Naila de Oliveira Elias Barbosa
Influência do crescimento intra-uterino restrito
e da asfixia perinatal sobre os níveis séricos de
magnésio em recém-nascidos de termo na
primeira semana de vida
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para a obtenção do título de Mestre em Ciências.
Área de Concentração: Pediatria
Orientadora: Profa.Dra.Cléa Rodrigues Leone
DEDICATÓRIA
A meu marido, Maurício, pelo amor, apoio e por sempre me fazer ver o lado bom da vida.
A meus filhos, Maurício e Ana Luísa, por fazerem tudo valer a pena.
A meu pai (in memorian), Antônio, que embora ausente, sempre iluminou o meu caminho.
A minha mãe, Norma, pelo carinho, dedicação e formação recebida.
Ao meu sogro, Marcelo (in memorian), pelos firmes princípios que guiaram a sua vida.
A minha sogra, Yonne, por sua presença, na minha ausência .
Ao meu irmão, Marcelo, por me ensinar que a vida pode ser trilhada de maneiras
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
À Prof.ª Drª Cléa Rodrigues Leone, pela confiança, orientação
e por dividir comigo um pouco de sua imensa sabedoria.
À todas as mães que entenderam e consentiram em participar deste estudo e confiaram a mim o seu bem mais precioso.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Flávio Adolfo Costa Vaz, pelo estímulo e incentivo.
Ao Prof. Dr. Yassushiko Okay, pelo estímulo e incentivo.
À Dra. Sandra Veiga da Silveira, pela eterna amizade.
Ao Dr. Renato T. Yamada, pela amizade, dedicação e imensa colaboração na coleta de dados.
À Dra. Silvana Darcie, pela amizade, carinho e pela revisão do inglês.
Às Dras. Monique Catache, Ana Carolina Novo e Roberta Berardi, pela amizade e companheirismo.
Ao Dr. Oscar Tadashi Matsuoka e Dra. Marta Mataloun, por compartilharem comigo as mesmas angústias e emoções.
À Dra. Alice Deustch e Dra.Lilian Sadeck pelo carinho e ensinamentos de todos esses anos.
À Dra. Valdenise Martins Laurindo Tuma Calil, Dr.Ary Lopes Cardoso e Dra. Sônia Regina Testa da Silva Ramos pelas importantes sugestões no Exame de Qualificação.
À Dra.Thelma Suely Okay, responsável pelo Laboratório do Instituto da Criança, pelas ricas sugestões no exame de qualificação e coordenação para realização das dosagens laboratoriais
Aos colegas do Berçário Anexo à Maternidade, pela colaboração na coleta dos exames, apoio e amizade.
À Edi Toma, enfermeira-chefe e, aos demais membros da equipe de Enfermagem do Berçário Anexo à Maternidade do HC-FMUSP, pelo carinho e colaboração em várias etapas desta pesquisa.
À bibliotecária Mariza Kazue Umetsu Yoshkawa, pelo apoio e auxílio no levantamento e revisão bibliográfica.
Às biólogas Karina H.Kawasato, Regina M.Yamagata e Patrícia Nagaoka, pelas determinações laboratoriais.
À Maria Aparecida Albuquerque, por providenciar o adequado encaminhamento do material coletado.
À FAPESP, pelo auxílio financeiro.
