R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 5 ( 3 ) : 1 6 5 - 1 6 9 , j u l - s e t , 1 9 9 2
CANDIDÍASE EM PACIENTES AIDÉTICOS
C .E .O .P . C a m p o s, R .P . I g r e ja e E .P . C a m p o s
T r in ta e c in c o a id é t ic o s e n tr e 1 9 e 5 5 a n o s a d m itid o s e tr a ta d o s d e c a n d id ía s e n o H o s p ita l E m ílio R ib a s , S P , c o m E L IS A p o s i ti v o p a r a H I V e c o n fir m a d o p e l o W e s te r n B lo t. T u b e r c u lo s e e m 9 s e n d o 2 c o m p e r i c a r d i t e ; n e u r o to x o p la s m o s e em 6 ; n e u r o c r ip to c o c o s e em 5 ; h e r p e s la b ia l em 4 ; p n e u m o c i s t o s e e m 3 e s a r c o m a d e K a p o s i e m 2, a c h a v a m - s e a s s o c ia d a s . A c o n c e n tr a ç ã o in ib itó r ia m ín im a 5 0 % (M IC 5 0 % ) p a r a o s a z o l e s f o i : k e t o c o n a z o l = 2 , 2 f ig /m l; i t r a c o n a z o l — 2 1 , 0 p ig /m l; f l u c o n a z o l = 1 9 , 0 p.g/m l. O M I C 5 0 % p a r a o s p o l i e n o s : n is ta t in a — 5 0 , 0 fig /m l; a n f o te r ic in a B = 0 , 1 2 fxg/m l e p a r a 5 f l u o r c i t o s i n a = 1 , 6 ji g /m l n a s 3 5 a m o s tr a s d e Candida is o la d a s . T e s te s n ã o p a r a m é tr i c o s d e S ie g e l r e v e la r a m s ig n if ic a n te id e n tif ic a ç ã o ( 8 0 % ) d a s
Candida albicans n a c a n d id ía s e , e q u e a d o s e d e A M B n ã o m o d ific o u o n ú m e r o d e ó b ito s , p r e c o c e e ta r d io , o c o r r i d o s n e s s e s a id é tic o s . O u s o p r é v i o d o s a z o l e s e d a n is ta tin a e x p lic a r ia , ta l v e z , o e le v a d o M I C 5 0 % o b s e r v a d o n a s a m o s tr a s d e Candida is o la d a s .
P a la v r a s - c h a v e s : C a n d id ía s e . A ID S . T e r a p ia : p o l i e n o s e im id a z ó is .
C an d id íase é a doença fúngica m ais com um e, g eralm en te, o c o rre com o infecção o p o rtu n ista em d o en tes d eb ilitad o s. A tin g e as m em branas e a pele h u m a n a , p o ré m , a su a sim p le s p re se n ç a n o o rg an ism o n ão sig n ifica doença.
O ag en te m ais freq ü en te d e can d id íase é a C a n d i d a a l b i c a n s seg u id a p o r C . t r o p i c a l i s , C . g u i l l e r m o n d i , C . p a r a p s i l o s i s, e n tr e ou tras891012131415. F atores enzim áticos, pro teinase e a fosfatase, lib erad o s pelo fu ngo facilitam a sua dissem in ação em in d ív id u o s im u n o d ep rím id o s e/ o u im u n o ssu p rim id o s7 9111314 15.
A deficiên cia d e v itam in as A e D pro p iciaria o ap arecim en to de can d id íase m ucocutânea e, even tu alm en te, sistém ica em in d iv íd u o s idosos. A can d id em ia o c o rre em condições iatrogênicas e / o u d eb ilitan tes7 8 9111213141516; n ão h á evidência clín ica d e infecção e o q u ad ro evolu tiv o é insidioso e in esp ecífico a ex em p lo , d a candid íase invasiva n o s p o rtad o res de sín d ro m e de im unodeficiência h u m an a (A ID S ).
A s p o rtas de en trad a, a saber: o ro farin g e, cateter in trav e n o so e a co ntam inação de san gue h u m an o em serin g as fa v o recem a invasão do ag en te fú n g ico no o rg an ism o . A endocardite p o d e su rg ir, p rin cip alm en te, após ciru rg ia de
Depto. de Microbiologia e Imunologia - Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP e Hospital Emílio Ribas, São Paulo, Brasil.
