P E N I C I L I N O T E R A P I A I N T R A V E N O S A E M A L T A S D O S E S N A N E U R O S S 1 F I L I S
ESTUDO D E 62 CASOS I. AVALIAÇÃO CLINICA
RICARDO NITRINI* A. SPINA-FRANÇA **
Nos últimos anos tem sido r e c o m e n d a d o o e m p r e g o de altas doses de penicilina G por via i n t r a v e n o s a no t r a t a m e n t o d a neurossífilis ( N S )4 , 7 , 1 2 , 2 6 , 3 9 , 4 5 , 4 6
. E s s a tendência baseia-se em d a d o s clínicos e experimentais que têm d e m o n s t r a d o falhas na penicilinoterapia i n t r a m u s c u l a r (IM). D o p o n t o de vista clínico há evidências de que em a l g u n s casos de N S o c o r r e p r o g r e s s ã o da doença a p ó s t r a t a m e n t o com penicilina por via IM 8 , 1 7 , 2 3 , 4 2 , 4 9
. E s t u d o s têm r e l a t a d o que as doses convencionais de penicilina G b e n z a t i n a ou p r o c a í n a não proporcionam concentrações de penicilina c o n s i d e r a d a s t r e p o n e m i c i d a s no líquido cefalorraqueano ( L C R )1 2 - 1 4 , 2 0 . 2 6 , 3 i , 3 7 , 3 8 , 5 1
e existem relatos de persistência de t r e p o n e m a s no LCR após e m p r e g o de doses convencionais de penicilina na
N S 5 , 6 , 4 0 , 4 7 , 5 0 .
E m b o r a esses d a d o s possam justificar o e m p r e g o d a penicilinoterapia intra-venosa (IV) em altas doses, n ã o h á estudo que tenha d e m o n s t r a d o superio-ridade deste método terapêutico. O objeto deste e s t u d o é contribuir p a r a o tema. De análise dos resultados o b s e r v a d o s em 62 pacientes com NS sinto-mática 32b, são a p r e s e n t a d o s os a s p e c t o s clínicos.
CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foram estudados os 61 casos de N S sintomática tratados com altas doses de penicilina G por via IV nas enfermarias de CN HC F M U S P de 1970 a 1984 e um caso da clínica particular do primeiro autor, tratado da mesma maneira. Dos 62 casos, 53 eram do sexo masculino e 9, do feminino. A duração dos sintomas de N S anterior ao tratamento variou de três dias a 21 anos ( m é d i a = 2 , 6 anos; m e d i a n a = 1 2 m e s e s ) . Nove pacientes tinham sido submetidos a tratamento anterior com penicilina via IM. A idade em que a penicilinoterapia IV foi efetuada variou de 16 a 69 anos ( m é d i a = 4 4 , 3 anos; m e d i a n a = 4 3 anos). A distribuição dos casos por freqüência das formas clínicas de N S consta da tabela 1.
N o s 55 primeiros casos foi empregada dose IV diária de 20 milhões de unidades internacionais (UI) de penicilina G administrada em doses de 5 milhões de U I a cada 6 horas; dois pacientes foram tratados durante 15 dias, 47 durante 20 dias e 6 por
período superior (até 30 dias). N o s 7 últimos casos foi empregada dose IV diaria de 24 milhões de UI de penicilina G administrada em doses de 4 milhões de UI a cada 4 horas, durante 20 dias. Corticosteróides foram empregados associadamente à penici-linoterapia em 9 casos; 8 destes se encontram entre os 55 primeiros casos.
Durante o tratamento foi avaliado se ocorreu reação de J a r i s h - H e r x h e i m e r ( R J H ) . Depois do tratamento, dois aspectos foram enfatizados na avaliação clínica: a evolução global do quadro, compreendida nas possibilidades de melhora, piora ou ausência de alteração; a eventual ocorrência de sinais indicativos de comprometimento do sistema nervoso surgidos posteriormente à penicilinoterapia. Análises estatísticas foram efe-tuadas para: correlação entre eventos, utilizando a prova exata de Fisher com valores de p que s e referiram a estimativas bicaudais; comparação entre as médias, utilizando a prova de Mann-Whitney. Para todos os t e s t e s foi admitido nível de significância de 5%.
R E S U L T A D O S
Reação de J a r i s h - H e r x h e i m e r ocorreu em 6 doentes (em três, no segundo dia do tratamento): em dois casos de paralisia geral progressiva (PGP), em dois de tabes dorsal, em um de atrofia óptica e em um de N S meningovascular encefálica. Nenhum desses pacientes estava sendo medicado com corticosteróides Três casos vieram a apresentar sinais de comprometimento do sistema nervoso ao longo da evolução após o tratamento. Não houve correspondência significativa entre emprego de corticosteróides e R J H (p=0,5799) e entre ocorrência de R J H e aparecimento de sinais de comprome-timento do sistema nervoso depois do tratamento (p=0,1004).
entre os dois g r u p o s q u a n t o à duração d o s s i n t o m a s (p<^0,05) e não, quanto à idade ( P > 0 , 0 5 ) . A duração dos s i n t o m a s nos 7 c a s o s s i t u a v a - s e entre 3 e 12 m e s e s ( m é d i a = 7 , l ; m e d i a n a = 6 ) e n o s d e m a i s casos d e P G P , entre 6 m e s e s e 10 a n o s ( m é d i a = 2 8 , l m e s e s ; m e d i a n a = 1 9 , 5 m e s e s ) . Crises d o l o r o s a s da t a b e s dorsal ocorriam ein 10 c a s o s ; em 9 elas não melhoraram com a penicilinoterapia; carbamazepina foi utilizada em três casos, não produzindo r e s u l t a d o s satisfatórios. Os c a s o s de atrofia óptica não melhoraram, permanecendo e s t á v e i s depois d o t r a t a m e n t o ; dois d e l e s a p r e s e n t a v a m a m a u r o s e a n t e s da penicilinoterapia. D o s casos d e N S m e n i n g o v a s c u l a r encefálica, 6 melhoraram com o tratamento, 4 m a n t i v e r a m s e i n a l t e r a d o s e um piorou; entre os c a s o s que p e r m a n e -ceram inalterados, um a p r e s e n t a v a pupilotonia, outro a p r e s e n t a v a paralisia de nervo oculomotor e dois foram a c o m p a n h a d o s por p e r í o d o de t e m p o m u i t o curto depois do tratamento. N ã o houve r e g r e s s ã o d a s a n o r m a l i d a d e s pupilares que e s t a v a m p r e s e n t e s a n t e s do t r a t a m e n t o em 21 casos.