SUMÁRIO
Lista de abreviaturas ... x
Resumo ... xi
Summary ... xiii
1 – Introdução ... 1
1.1 Metabolismo do Magnésio ... 5
1.1.1 Homeostase Materna ... 7
1.1.2 Transporte Placentário ... 8
1.1.3 Homeostase Fetal ... 10
1.1.4 Homeostase Neonatal ... 11
1.1.4.1 Absorção Intestinal ... 13
1.1.4.2 Excreção Renal ... 15
1.1.4.3 Modulação Hormonal... 17
1.1.4.3.1 Hormônio da paratireóide ... 18
1.1.4.3.2 Vitamina D... 20
1.1.4.3.3 Calcitonina ... 21
1.1.4.3.4 Hormônios Esteróides e Aldosterona ... 21
1.1.4.3.5 Insulina ... 22
1.1.4.3.6 Glucagon e Hormônio Antidiurético ... 22
1.2 Crescimento Intra-uterino Restrito ... 23
1.2.1 Diagnóstico ... 27
1.2.1.1 Fetal ... 27
1.2.1.2 Neonatal ... 28
1.2.2 Repercussões sobre o Feto e Recém-nascido ... 30
1.3.2 Repercussões Metabólicas ... 38
1.4 Justificativa da pesquisa ... 40
2 - Objetivos ... 41
3 - Casuística e Métodos ... 43
3.1 Casuística ... 44
3.2 Desenho do estudo ... 47
3.3 Métodos ... 48
3.3.1 Informações sobre a gestação ... 48
3.3.2 Informações sobre a evolução pós-natal ... 48
3.3.3 Medidas antropométricas ... 48
3.3.4 Avaliação laboratorial ... 50
3.3.5 Ultra-sonografia transfontanela ... 55
3.3.6 Avaliação Neurológica ... 55
3.3.7 Análise Estatística ... 56
4 – Resultados ... 57
5 – Discussão ... 76
5.1 Discussão da casuística e métodos ... 77
5.1.1 Casuística ... 77
5.1.2 Desenho do estudo ... 79
5.1.3 Métodos ... 80
5.1.3.1 Avaliação da presença de CIUR ... 80
5.1.3.2 Avaliação da presença de asfixia ... 82
5.1.3.3 Avaliação laboratorial ... 83
5.2 Discussão dos resultados ... 87
5.2.1 Características da população estudada ... 87
5.2.2 Magnésio Total ... 90
5.2.3 Magnésio iônico ... 91
5.3 Considerações finais ... 99
6 – Conclusões ... 101
7 – Anexos ... 104
Anexo A ... 105
Anexo B ... 107
Anexo C ... 109
Anexo D ... 114
Anexo E ... 119
Anexo F ... 123
Anexo G ... 128
Anexo H ... 132
Anexo I ... 136
Anexo J ... 140
Anexo L ... 144
Anexo M ... 148
Anexo N ... 152
LISTA DE ABREVIATURAS
AIG Adequado para a idade gestacional ATP Adenosina trifosfato
BAM Berçário Anexo à Maternidade
Cai Cálcio iônico
Cr Creatinina
CIUR Crescimento intra-uterino restrito EIH Encefalopatia Hipóxico-isquêmica
FMUSP Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo HC Hospital das Clínicas
IG Idade Gestacional
Mg Magnésio
Mgi Magnésio iônico
MgT Magnésio Total
NMDA N-metil-D-aspartato
O2 Oxigênio
P Fósforo
PIG Pequeno para a idade gestacional
PTH Paratormônio
RN Recém-nascido
RNT Recém-nascido de termo
RESUMO
BARBOSA,NOE. Influência do crescimento intra-uterino restrito e da asfixia perinatal sobre os níveis séricos de Magnésio em recém-nascidos de termo na primeira semana de vida. [dissertação] São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2003.
SUMMARY
BARBOSA, NOE. Influence of intrauterine growth restriction and perinatal asphyxia on serum magnesium levels in term neonates in the first week of life. [dissertação] São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2003.
