-tócitos.Tambéminibemamigrac¸ãodeeosinófilos,basófilos e/ou neutrófilos.22,23 _{Portanto, pensamos que feniramina} podeser maiseficazdo quelidocaína paraaliviara tosse induzidaporfentanil.

Emnossoestudo,tambémmostramosquelidocaínateve umefeitoimportantesobreafrequênciaeagravidadeda tosse induzida por fentanil. Além disso, descobrimos que o pré-tratamento com maleato defeniramina (45,5mg IV)

suprimiu a tosse induzida por fentanil durante a induc¸ão daanestesia geral; porém, estudosclínicos adicionaissão necessários para avaliar o seu efeito. Em nosso departa-mento de anestesia,o uso defeniramina nãoé rotineiro. Comooutraindicac¸ãoparafeniraminaéoseuefeito anti-alérgico,devidoahemoderivadosempacientessubmetidos àcirurgiacardíacaacéuaberto,nósincluímosapenasesses pacientesemnossoestudo.

Conclusão

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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