Sinais de c o m p r o m e t i m e n t o do s i s t e m a nervoso que se m a n i f e s t a r a m depois do t r a t a m e n t o foram o b s e r v a d o s em 13 d o e n t e s ; destes, 11 t i n h a m d i a g n ó s t i c o de P G P e h o u v e correlação s i g n i f i c a t i v a entre o d i a g n ó s t i c o d e P G P e o aparecimento d e novos s i n a i s n e u r o l ó g i c o s (D=0,0001). A duração d o s s i n t o m a s a n t e s do t r a t a m e n t o n e s s e s 13 d o e n t e s s i t u o u - s e entre 6 m e s e s e 10 a n o s ( m é d i a = 2 , 2 a n o s ; m e d i a n a = 8 m e s e s ) ; o t e m p o de a c o m p a n h a m e n t o variou de 18 m e s e s a 13 a n o s ( m é d i a = 5 , 6 a n o s ; m e d i a n a = 5 a n o s ) . N o s d e m a i s casos a duração dos s i n t o m a s a n t e s do t r a t a m e n t o variou de t r ê s d i a s a 21 a n o s ( m é d i a = 2 , 7 a n o s ; m e d i a n a = 1 2 m e s e s ) ; o t e m p o de a c o m p a n h a m e n t o d e s s e s 49 c a s o s variou d e a l g u n s d i a s a 10 a n o s ( m é d i a = 1 9 , 5 m e s e s ; m e d i a n a = 6 m e s e s ) . A a n á l i s e e s t a t í s t i c a d e s t e s d a d o s revelou que não h o u v e diferença s i g n i f i c a t i v a entre e s s e s dois g r u p o s quanto à duração d o s s i n t o m a s (p^>0,05) e que h o u v e d i f e r e n ç a s i g n i -ficativa q u a n t o ao t e m p o de a c o m p a n h a m e n t o depois do t r a t a m e n t o ( P < 0 , 0 0 1 ) . Os s i n a i s que s u r g i r a m após t r a t a m e n t o foram: a g i t a ç ã o psíquica, em 4 c a s o s ; d i s c i n e s i a s em 4; abolição d e r e f l e x o s profundos em t r ê s ; a c e n t u a ç ã o d o déficit intelectual em d o i s ; crise c o n v u l s i v a em u m ; d i s a r t r i a em u m ; anisocoria em um. Os d o e n t e s com P G P a p r e s e n t a r a m s i n a i s e x t r a p i r a m i d a i s com d o s e s r e l a t i v a m e n t e b a i x a s d e neuro-lépticos; de 4 c a s o s que a p r e s e n t a r a m d i s c i n e s i a s , três e s t a v a m s e n d o m e d i c a d o s com n e u r o l é p t i c o s e o quarto, p r o v a v e l m e n t e h a v i a recebido e s s e tipo de tratamento.
COMENTARIOS
E s t u d o s s o b r e a e v o l u ç ã o d a N S t r a t a d a c o m p e n i c i l i n a I V e m a l t a s d o s e s t ê m s i d o i n f r e q u e n t e m e n t e r e g i s t r a d o s e t ê m - s e r e f e r i d o a p e q u e n o n ú m e r o d e
p a c i e n t e s 2 9 - 3 0 . E n t r e a s c a u s a s q u e d i f i c u l t a m a r e a l i z a ç ã o d e t a i s e s t u d o s
alterações intelectuais que muitas vezes ocorrem na NS, dificultaram sobre-m a n e i r a a realização deste estudo. Apesar desses obstáculos, houve condições de a c o m p a n h a r n ú m e r o apreciável de d o e n t e s e de c o n s t a t a r a l g u n s d a d o s ati-nentes à evolução da NS submetida à penicilinoterapia IV que não têm sido referidos na l i t e r a t u r a especializada.
Reação de J a r i s h - H e r x h e i m e r ocorreu em 6 pacientes. A c a r a c t e r i z a ç ã o clínica d a r e a ç ã o e sua distinção de o u t r o s efeitos a d v e r s o s do e m p r e g o da penicilina foram estabelecidas b a s e a n d o - s e na presença de febre, na ausência de manifestação c u t â n e a de tipo alérgico e no d e s a p a r e c i m e n t o rápido dos s i n t o m a s sem que o antibiótico tivesse sido suspenso. Apesar de Hahn 21 referir que a incidência d a r e a ç ã o é diretamente proporcional à elevação do número de células do LCR, nestes 6 casos o número de células do LCR a n t e s do t r a t a -mento situou-se entre 1,0 e 160 (média = 44,7; m e d i a n a = 17). Estes valores encontram-se bem próximos dos e n c o n t r a d o s p a r a o total d a casuística, n ã o se c o n s t a t a n d o a a s s o c i a ç ã o referida entre intensidade da pleocitose e ocorrência da reação. A freqüência da RJH na N S c o n s t a t a d a neste estudo ( 9 , 7 % ) foi similar à referida por Koteen & c o l .2 4
que a o b s e r v a r a m em 1 3 ( 1 1 , 7 % ) de 111 casos. -Nenhum dos casos havia sido medicado com corticosteróides e, paralelamente, não ocorreu RJH em 9 c a s o s que receberam corticosteróides con-comitantemente à penicilinoterapia. A análise desses d a d o s revelou que não houve correlação significativa entre o e m p r e g o de corticosteróides e a ocorrên-cia de RJH. Em t r ê s dos 6 casos que a p r e s e n t a r a m RJH ocorreu aparecimento de sinais de comprometimento do sistema nervoso depois do t r a t a m e n t o ; não houve correlação significante entre os dois eventos. A ocorrência da RJH não se correlacionou a qualquer forma clínica particular da NS ou com a inten-sidade d a pleocitose.