Magnesium is the second most abundant intracellular cation and plays an important role in regulation of transporting and receptors functions, enzymatic activities, energy metabolism, protein and nucleic acid synthesis and biologic membranes protection. In spite of this, the knowledge of its homeostasis is still limited, mainly due to inacessibility of its intracellular stores and the absence of a reliable methodology to measuring the ionized fraction. The recent development of an ion-selective electrode has allowed not only the determination of ionized magnesium(iMg) concentrations in a small blood sample volume, but also an increasing number of researches as to this fraction in neonatal period. The presence of some disorders,i.e. like Intrauterine Growth Restriction (IUGR) and Perinatal Asphyxia, could lead to an unclear imbalance of magnesium homeostasis, in a way not yet clear. The aim of this study was to describe, in term newborns without IUGR, iMg and Total Mg (TMg) concentrations in umbilical cord blood, third and seventh days of life and to compare the results among term newborns with and without IUGR and perinatal asphyxia. Ninety-five term newborn infants were enrolled in a prospective study and were divided into two study groups: Group I : without IUGR(50RN – 52.6%) and Group II – with IUGR(45RN –
A importância do Magnésio (Mg) e sua relação com a origem da vida foi
demonstrada, desde a determinação da composição da crosta terrestre e do oceano primitivo, ricos em Mg , à formação da clorofila, que contém Mg no centro da molécula e, finalmente, à sua incorporação nas células animais
que possuem adenosina trifosfato (ATP), que depende do Mg (Fawcett et al.,1999). A formação da molécula de clorofila fez com que a fotossíntese e,
consequentemente, um ambiente rico em oxigênio fosse possível. O Mg na molécula de clorofila é essencial para o processo de captura de fótons do sol e sua conversão em ATP (Reinhart ,1988).
É o 4o mineral mais abundante no organismo. Tem várias funções metabólicas : é cofator em mais de 325 sistemas enzimáticos, ativando
várias enzimas envolvidas no metabolismo do fósforo, fosforilação oxidativa mitocondrial e síntese e degradação nucleicas. Também é parte integrante e ativador de ATP e adenil-ciclase (Marcus et al.,1997; Duran et al.,1998).
O Mg tem recebido menor atenção ao longo do tempo, tendo sido
inclusive apontado na literatura, durante vários anos, como o “íon
esquecido”, mesmo após o reconhecimento de sua importância no
metabolismo, quando comparado a outros íons (James,1999). A ausência de estudos clínicos e experimentais controlados, a aparente falta de correlação
interpretação desses valores, contribuíram para essa falta de interesse em relação às determinações séricas de rotina desse íon (Mclean,1994; Altura; Altura,1995).
No período perinatal, o reconhecimento de que podem ocorrer convulsões secundárias à hipomagnesemia e depressão respiratória
neonatal devido à hipermagnesemia, após administração de sulfato de Mg à mãe , fez crescer o interesse sobre este íon (Bajpai et al.,1966; Verive et al., 2000).
Entretanto, é possível que distúrbios, como o Crescimento Intra-uterino Restrito (CIUR) e a Asfixia perinatal, possam causar alterações da
homeostase do Mg, ainda não bem definidas.
O CIUR é caracterizado por um crescimento fetal insuficiente e está associado a um maior risco de morbidade e mortalidade perinatal. A
morbidade neonatal associada ao CIUR, inclui: a asfixia perinatal, síndrome de aspiração meconial, hemorragia pulmonar, síndrome de hiperviscosidade
e distúrbios metabólicos (Pollack; Divon,1992; Cetin et al.,1996).
Inúmeros fatores podem causar restrição do crescimento, desde maternos e placentários, até fetais. Independentemente da etiologia, a falha
no crescimento será devida a um dos seguintes mecanismos: inadequado suprimento materno de nutrientes, dificuldade de transferência desses pela
placenta e incapacidade do feto de utilizá-los (Pollack; Divon,1992; Gluckman; Harding,1997).
A asfixia perinatal grave pode levar a vários distúrbios metabólicos no
discordantes. A presença de níveis séricos diminuídos de Mg foi demonstrada por alguns autores em RN com Encefalopatia hipóxico-isquêmica (EIH), gerada principalmente por um aumento dos níveis séricos
de fósforo (P), proveniente da quebra de glicogênio e proteína tecidual, na presença de inadequada excreção renal de P. Este aumento do P sérico
poderia induzir a um aumento da atividade da calcitonina e a um hipoparatireoidismo funcional, o que causaria uma diminuição do Mg sérico (Tsang et al.,1974; Mimouni et al.,1986).