E n d e r e ç o p a r a c o r r e s p o n d ê n c ia: Dra. Claudia E.O.P. Cam
pos, Depto. de Microbiologia e Imunologia. Instituto de Biociências da UNESP. 18618-000 Botucatu, SP.
Recebido para publicação em 26/02/92.
p ró tese v alv u lar card íaca e p elo uso ab u siv o de dro gas7 1112 1315.
A fo rm a d ig estiv a (o ral, eso fág ica, estô m ag o e intestinal) é g rav e e desen v o lv e-se, freq ü en tem en te, em aidéticos. N as doen ças n eo p lásicas co n su m p tiv as e n o s im u n o d ep rím id o s (a id ético s) su rg e m a fo rm a pneum ônica da can d id íase7 8 9 12 15 16.
R e s o lv e u - s e e s t u d a r e m p a c ie n t e s c o m d iagnóstico p resu n tiv o d e A ID S e can d id íase o ral, internados no H o sp ital E m ílio R ib as, São P au lo , as seguintes pro posições:
1. Isolam en to e id entificação de can d id íase oral; 2. D eterm inação da C oncentração In ib itó ria M ínim a
(M IC ) 50 % das am o stras d e C a n d i d a fren te aos azoles (keto conazol, itraco n azo le fluconazol); p o lien o s (a n fo tericin a B - A M B e n istatin a - N IS ) e a b ase cito sin a - 5 flu o rc ito sin a (5 F C ). 3. O s resu ltad o s clín ico -lab o rato riais ev o lu tiv o s
o b tid o s no p rim eiro an o d e seg u im en to desses doentes.
M A T E R IA L E M É T O D O S
F o ram selecionad os 35 d oentes re cém intern ad o s no H ospital E m ílio R ibas, São P au lo , com candid íase oro-esofágica e d iag n ó stico p re su n tiv o d e A ID S , no p erío d o d e m arço a n o v em b ro d e 1989.
C a m p o s C E O P , I g r e ja R P , C a m p o s E P . C a n d id ía s e e m p a c ie n t e s a id é tic o s . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 5 : 1 6 5 - 1 6 9 , j u l - s e t , 1 9 9 2 .
A v a lia ç ã o la b o r a to r ia l
O s resu ltad o s lab o rato riais o b tid o s n a evolução clín ica d o s 35 doentes fo ram fundam entais p ara a co n firm ação d iag n o stica de: A ID S em 30 dos 35 do en tes co m a p esq u isa de an tico rp o s an tiv íru s de im u n o d eficiên cia h u m an a (E L IS A e W estern B lot). P a ra as doenças associadas e /o u op o rtu n istas, foram u s a d o s m é to d o s d e b o a s e n s i b i l id a d e e esp ecificid ad e.
N o d iag n ó stico lab o rato rial da candidíase, foi u tilizad o n a co lh eita d e m aterial das lesões suspeitas, u m a z a ra g a to a e s té r il, u m e d e c id a em c a ld o S ab o u rau d e en v iad a im ediatam ente ao L ab o rató rio C lín ic o d o H o s p ita l E m ílio R ib a s, seção de M ic r o b io lo g ia . A p ó s a s e m e a d u ra em a g a r S ab o u rau d d ex tro se e colocado em estu fa a 3 7 °C p o r 24 a 7 2 h eram ex am inados d iariam en te a fim de se v e rific a r o crescim ento de colônias. A seguir, realizav a-se u m esfreg aço e co rav a-se pelo m étodo d e G ra m co m o o b jetiv o d e se o b serv ar a ex istência d e célu las lev ed u rifo rm es com bro tam en to s o u não . N a p re se n ç a de lev ed u ras, cultivavam -se as m esm as em a g a r S ab o u rau d d ex tro se e, concom itantem ente, re a liz a v a -s e a té c n ic a d e fo rm a ç ã o d e tu b o g erm in a tiv o segundo R ey n o ld s & B rau d e17. A s am o stras p ro d u to ra s d e tu b o germ in ativ o , foram classificad as co m o C a n d i d a a l b i c a n s e as dem ais fo ram d en o m in ad as de C a n d i d a spp.