N ã o foi possível concluir se o e m p r e g o d a associação de corticóides à peni-cilinoterapia é benéfico na NS. E n t r e t a n t o , até melhor apreciação da questão, é p r u d e n t e utilizá-la nos c a s o s em que existam distúrbios visuais, auditivos ou sífilis cardiovascular associada, como preconizado por a l g u n s a u t o r e s 27,43,48.
Avaliar clinicamente resultados do t r a t a m e n t o na NS é tarefa complexa 10. 11,42,49. Muitas lesões a n t e r i o r e s ao t r a t a m e n t o podem ser irreversíveis e a melhor r e s p o s t a t e r a p ê u t i c a em a l g u m a s condições é a estabilização do q u a d r o clínico. Q u a n d o há melhora clínica, a a v a l i a ç ã o do g r a u ou da intensidade é b a s t a n t e difícil em doença com formas e manifestações clínicas t ã o diferentes. Neste estudo, a avaliação d a evolução clínica a p ó s t r a t a m e n t o baseou-se no aparecimento de sinais indicativos de comprometimento do sistema nervoso pos-terior à penicilinoterapia e na evolução global do q u a d r o clínico.
-r a m i d a i s com d o s e s -r e l a t i v a m e n t e b a i x a s de n e u -r o l é p t i c o s . N ã o foi possível excluir que, em a l g u n s c a s o s , o a p a r e c i m e n t o d e s s e s s i n a i s refletisse p r o g r e s s ã o d a NS.
O u t r o s s i n a i s c o n s t a t a d o s a p ó s t r a t a m e n t o f o r a m crise convulsiva, a n i s o -c o r i a , a b o l i ç ã o de reflexos p r o f u n d o s , d i s a r t r i a e a -c e n t u a ç ã o do défi-cit intelectual. C r i s e s c o n v u l s i v a s f o r a m a a n o r m a l i d a d e m a i s f r e q ü e n t e m e n t e e n c o n -t r a d a p o r W i l n c r & B r o d y4
9 , q u e a c o n s t a t a r a m em 14% d o s c a s o s d e P G P
d e p o i s d o t r a t a m e n t o ; a o c o r r ê n c i a de crise convulsiva em c a s o s de P G P , como c o n s t a t a d o em um d o s c a s o s d a p r e s e n t e c a s u í s t i c a , p r o v a v e l m e n t e é s e c u n d á r i a
a lesões c e r e b r a i s p r é v i a s a o t r a t a m e n t o4 9
. A n i s o c o r i a s u r g i u em um c a s o de P G P e a b o l i ç ã o de reflexos p r o f u n d o s , em um c a s o de P G P , um de t a b e s d o r s a l e um de N S m e n i n g o v a s c u l a r . O r b á n 34 a o r e l a t a r o a c o m p a n h a m e n t o de 200 c a s o s de t a b e s d o r s a l referiu que a n o r m a l i d a d e s p u p i l a r e s e a b o l i ç ã o d o s reflex o s p r o f u n d o s p o d e m o c o r r e r d e p o i s de t r a t a m e n t o , n a a u s ê n c i a de s i n a i s l a b o -r a t o -r i a i s d e a t i v i d a d e d a d o e n ç a . N a p -r e s e n t e c a s u í s t i c a , a a b o l i ç ã o d o s -reflexos a c o m p a n h o u - s e de o u t r o s s i n a i s i n d i c a t i v o s de p r o g r e s s ã o da N S em um caso. A c e n t u a ç ã o d o déficit intelectual s u r g i u em d o i s c a s o s . E p i s ó d i o s t r a n s i t ó r i o s e r e p e t i d o s de d i s t ú r b i o s c o m p a t í v e i s a insuficiência c i r c u l a t ó r i a em t e r r i t ó r i o v é r t e b r o b a s i l a r , q u e c u l m i n a r a m p o r p r o d u z i r d i s a r t r i a d e t i p o c e r e b e l a r , s u r -g i r a m em um c a s o ; e s s e s e p i s ó d i o s o c o r r e r a m 8 a n o s a p ó s t r a t a m e n t o de P G P , q u e h a v i a o b t i d o a m p l o s u c e s s o ; o p a c i e n t e , d e 40 a n o s d e i d a d e , foi s u b m e t i d o a a v a l i a ç õ e s clínica e l a b o r a t o r i a l q u e n ã o d e m o n s t r a r a m a t i v i d a d e d a N S ou c o n c o m i t â n c i a de o u t r a s afecções e o e s t u d o a n g i o g r á f i c o c e r e b r a l n ã o revelou a n o r m a l i d a d e s . A o c o r r ê n c i a de a c i d e n t e s v a s c u l a r e s c e r e b r a i s e n t r e c a s o s de P G P a p ó s t r a t a m e n t o p o d e s e r s e c u n d á r i a a lesões v a s c u l a r e s c e r e b r a i s i r r e -v e r s í -v e i s p r e s e n t e s a n t e s d o t r a t a m e n t o4 9
. S i n a i s n e u r o l ó g i c o s p o d e m a p a r e c e r a p ó s a p e n i c i l i n o t e r a p i a i n t r a v e n o s a em a l t a s d o s e s , p o r t a n t o . E s t e s s i n a i s o c o r r e r a m p r e d o m i n a n t e m e n t e em c a s o s de P G P . N a m a i o r i a d a s vezes, refle-t i r a m a p r e s e n ç a d e s e q ü e l a s e d e a l refle-t e r a ç õ e s c i c a refle-t r i c i a i s d a NS. E n refle-t r e refle-t a n refle-t o , em a l g u n s c a s o s i n d i c a r a m p r o g r e s s ã o d a d o e n ç a .