De forma inversa, alguns estudos relatam uma associação da asfixia perinatal a um aumento das concentrações séricas de Mg, relacionada
principalmente à diminuição do ATP e à lesão renal, com diminuição da excreção urinária de Mg, já que o rim seria o principal regulador da concentração sérica desse íon (Donovan et al.,1980; Williams; Smith,1995;
Ilves et al.,2000). A acidose gerada pela hipoxia , também poderia levar a um desvio do Mg, do intra para o extracelular, com aumento das
concentrações séricas desse íon (Engel ; Elin,1970; Classen et al.,1971). Embora o Mg seja predominantemente um cátion intracelular, dificuldades técnicas na determinação de seu conteúdo celular em diferentes
tecidos, fez com que sua dosagem plasmática fosse a utilizada como parâmetro clínico. Todos os métodos para estimativa do conteúdo corpóreo
de Mg no organismo são custosos e não estão disponíveis para uso de rotina (Fiser et al.,1998). Vários estudos mostraram correlação entre o Mg plasmático e suas concentrações intracelulares, como a presente em
A concentração sérica de Magnésio Total (MgT), que inclui a ligada a proteínas, a complexos e a iônica, foi a primeira forma e a mais facilmente medida de Mg e é a rotineiramente usada na prática clínica para se acessar
o Mg circulante (Munoz et al.,2000; Sasaki et al.,2000). A forma iônica (Mgi), entretanto, é a fisiologicamente ativa e possui uma faixa estreita de
normalidade quando comparada ao MgT, o que também fornece uma medida mais precisa de sua importância clínica (Marcus et al.,1997).
Uma vez que o Mgi está em equilíbrio com o compartimento intracelular,
sua determinação sérica tem grande valor clínico na avaliação de distúrbios do metabolismo do Mg (Hristova et al.,1999).
1.1 Metabolismo do Mg
O Mg é o 4o cátion mais comum no organismo e o 2o intracelular (Marcus et al, 1997). O corpo humano adulto contém 21-28g ou 2000 mEq
de Mg, enquanto o recém-nascido de termo (RNT), com peso de 3500g, contém aproximadamente 0,75g de Mg (Wacker; Parisi,1968; Forfar,1976). Menos de 1 % do Mg corpóreo total é encontrado no espaço
extracelular. Distribui-se principalmente nos ossos (65%), sob a forma cristalina, e no compartimento intracelular dos músculos e tecidos moles
(34%). Somente uma pequena parte do Mg ósseo é trocado livremente com o presente no extracelular (Paunier,1992; Cashman; Flynn,1999).
O Mg plasmático apresenta-se sob três formas: ligado a proteínas (25%
ionizado (55%). Aproximadamente 70% do MgT é ultrafiltrável e livremente filtrado no glomérulo (Tsang,1972b; Munoz et al.,2000). Já a fração ionizada do Mg é a fisiologicamente importante e é controlada dentro de limites
estreitos pelo rim (Foley; Zaritsky,1998; Massry;Seelig,1977; Wicks,1999). Em contraste às baixas concentrações de Cálcio (Ca) intracelular, a
concentração de íons de Mg livre é de 5 x 10–4 M no citosol, e esta concentração é mantida estável. Esta estabilidade é reflexo dos muitos papéis críticos que o Mg desempenha no metabolismo celular,
principalmente como cofator de várias reações enzimáticas e na regulação da excitabilidade neuromuscular (Murphy,2000).