O estudo d o M IC foi realizado segundo C am pos5 e a p a rtir dos d ad o s o b tid o s no M IC frente aos: azo les (k eto co n azo l, itraco n azo l e fluconazol); p o lien o s: A M B e N IS e a 5 F C d eterm in aram -se os M IC 50% das am ostras.
C r ité r io d e c u r a
A so b re v id a o u n ão foi v erificad a 12 m eses ap ó s a in tern ação q u e m o tiv o u o p resente estudo, co n sid eran d o -se ó b ito p re co ce qu ando a m orte o co rreu até a d o se to tal d e 300 m g de A M B e /o u nos p rim e iro s três m eses de in ternação; e ó bito tard io q u an d o a m o rte o co rreu n a d o se su p erio r a 50 0 m g d e A M B e /o u ap ó s 5 m eses d a intern ação.
A n á lis e e s ta tís tic a
U tiliz ara m -se o s testes p aram étrico s do x 2 para an á lise d a d istrib u iç ão d e C a n d i d a a l b i c a n s e d a ev o lu ção terap êu tica n o s aid ético s18. T o d o s os testes estatístico s fo ra m efetu ad o s ao nív el de 5 % d e sig n ificân cia.
R E S U L T A D O S
Os 30 pacientes com A ID S recém -in tem ad o s no H o sp ital E m ílio R ib as, SP, com can d id íase o ral, apresentavam id ad e e n tre 19 a 55 an o s, co m m aio r freqüência na faix a etária d e 20 a 4 0 anos, e pred o m ín io da raça b ran ca so b re a raça n e g ra e do sexo m asculino so b re o fem inino, resp ectiv am en te, n a p ro p o rção de 4:1 e de 3 :1 .
A tu b erc u lo se em 9 e as d em ais d o en ças o p o rtu n istas relatad as, in clu siv e o sarco m a de K aposi, fo ram o b servadas nesses p acien tes co m A ID S.
A u tiliz a ç ã o d e d r o g a s a n tif tín g ic a s e im unossupressoras foi d esignada: terap êu tica em 26; p ro filática em 5 e im u n o ssu p resso ra em d o is, sen do a N IS (1 4), o k eto co n azo l (9) e a terap ia tríp lice (6) as m ais em pregadas.
O s 30 doentes com can d id íase rev elaram nas am ostras isoladas e iden tificad as a C a n d i d a a l b i c a n s em 28 (8 0 % ) deles.
A s M IC 50% realizadas n o s azo les, p o lien o s e 5 F C c o n tra am o stras d e C a n d i d a ach am -se expressas n a T abela 1. A s M IC 50 % fo ram elevadas p ara os azoles (itraconazol 21 jtíg/ml, fluco n azo l 19 //g /m l) e 50 /xg/m l p a ra a N IS .
T a b e la 1 - C o n c e n tr a ç ã o in ib itó r ia m ín im a (M IC ) 5 0 % d e 3 5 a m o s tr a s d e Candida spp is o la d a s d e a id é t ic o s f r e n t e a o s a z o l e s , p o l i e n o s e 5 f lu o r c ito s in a .
Antifúngicos MIC 50%
Ou/ml)
A zoles ketoconazol 2 ,2 0
itraconazol 2 1 ,0 0
fluconazol 19,00
Polienos anfotericina B 0,1 2
nistatina 5 0 ,0 0
B ase citosina 5 fluorcitosina 1,60
C u r a
C a m p o s C E O P , I g r e ja R P , C a m p o s E P . C a n d id ía s e e m p a c ie n t e s a id é tic o s . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s i le i r a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 5 : 1 6 5 - 1 6 9 , j u l - s e t , 1 9 9 2 .
A n á lise e s ta tís tic a - T e s te d e Siege!18
A s am ostras d e C a n d id a a lb ic a n s foram isoladas em m aio r p ro p o rç ã o n as C a n d i d a dos 35 aidéticos.
A d o se d e A M B n ã o m o d ifico u , d e m odo sig n ificativ o , o n ú m ero de ó b ito s, p reco ce e tard io , o co rrid o s n o s 35 pacientes.