E v o l u ç ã o global do q u a d r o clínico foi c o m p r e e n d i d a n a s p o s s i b i l i d a d e s de m e l h o r a , p i o r a ou a u s ê n c i a de a l t e r a ç ã o . A r e g r e s s ã o d e a l g u n s s i n t o m a s ou s i n a i s foi c o n s i d e r a d a suficiente p a r a e n q u a d r a r o c a s o c o m o t e n d o o b t i d o m e -l h o r a com o t r a t a m e n t o , m e s m o q u a n d o o c o r r e u a p a r e c i m e n t o de s i n a i s n o v o s d e c o m p r o m e t i m e n t o d o s i s t e m a n e r v o s o . E m t a i s e v e n t u a l i d a d e s , a r e p e r c u s s ã o g e r a l d o t r a t a m e n t o s o b r e o q u a d r o clínico foi c o n s i d e r a d a p r e d o m i n a n t e . M e -l h o r a d o q u a d r o c-línico foi c o n s t a t a d a em 3 6 c a s o s ( 5 8 , 1 % ) . E m 22 c a s o s ( 3 5 , 5 % ) n ã o houve a l t e r a ç ã o a p ó s o t r a t a m e n t o ; e s t e r e s u l t a d o d e c o r r e em g r a n d e p a r t e d a a u s ê n c i a de t e m p o a d e q u a d o de a c o m p a n h a m e n t o que em m a i s d a m e t a d e d e s t e s c a s o s foi inferior a um mês. Q u a t r o c a s o s ( 6 , 4 % ) a p r e s e n -t a r a m p i o r a d e p o i s do -t r a -t a m e n -t o . M a r -t i n M o r o & col.29 c o n s -t a -t a r a m m e l h o r a em c e r c a de 4 5 % de 15 c a s o s de N S s u b m e t i d o s à p e n i c i l i n o t e r a p i a IV em a l t a s d o s e s e referem que o s r e s u l t a d o s clínicos o b t i d o s n ã o f o r a m s u p e r i o r e s a o s d a p e n i c i l i n o t e r a p i a IM. O s r e s u l t a d o s do t r a t a m e n t o verificados no p r e s e n t e e s t u d o v a r i a r a m m u i t o em função d a f o r m a clínica c o n s i d e r a d a . A a v a -l i a ç ã o d a e v o -l u ç ã o d o s c a s o s de P G P m o s t r a q u e em 17 c a s o s h o u v e m e -l h o r a , t r ê s c a s o s n ã o a p r e s e n t a r a m a l t e r a ç õ e s e t r ê s c a s o s p i o r a r a m a p ó s o t r a t a m e n t o . A f r e q u ê n c i a d e c a s o s d e P G P q u e m e l h o r a r a m foi a m a i s e l e v a d a de t o d a s a s f o r m a s clínicas ( 7 3 , 9 % ) . K o t e e n & col.24 o b s e r v a r a m q u e e n t r e 11 c a s o s de P G P , t r a t a d o s com penicilina p o r via IM em d o s e s t o t a i s de 2 a 4 milhões de UI, 6 c a s o s a p r e s e n t a r a m m e l h o r a q u e permitiu v o l t a r e m a t r a b a l h a r . Rose & S o l o m o n4 2
v e r i f i c a r a m m e l h o r a em 8 d e n t r e 12 c a s o s d e P G P t r a t a d o s com 3 m i l h õ e s d e UI d e penicilina por via IM. C a l l a w a y & c o l .2
o b s e r v a r a m m e l h o r a em 40 ( 7 2 , 7 % ) de 5 5 c a s o s de P G P t r a t a d o s com d o s e s de 4 a 6 m i l h õ e s de UI de penicilina p o r via IM; 31 m e l h o r a r a m m u i t o com o t r a t a m e n t o . S c h m i d t & G o n y e a 4
3 r e c o m e n d a m o e m p r e g o de penicilina p r o c a í n a n a d o s e total de
Moro & c o l .2 9
referem que a p e n a s um de 4 c a s o s de P G P obteve melhora a p ó s penicilinoterapia IV em a l t a s doses. Michel & c o l .3 0
o b s e r v a r a m melhora em 4 de 5 c a s o s de P G P e estabilização do q u a d r o clínico em um caso, a p ó s peni-cilinoterapia IV em altas d o s e s ; t r ê s dos c a s o s que m e l h o r a r a m não tiveram con-dições de r e t o r n a r à atividade profissional p r é v i a ; estes a u t o r e s r e a l i z a r a m testes psicométricos p a r a a c o m p a n h a r a evolução dos casos e o b s e r v a r a m melhora de desempenho em 4 d o s 5 casos. Os c a s o s de P G P deste estudo n ã o foram submetidos a testes psicométricos, e m b o r a muitos t e n h a m sido subsubmetidos a a v a -liações neuropsicológicas. Muitos p a c i e n t e s a p r e s e n t a v a m alterações mentais que dificultavam ou impediam o contacto verbal, a n t e s do t r a t a m e n t o . E n t r e t a n t o , a falta de testes q u a n t i t a t i v o s dificultou a avaliação da evolução. Sete pacientes a p r e s e n t a r a m m e l h o r a i m p o r t a n t e dos distúrbios m e n t a i s : três voltaram ao mesmo nível profissional anterior e dois p a s s a r a m a t r a b a l h a r em nível profissional inferior ao p r é - m ó r b i d o ; n ã o havia informações sobre a atividade dos dois o u t r o s pacientes. Dois pacientes haviam sido m e d i c a d o s d u r a n t e 15 dias. A d u r a ç ã o dos sintomas d e s t e s 7 casos era menor que nos demais casos de P G P e a diferença m o s t r o u - s e significativa. B o u d i n1
afirma que os r e s u l t a d o s depen-dem da precocidade do diagnóstico. Os diferentes r e s u l t a d o s referidos na litera-t u r a poderiam depender, em parlitera-te, deslitera-te falitera-tor. Q u a n d o se analisam os casos de d e t e r m i n a d a s séries 2 9
-3
0 verifica-se que m a u s r e s u l t a d o s obtidos p u d e r a m depen-der d a maior d u r a ç ã o dos sintomas a n t e s do t r a t a m e n t o . Este fator n ã o é, s e g u r a m e n t e , o único que interfere nos r e s u l t a d o s pois em dois dos t r ê s c a s o s de P G P desta casuística que p i o r a r a m a p ó s t r a t a m e n t o , a d u r a ç ã o dos s i n t o m a s era inferior a um ano.