A presença do Mg é essencial para as reações intracelulares que envolvem o ATP, na transferência, estoque e utilização de energia. Uma vez que o ATP é necessário para utilização de glicose, gordura, proteína, ácidos
nucleicos e síntese de coenzimas, contração muscular, transferência de grupo metil, ativação de sulfato e acetato, pode-se inferir que o efeito do Mg
se estende a todas essas funções (Wacker; Parisi,1968; Altura; Altura,1995). Ao causar uma alteração conformacional ou por promover agregação de vários complexos enzimáticos, o Mg ativa mais de 300 enzimas. O Mgi livre
participa da regulação do metabolismo intermediário, ao ativar enzimas, como hexoquinase, piruvato-desidrogenase, enolase e creatinofosfoquinase.
Regula sete enzimas glicolíticas, quatro no ciclo tricarboxílico e 12 fotossintéticas (Altura; Altura,1995; Wicks,1999).
Dentro do núcleo, promove a estabilização do duplo filamento do ácido
cromatina. Ao regular a síntese de ácido ribonucleico (RNA) e a ligação do RNA-mensageiro aos ribossomos, os íons Mg são ativos no controle do crescimento celular, replicação e estrutura de membrana (Altura;
Altura,1995).
Na membrana celular, regula a permeabilidade, fluxo de eletrólitos,
ligação de hormônios e agonistas aos receptores de superfície celulares, e adesão célula a célula (Altura; Altura,1995). É essencial para quase todas as reações hormonais que ocorrem no organismo (Dacey,2001).
1.1.1 Homeostase Materna
Durante a gestação, o crescimento de tecidos maternos (útero, músculo, tecido mamário e sangue), além da placenta e do feto, altera a homeostase
materna de Mg. A absorção gastrointestinal de Mg está aumentada, assim como a reabsorção renal, causada por um aumento da taxa de filtração
glomerular, devido ao aumento da carga ultrafiltrada (Husain; Sibley,1993). No entanto, as concentrações de MgT e Mgi ao final da gestação, são menores do que na mulher não grávida (Forfar,1976; Handwerker et al.,1995),
correspondendo a aproximadamente 80% do Mg de adultos saudáveis (Krachler et al.,1999). Durante a gestação, há uma redução progressiva do
Mg sérico, alcançando um nadir no 3o trimestre da gestação, antes de elevar-se no período pós-parto. Esta diminuição progressiva ocorre pelo aumento do volume plasmático e, talvez, a própria gestação normal possa criar algum tipo
Vários estudos demonstraram haver, também, um aumento da secreção de paratormônio (PTH), que parece ser mais importante ao final da gestação, o que representa um ajuste materno esperado ao aumento do
volume extracelular e à perda de Ca e Mg via transferência placentária (Forfar,1976; Pitkin,1985). Teoricamente, também seria esperado um
aumento na secreção de calcitonina, para proteção do esqueleto materno da ação do PTH. Os estudos em humanos, no entanto, são controversos, não se observando alterações nas concentrações de calcitonina em alguns
destes ou elevação não significante em outros, ou mesmo uma elevação progressiva (Pitkin,1985; Wieland et al.,1980).
Não se observou influência da gestação sobre a 25(OH)D, enquanto a forma biologicamente ativa, a 1,25(OH)2D, tem seus níveis aumentados durante a mesma. O principal mecanismo fisiológico que promove a
hidroxilação da 25(OH)D é o PTH, podendo se explicar o aumento da 1,25(OH)2D através deste possível hiperparatireoidismo fisiológico da
gestação (Pitkin,1985; Venkataraman; Tsang,1995).
1.1.2 Transporte Placentário
Pouco se sabe sobre os mecanismos precisos de transporte de Mg
Vários estudos experimentais demonstraram que, fetos de mães submetidas a graves privações de Mg, são capazes de manter níveis séricos de Mg iguais ou maiores do que os maternos, durante o período de privação
(Handwerker et al.,1995). Estudo realizado em placentas de ratas perfundidas com Mg, demonstra que esta concentra ativamente o Mg e
mantém um gradiente para o feto, através de um mecanismo de transporte ativo, contra um gradiente de concentração (Shaw et al.,1990).