T a b e la 2 - P r o p o r ç ã o d e Candida albicans is o la d a s d e tr in ta a id é tic o s .
C a n d id a a lb ic a n s C a n d id a spp Total
28 7 35
x2 = 12,60 (p < 0 ,0 0 1 ) s.
T a b e la 3 - S o b r e v i d a e ó b ito s o c o r r id o s n a e v o lu ç ã o te r a p ê u tic a d e tr in ta a id é tic o s .
Sobrevida --- __________________ Total
AM B < 300m g AM B > 500m g
12 12 6 30
x2 = 2 ,4 0 (p > 0 ,0 5 ) n.s.
D IS C U S S Ã O
A can d id íase fo i sem d ú v id a, a grande expressão d a A ID S n o s 30 d o en tes avaliados de acord o com relato s da lite ratu ra9 12 1315. A fo rm a m ucosa oral trad u z im u n o ssu p ressão iatro g ên ica e foi assinalad a em 59% dos h o m o ssex u ais12 15. A lém disso , é a fo rm a m ais freq u en te da candidíase em aidéticos, en q u an to form as u n g u eais e p ero m q u eas são m ais assinaladas em o u tras condições predisponentes p re sen tes n esses in d iv íd u o s9 12 13 1S.
O p acien te aid ético é u m m eio ad equad o à d issem inação da can d id íase p ela im unodepressão o u p elo s fato res enzim áticos q u e dim in uem n a p ared e d o tu b o d ig estiv o 7 11 14 16. A p roliferação fú n g ic a , p o rta n to , tra n sfo rm a ria o estág io d e p o rta d o r n o de sin to m ático e seria indicad o ra de can d id íase d ig estiv a e de o u tro s sítio s (O d d s13, O dds e co l14 e P ik e e c o l16).
O d d s13 e O dds e c o l14 p ro p u seram , ainda, que a recu p eração d e m enos de 10 u n id ad es fo rm adoras de co lô n ias em cu ltu ra de u m “ sw ab ” v aginal seria
in d icativ o de p o rta d o r assin to m ático . L o g o , a p resença de célu las de C a n d i d a d ev e su p rim ir a re sp o sta im u n e lo cal e fa c ilita r a re in fecç ão , p r i n c i p a lm e n t e e m a i d é t i c o s e / o u f a to r e s predisp o n en tes p resen tes nesses in d iv íd u o s P ik e e c o l16.
O u so p rév io d a N IS nas C a n d i d a iso lad as da lesão oral dos aid ético s, ex p licaria os M IC 50% ob tidos n o presen te estu d o , an álo g o ao d escrito p o r alguns in v estig ad o res1 2 3 6 8 10.
A A M B rev elo u sua eficácia ao m an ter n ív eis baixos de M IC 50% nas am o stras ensaiadas. A resistência da candid íase à A M B p arece se r eventual e, além d isso , n ão foi o b serv ad a n a p re se n te casuística2 4 6 8 10. A v erificação p elo s testes não param étricos de S ieg el18 n a d istrib u ição de C a n d id a a l b i c a n s n a can d id íase fo i sig n ificativ a, n o en tan to , houve um increm ento das outras espécies de C a n d id a n o s aidéticos. E ste fato d ev e ser o b serv ad o com atenção pelas características im u n o ssu p ressiv as e iatrogênicas dos aid ético s1314. A fase IV d a infecção pelo H IV seria u m a co n d ição p re d isp o n e n te ao desenvolv im ento da candid íase. A p re sen ça de o u tra s e sp é c ie s s e ria ju s tif ic a d a p e la d e fe sa im u noló gica d im in u íd a e p ela redução d e o x igênio aos tecidos q u e p erm itiriam m aio r p ro liferaçã o de C a n d id a ssp nesses d o en tes11 13 14 16, além das pressões seletivas das d ro g a s u tilizad as n a fase aidética co n trib u írem p ara o co m p o rtam en to acim a assinalado1 3 4 6 10 14.