T a b e s dorsal era, nesta casuística, a forma clínica de N S em 8 c a s o s ; t r ê s casos a p r e s e n t a v a m t a b e s dorsal a s s o c i a d a à meningomielite sifilítica: 7 casos a p r e s e n t a r a m melhora depois do t r a t a m e n t o , e n q u a n t o 4 mantiveram-se inalte-rados. Vale repetir que a melhora aqui referida significa r e g r e s s ã o de a l g u n s s i n t o m a s ou sinais, mesmo q u a n d o parcial. Em nenhum caso de t a b e s dorsal ou de o u t r a s formas clínicas houve d e s a p a r e c i m e n t o ou melhora d a pupila de Argylí Robertson a p ó s t r a t a m e n t o . E m b o r a raro, há referência de retorno à n o r m a l i d a d e de pupilas de Argyll R o b e r t s o n depois de t r a t a m e n t o com
peni-cilina por via IM em altas doses 2
5. Muitas a l t e r a ç õ e s neurológicas d a t a b e s dorsal s ã o irreversíveis 15,22,28,34. Mapelli 28 analisou a evolução de 14 tabéticos a p ó s t r a t a m e n t o com uma ou mais séries de penicilina 1M n a dose total de 30 milhões de UI p o r série; 8 n ã o a p r e s e n t a r a m a l t e r a ç ã o a p ó s t r a t a m e n t o e 6 m a n i f e s t a r a m melhora de um ou mais s i n t o m a s e sinais. O u t r o s a u t o r e s referem r e s u l t a d o s semelhantes utilizando penicilina por via I M2
-4 2 -4 3
. Martin Moro & c o l .2 9
s u b m e t e r a m 8 tabéticos a penicilinoterapia IV em altas doses e o b s e r v a r a m melhora parcial em t r ê s c a s o s e completa em um. D o mesmo m o d o que na P G P , também na t a b e s d o r s a l e d e m a i s formas de NS, a precocidade do diagnóstico é essencial p a r a o b t e n ç ã o de bom r e s u l t a d o terapêutico. F o u r -nier 18} em 1885, j á d e s t a c a v a a necessidade de diagnosticar a t a b e s dorsal a n t e s do a p a r e c i m e n t o da ataxia, p a r a que o t r a t a m e n t o pudesse ser eficaz. As crises d o l o r o s a s d a t a b e s d o r s a l s ã o p a r t i c u l a r m e n t e resistentes ao t r a t a m e n t o específico 15,28,34. Neste estudo, crises d o l o r o s a s c o n t i n u a r a m a ocorrer depois do t r a t a m e n t o em 9 de 10 casos. Ekbom !5 obteve excelente resultado em t o d o s os pacientes a o t r a t a r a s crises d o l o r o s a s de 7 tabéticos com c a r b a m a z e p i n a . H o o s h m a n d2 2
verificou que o t r a t a m e n t o com doses mais a l t a s de penicilina foi c a p a z de eliminar crises d o l o r o s a s de 6 pacientes com t a b e s d o r s a l que n ã o haviam m e l h o r a d o com doses mais b a i x a s de penicilina; e m p r e g o u dose total de 20 milhões de u n i d a d e s por via IM. Gimenez-Roldán & Martin 1 9
Atrofia óptica isolada ocorreu em 6 casos deste estudo e n ã o houve alte-r a ç ã o do q u a d alte-r o clínico a p ó s t alte-r a t a m e n t o ; dois casos a p alte-r e s e n t a v a m a m a u alte-r o s e a n t e s do t r a t a m e n t o . Rose & S o l o m o n4 2
t r a t a r a m 5 c a s o s de atrofia óptica com dose total de 3 milhões de UI de penicilina por via IM e verificaram esta-bilização da doença em t r ê s casos, melhora em um e d e t e r i o r a ç ã o p r o g r e s s i v a no outro. Segal & c o l .4 4
o b s e r v a r a m p r o g r e s s ã o do déficit visual em 16 de 37 pacientes com atrofia óptica, depois de t r a t a m e n t o com doses totais de peni-cilina 1M de 6 a 32 milhões de UI. E s t e s a u t o r e s d e s t a c a r a m que melhora do déficit visual é incomum na atrofia óptica e que a estabilização do q u a d r o clínico deve ser c o n s i d e r a d a indicativa de bom resultado terapêutico. Referiram ainda que o r e s u l t a d o depende d a fase de evolução da doença em que o t r a t a -mento é efetuado. Q u a t r o dos 6 casos de atrofia óptica do presente estudo haviam sido submetidos a t r a t a m e n t o anterior da NS com penicilina IM e 5 deles não a p r e s e n t a v a m sinais de atividade da doença ao exame do LCR. Na a p r e -ciação do bom resultado o b s e r v a d o nestes casos de atrofia óptica deve-se levar em conta a fase de evolução em que se encontravam, p o r t a n t o .
Seis casos ( 5 4 , 5 % ) de N S meningovascular encefálica deste estudo melho-r a melho-r a m a p ó s o t melho-r a t a m e n t o , 4 n ã o m a n i f e s t a melho-r a m a l t e melho-r a ç ã o e um caso apmelho-resentou p i o r a ; dois casos que não se a l t e r a r a m a p ó s t r a t a m e n t o foram a c o m p a n h a d o s d u r a n t e muito pouco tempo, um a p r e s e n t a v a pupilotonia e outro, paralisia do nervo oculomotor. Fletcher & S c h a r p e !6 n ã o o b s e r v a r a m melhora em dois casos de iNS com pupilotonia submetidos à penicilinoterapia IM. Em nenhum dos 21 casos deste estudo que a p r e s e n t a v a m a n o r m a l i d a d e s p u p i l a r e s a n t e s do t r a t a -mento houve modificação d e s s a s a n o r m a l i d a d e s a p ó s t r a t a m e n t o . T r ê s casos
( 3 7 , 5 % ) de NS meningovascular medular desta série n ã o m e l h o r a r a m a p ó s t r a t a -mento; os s i n t o m a s de lesão medular ocorriam há 5 a n o s e há 10 anos em dois destes casos. P a r a l e l a m e n t e , dos 5 c a s o s que m e l h o r a r a m depois do t r a t a m e n t o , a p e n a s um a p r e s e n t a v a sintomas há mais de um ano.
P i o r a do q u a d r o clínico a p ó s penicilinoterapia IV ocorreu em 4 casos desta série. N ã o havia diferenças entre esses casos e os demais q u a n t o à idade, d u r a ç ã o d o s sintomas, doses e d u r a ç ã o d a penicilinoterapia. T r ê s casos a p r e -s e n t a v a m P G P . No primeiro do-s 4 c a -s o -s de p i o r a houve evolução de NS menin-govascular encefálica p a r a t a b o p a r a l i s i a , a p e s a r de repetidas séries de peni-cilinoterapia IV; o teor de globulinas g a m a do LCR no q u a r t o a n o depois do t r a t a m e n t o foi o mais elevado de t o d a casuística; a p ó s t r a t a m e n t o com cloran-fenicol, constatou-se redução mais r á p i d a dos t e o r e s de globulinas g a m a do LCR; posteriormente, ocorreu d e t e r i o r a ç ã o clínica a t r i b u í d a ao desenvolvimento de hidrocefalia a p r e s s ã o normal e que melhorou com derivação ventrículo-jugu-lar. Este caso foi motivo de publicação 33. Dois a s p e c t o s d a evolução deste caso merecem d e s t a q u e : a presença de d e t e r i o r a ç ã o do q u a d r o clínico conco-mitante à persistência de t e o r e s elevados de globulinas g a m a do LCR; o bom r e s u l t a d o a p a r e n t e m e n t e obtido com cloranfenicol. Este antibiótico pode ser e m p r e g a d o na NS em casos de alergia à p e n i c i l i n a4 1
; como franqueia bem a b a r r e i r a hêmato-encefálica e a t u a inibindo a síntese proteica 36, s u a eficácia, neste caso, poderia ter r e s u l t a d o d a conjugação destes fatores. No s e g u n d o caso, houve piora da a g i t a ç ã o imediatamente após t r a t a m e n t o ; o tempo de a c o m p a n h a m e n t o foi muito limitado p a r a permitir conclusões. No terceiro caso ocorreu melhora inicial do q u a d r o clínico e posterior d e t e r i o r a ç ã o ; o a c o m p a -nhamento laboratorial foi precário n ã o tendo sido c o n s t a t a d a s a n o r m a l i d a d e s persistentes ao exame do LCR. No q u a r t o caso,após m e l h o r a inicial, houve piora d a d i s a r t r i a e aparecimento de crises d o l o r o s a s em m e m b r o s inferiores; ao fim do primeiro ano, reapareceu pleocitose no LCR e o paciente foi subme-tido a nova série de penicilinoterapia com d e s a p a r e c i m e n t o da pleocitose.
Em conclusão, 41,9% dos c a s o s n ã o m e l h o r a r a m depois do t r a t a m e n t o e t r ê s casos a p r e s e n t a r a m piora clínica inquestionável, n ã o tendo sido possível d e m o n s t r a r s u p e r i o r i d a d e dos r e s u l t a d o s clínicos da penicilinoterapia intravenosa em altas doses sobre aqueles obtidos com penicilinoterapia intramuscular rela-t a d o s na l i rela-t e r a rela-t u r a 2
RESUMO
Sessenta e dois casos de neurossífilis sintomática foram t r a t a d o s com peni-cilina G, na dose diária de 20 ou 24 milhões de UI,por via intravenosa, d u r a n t e 15 a 30 dias. O tempo médio de a c o m p a n h a m e n t o a p ó s o t r a t a m e n t o foi de 30 meses. Aparecimento de novos sinais neurológicos depois do t r a t a m e n t o foi c o n s t a t a d o em 13 pacientes. As formas clínicas a p r e s e n t a d a s por esses pacientes e r a m : paralisia geral p r o g r e s s i v a ( 9 ) , t a b o p a r a l i s i a ( 2 ) , t a b e s dorsal (1) e neurossífilis meningovascular ( 1 ) . T r i n t a e seis pacientes ( 5 8 , 1 % ) a p r e s e n -t a r a m melhora do q u a d r o clinico, 22 ( 3 5 , 5 % ) n ã o sofreram a l -t e r a ç ã o e 4 pa-cientes ( 6 , 4 % ) p i o r a r a m clinicamente depois do t r a t a m e n t o . Em dois papa-cientes houve p r o g r e s s ã o p a r a o u t r a s formas de neurossífilis. Os resultados clínicos da penicilinoterapia intravenosa c o n s t a t a d o s neste estudo n ã o diferiram daqueles obtidos com penicilinoterapia i n t r a m u s c u l a r clássica r e g i s t r a d o s na literatura.
SUMMARY
High-dose intravenous penicillin G in the treatment of neurosyphilis: a study of 62 patients. I. Clinical evaluation.