O s polien o s e os azoles ag em so b re a m em b ran a m odificando sua p erm eab ilid ad e p e la in terferên cia n o s com p o n en tes lip íd ico s d o s fu n g o s2 4 6 10, enquanto q u e a resitên cia d a C an d id a à N IS foi co nstatada p o r B o d en h o ff5 e A th ar & W in n er2.
C am pos5 observou: re sistên cia cru zad a en tre N IS e A M B ; que a linhagem sem resistên cia m ostro u crescim en to m ais e x u b e ra n te , n a a u sê n c ia de an tib ióticos, em relação às m utantes re sisten tes e, após elim in ar a resistên cia à N IS p e la ação da ac riflav in a, o crescim ento da C a n d i d a a l b i c a n s não se alterou. C oncluiu, p o rta n to , q u e a resistên c ia à N IS , n esse caso era do tip o cro m o sso m al.
C a m p o s C E O P , I g r e ja R P , C a m p o s E P . C a n d id ía s e e m p a c ie n t e s a id é tic o s . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s i le i r a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 5 : 1 6 5 - 1 6 9 , ju l - s e t , 1 9 9 2 .
cru zad a e n tre N IS e os azoles, assim com o en tre os p o lien o s N IS e A M B fo ram relatad as1 2 3 4 5 6 8 io_ A lém d isso , foi ob serv ad o a infecção cruzada p o r C a n d i d a a l b i c a n s e m d o e n te s d a s u n id a d e s h o sp italare s d e terap ia in ten siv a812.
P o rta n to , as intern açõ es an terio res aliad as ao u s o p r o f ilá tic o d o s a z o le s e d o s p o lie n o s , prin cip alm en te a N IS , co nstituiriam as razões básicas p a ra a ex p licação d a elevada resistên cia fúngica o b serv ad a e m n o ssa casuística.
S U M M A R Y
A to t a l o f 3 5 in p a ti e n ts a d m itte d a t E m ilio R ib a s H o s p it a l - S ã o P a u lo , B r a z il, w ith d ig e s ti v e c a n d id ia s is a n d A I D S c li n ic a l d ia g n o s tic w e r e e v a lu a te d 1 0 m on th la te r , b e in g 2 9 m a le a n d 6 f e m a l e ; w h ite o u tn u m b e r in g b la c k w ith a g e r a n g e d f r o m 3 0 to 5 0 y e a r s o ld . A g a r
S a b o u r a u d c u ltu r e a n d tu b e g e r m in a tiv e te s ts id e n tif ie d 2 8 ( 8 0 % ) Candida albicans o u t 3 5 s tr a in s . M in im u m in h ib ito r y c o n c e n tr a tio n (M IC ) 5 0 % w a s a g a in s t a z o l e s ( k e to c o n a z o le = 2 . 2 f ig /m l; itr a c o n a z o le = 2 1 . 0 n g /m l a n d f l u c o n a z o l e — 1 9 . 0 fig /m l); p o l y e n e s (ny s ta tin e — 5 0 . 0 f ig /m l a n d a m p h o te r ic in B = 0 . 1 2 f ig /m l) a n d 5 f l u o r c y t o s i n e = 1 .6 jx g /m l. S i e g e l t e s t s s h o w e d s ig n if ic a n t
Candida albicans p r o p o r t i o n s in s t r a in s is o la t e d f r o m 3 5 A I D S p a tie n ts . T h e re w a s n o s ig n if ic a n t r e la tio n b e tw e e n A M B d o s i s a n d e a r ly o r la te d e a th . C o n c lu s io n s : c a n d id ia s is in A I D S p a ti e n ts s h o w e d h ig h M I C 5 0 % to a z o l e s a n d n y s ta tin e a n d s ig n if ic a n t Candida abicans p r o p o r tio n in a l l s tr a in s is o la t e d f r o m A I D S p a ti e n ts . P r e v io u s a m p h o te r ic in B th e r a p y h a d n o in flu e n c e in e a r ly o r la te d e a th in 3 0 p a tie n ts . P r e v io u s th e r a p y p o s s ib il y e x p la in e d M I C 5 0 % in c r e a s e s in Candida s tr a in s .
K e y - w o r d s : C a n d id ia s is . A ID S . T h e r a p y : p o l y e n e s a n d im id a z o le s .
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