Sixty-two p a t i e n t s with s y m p t o m a t i c neurosyphilis w e r e t r e a t e d with 20 or 24 m e g a u n i t s of intravenous penicillin G daily for 15 to 30 d a y s . T h e mean follow-up time after the t r e a t m e n t w a s 30 months. T h i r t e e n patients developed new neurological signs after the t r e a t m e n t . T h e i r diagnosis w e r e : general p a r e s i s ( 9 ) , t a b o p a r e s i s ( 2 ) , t a b e s dorsalis (1) and meningovascular neurosyphilis ( 1 ) . After the treatment, thirtysix p a t i e n t s ( 5 8 . 1 % ) improved, 22 p a -tients ( 3 5 . 5 % ) w e r e unchanged and 4 p a t i e n t s ( 6 . 4 % ) d e t e r i o r a t e d on clinical grounds. In t w o p a t i e n t s there w a s a p r o g r e s s i o n to other forms of neuro-syphilis. T h e results of the t r e a t m e n t of these patients with high doses of intravenous penicillin G w e r e not different from the results verified with classical intramuscular penicillin t h a t w e r e r e p o r t e d in the literature, from the clinical standpoint.
R E F E R Ê N C I A S
1. BOUDIN, G. — P a r a l y s i e générale. Rev. prat. (Paris) 16:3099, 1966.
2. CALLAWAY, J.L. ; F L O W E R JR., A.H. ; HIRSCHMANN, V.R. & OLANSKY, S. -A four-year study of penicillin treatment of syphilis of the central nervous system. Sth. med. J. 43:412, 1950.
3. CHADI, C. & N I T R I N I , R. — Aspectos clínicos atuais da neurossífilis. In: Congresso Brasileiro de Neurología, 12. Temas Livres, B e l o Horizonte, 1986.
4. COHEN, M.S. ; GIBSON, G. & OLARTE, M.R. — Lissauer form of paretic neu-rosyphilis: forgotten but not gone. Ann. Neurol. 12:219, 1982.
5. COLLART, P. ; BOREL, L.J. & D U R E L , P. — Significance of spiral organisms found after treatment in late human and experimental syphilis. Brit. J. vener. Dis. 4 0 : 8 1 , 1964.
6. COLLART, P. & POITEVIN, M. — Persistance des tréponèmes pâles après traitment au cours de la syphilis expérimentale et humaine. Ann. Med. Int. 126:223, 1975. 7. CUDDY, P.G. — Benzathine penicillin G in the treatment of neurosyphilis. D r u g
8. CURTIS, A.C. ; KRUSE, W.T. & NORTON, D.H. — Neurosyphilis. III. Evaluation after three years of treatment w i t h penicillin alone and w i t h a combination of penicillin and malaria. Amer. J. Syph. 33:527, 1949.
9. DANS, P.E. ; CAFFERTY, L, ; OTTER, S.E. & JOHNSON, R.J. — Innapropriate use of the cerebrospinal fluid venereal disease research laboratory (VDRL) to exclude neurosyphilis. Ann. int. Med. 104:86, 1986.
10. D A T T N E R , B. ; THOMAS, E.W. & W E X L E R , G. — The Management of Neuro-syphilis. Grune & Stratton, N e w York, 1944.
11. D A T T N E R , B. ; THOMAS, E.W. & MELLO, L. — Criteria for the management of neurosyphilis. Amer. J. Med. 10:463, 1951.
12. DUCAS, J. & ROBSON, H.J. — Cerebrospinal fluid penicillin levels during therapy for latent syphilis. J. amer. med. Assoc. 246:2583, 1981.
13. DUNLOP, E.M.C. ; AL-EGAILY, S.S. & HOUANG, E.T. — Penicillin levels in blood and CSF achieved by treatment of syphilis. J. amer. med. Assoc. 241:2538, 1979. 14. DUNLOP, E . M . C ; AL-EGAILY, S.S. & HOUANG, E.T. — Production of treponemi¬
cidal concentration of penicillin in cerebrospinal fluid. Brit. med. J. 283:646, 1981. 15. EKBOM, K. — Carbamazepine in the treament of tabetic lightning pains. Arch.
Neurol. (Chicago) 15:374, 1972.
16. F L E T C H E R , W.A. & S H A R P E , J.A. — Tonic pupils in neurosyphilis. Neurology 36:188, 1986.
17. FORD, W.T. ; WIGALL, R.H. & STOKES, J.H. — Penicillin therapy of assympto¬ matic neurosyphilis: the spinal fluid cell count as a guide to therapeutic response and re-treament. Arch. int. Med. 88:235, 1951.
18. F O U R N I E R , A. — Leçons sur la Période Praeataxique du Tabes d'Origine Syphili-tique. Masson, Paris, 1885.
19. GIMENEZ-ROLDAN, S. & MARTIN, M. — Tabetic lightning pains : high-dose intra-venous penicillin versus carbamazepine therapy. Europ. Neurol. 20:424, 1981. 20. GREENE, B.M. ; MILLER, N.R. & BINUM, T.E. — Failure of penicillin G benzathine
in the treatment of neurosyphilis. Arch. int. Med. 98:1117, 1980.
21. H A H N , R.D. — Some remarks on management of neurosyphilis. J. chronic Dis. 1 3 : 1 , 1 9 6 1 .
22. HOOSHMAND, H. — Tabetic lightning pains. Arch. Neurol. (Chicago) 28:70, 1973. 23. HOOSHMAND, H. ; ESCOBAR, M.R. & KOPF, S.W. — Neuro-syphilis : a study of
241 patients. J. amer. med. Assoc. 219:726, 1972.
24. KOTEEN, H. ; DOTY, E. J. ; W E B S T E R , B. & McDERMOTT, W. — Penicillin therapy in neurosyphilis. Amer. J. Syph. 31:1, 1947.
25. L A N I G A N - O ' K E E F F E E , F.M. — Return to normal of Argyll Robertson pupils after treatment. Brit. med. J. 2:1191, 1977.
26. LOWHAGEN, G.B. ; BRORSON, J.E. & K A I J S E R , B. — Penicillin concentrations in cerebrospinal fluid and serum after intramuscular, intravenous and oral administration to syphilis patients. Acta derm-venereol. (Stockholm) 63:53, 1983.
27. LUXON, L.M. — Neurosyphilis. Internat. J. Derm. 19:310, 1980.
28. MAPELLI, G. — Must we revise our clinical concepts of tabetic neurosyphilis? Acta neurol. belg. 81:12, 1981.
29. M A R T I N MORO, M.; BARTOLOME, P . ; A N D R E S , C. ; NUNEZ, A.G. ; MATEO, O. ; VILLANUEVA, J.A. & GIMENEZ-ROLDAN, S. — Penicilina intravenosa en el tratamiento de la neurosifilis. Arch. Neurobiol. (Madrid) 45:29, 1982.
30. MICHEL, D.; BLANC, A.; L A U R E N T , B. ; FOYATIER, N. & P O R T F A I X , M. — Etude biologique, psychométrique et tomodensimétrique de la neurosyphilis traitée. Rev. neurol. (Paris) 139:737, 1983.
31. MOHR, J.A. ; G R I F F I T H S , W. ; JACKSON, R. ; S A A D AH, H . ; BIRD, P. & R I D D L E , J. — Neurosyphilis and penicillin levels in cerebrospinal fluid. J. amer. med. Assoc. 236:2208, 1976.
33. N1TRINI. R.; BACHESCHI, L.A.; NÓBREGA, J . P . S . ; SCAFF, M. & YASUDA, N. — Neurossífilis resistente a altas doses de penicilina: registro de um caso. Arq. Neuro-Psiquiat. (São Paulo) 42:55, 1984.
34. ORBAN, T. — Experience with a follow-up examination of 200 tabetic patients. Acta psychiat. scand. 32:89, 1957.
35. ORGANIZAÇÃO M U N D I A L D E SAÚDE — Treponemal infections: report of a WHO scientific group. World Health Organization, Geneva, 1982.
36. OSELKA, G.W.; LEVI, G.C.: LOPES, H.V.; MENDONÇA, J.S.; BALDY, J . L . S . ; TRABULSI, L.R. & AMATO NETO, V. — Antibióticos na Prática Médica. Gremed, São Paulo, 1978.
37. POLNIKORN, N . ; WITOONPANICH, R.; VORACII1T, M.; VEJJAJIVA, S. & VEJJAJIVA, A. — Penicillin concentrations in the cerebrospinal fluid after benzathine penicillin and probenecid in the treatment of syphilis. Brit. J. vener. Dis. 58:342, 1982.
38. POLNIKORN, N . : WITOONPANICH, R.; VORACHIT, M.; VEJJAJIVA, S. & VEJJAJIVA, A. — Penicillin concentrations in cerebrospinal fluid after different treatment regimens for syphilis. Brit. J. vener. Dis. 56:363, 1980.
39. REIN, M.F. — Treatment of neurosyphilis. J. amer. med. Assoc. 246:2613, 1981. 40. RICE, N.S.C.; DUNLOP, E.M.C.; JONES, B.R.; HARE, M. J . ; KING, A.J.; RODIN,
P . ; MUSHIN, A. & W I L K I N S O N . A.E. — Demonstration of treponema-like forms in cases of treated and untreated late syphilis and of treated early syphilis. Brit. J. vener. Dis. 46:1, 1970.
41. ROMANOWSHI, B . : S T A R R E V E L D . E. & JAREMA, A.J. — Treatment of neu-rosyphilis with chloramphenicol: a case report. Brit. J. vener. Dis. 59:225, 1983. 42. ROSE. A.S. & SOLOMON. H.C. — Penicillin in the treatment of neurosyphilis. J.
amer. med. Assoc. 133:5. 1947.
43. SCHMIDT. R.P. & GONYEA, E.F. — Neurosyphilis. In: A.B. Baker & R.J. J o y n t — Clinical Neurology. Harper and Row, Philadelphia, 1980.
44. SEGAL, P.; J A N I S Z E W S K A - G E L D N E R , B. & LEONOW1CZ-MICHNIOWSKA, J. — Results of penicillin therapy in syphilitic primary optic atrophy. Brit. J. vener. Dis. 36:257, 1960.
45. SIMON. R.P. — Neurosyphilis. Arch. Neurol. (Chicago) 42:606, 1985.
46. STOCKLI, H . R . ; FOLLATH, F . : PROBST, A. & RUFLI, T. — Theraoieversager bei Neurolues (Falbericht) und Penicillinversagen im Liquor cerebrospinalis. Schweiz. Rdsch. med. Prax. 74:885, 1985.
47. TRAMONT. E.C. — Persistence of Treponema pallidum following; penicillin G therapy. J. amer. med. Assoc. 236:2206, 1976.
48. W E I N S T E I N , J.M.; LEXOW, S.S.: HO, P. & SPICKARDS, A. — Acute syphilitic optic neuritis. Arch. Ophthal. 99:1392, 1981.
49. W I L N E R , E. & BRODY, J.A. — P r o g n o s i s of general paresis after treatment. Lancet 2:1370, 1968.
50. YOBS. A . R . : CLARK JR.. J . W . : MOTHERSHED, S.E.; BULLARD, J.C. & ARTLEY, C.W. — F u r t h e r observations on the persistence of Treponema pallidum after treatment in rabbits and humans. Brit. J. vener. Dis. 44:116, 1968.
51. YODER, F.W. — Penicillin treatment of neurosyphilis: are recommended dosages sufficient? J. amer. med. Assoc. 232:270, 1975.
52. ZUKERMAN, E.; CARDOSO, W.; Di MIGUELI, H . ; REIS FILHO, I.; SCHWARTZ¬ MAN, J . S . : BEI. A.; MOREIRA, M.H.; GIORGI, D . R . ; ROTBERG, A. & REIS, J.B. — Incidência da neurossífilis * de sua» formas clínicas em São Paulo. Rev. paul. Med. 70:270, 1967.