Outros autores referem, no entanto, que todos os mecanismos de
transferência placentária de cátions divalentes em humanos não estão completamente elucidados. Elementos com baixo peso atômico, como o Mg
parecem atravessar a placenta inteira por difusão (Perveen et al.,2002). A regulação deste transporte e o que leva ao aumento exponencial da retenção de Mg no último trimestre da gestação, ainda não estão claros
(Husain; Sibley,1993).
Em contraste ao Ca e Mg, os hormônios PTH e Calcitonina parecem
não atravessar a placenta (Pitkin,1985). Entretanto, uma disfunção da paratireóide materna pode afetar adversamente a função da paratireóide fetal, através de variações na concentração de Ca. O hiperparatireoidismo
materno resulta em hipercalcemia materna, que leva à hipercalcemia fetal e supressão das paratireóides no RN. Por outro lado, o hipoparatireoidismo
Em relação à passagem de vitamina D, os estudos são controversos. Alguns, realizados em ovelhas, mostram algum grau de transferência de 25(OH)D e 1,25(OH)2D, assim como outros em humanos. Entretanto, a
comparação dos valores de vitamina D em cordão umbilical e maternos ao nascimento, tornam duvidosa a existência de transporte transplacentário de
1,25(OH)2 D in vivo (Pitkin,1985).
1.1.3 Homeostase Fetal
Durante a gestação, quantidades crescentes de Mg são transportados
da mãe para o feto (Tsang et al.,1972a). As concentrações plasmáticas de Mg total e ultrafiltrável no feto excedem às da mãe (Tsang et al.,1973b), sendo que, no último trimestre, o feto humano incorpora + 2-3 mg/kg/dia de
Mg (Venkataraman; Tsang,1995).
O papel do PTH na homeostase de Ca e Mg intra-útero não está clara.
Foi demonstrado que o PTH não atravessa a placenta e, assim, o PTH presente na circulação fetal seria de origem fetal. As glândulas paratireóides iniciam a secreção deste hormônio com 12 semanas de gestação e parecem
ser ativas na regulação do Ca fetal. Há poucos estudos em relação à resposta da glândula paratireóide fetal às baixas concentrações séricas de
Em relação à calcitonina, observou-se que a tireóide fetal contem calcitonina, identificada imunologicamente durante a maior parte da vida intra-uterina. A medida desta em cordão umbilical excede os níveis maternos
em vários estudos (Pitkin,1985).
Os níveis de 1,25(OH)2 D também foram mais elevados no sangue de
artéria do que de veia umbilical, sugerindo que o feto participa na síntese desta vitamina (Wieland et al.,1980).
Presumindo-se que o feto responda endocrinologicamente de uma
maneira similar ao adulto, a hipercalcemia e hipermagnesemia fetal, promoveriam uma supressão da secreção de PTH e/ou estimulariam a
liberação de calcitonina, principalmente ao final da gestação (Tsang et al.,1973b; Pitkin,1985).
A concentração de Mg no líquido amniótico ao final do 1o trimestre é 2
vezes maior do que ao termo. Por outro lado, o nível de Mg no líquido amniótico é menor do que no soro materno durante toda a gestação
(Anastasiadis et al.,1981).
1.1.4 Homeostase Neonatal
Após o nascimento, há uma abrupta interrupção do transporte
placentário de Ca e Mg, com uma diminuição em suas concentrações séricas (Loughead et al.,1991). A secreção de PTH está diminuída nas primeiras 48 horas de vida, provavelmente induzida pelos elevados níveis de
seguir, acarretando um crescimento secundário dos níveis de Ca (Pitkin,1985; Mimouni; Tsang,1994). Da mesma forma, as concentrações de 1,25(OH)2D se elevam no período pós-natal (Venkataraman; Tsang,1995).
Medidas das concentrações séricas de calcitonina, PTH, Ca e Mg, realizadas em recém-nascidos de baixo peso(RNBP), nas primeiras 12 horas
de vida, evidenciaram um aumento da calcitonina a partir de 2 a 5 horas de vida, sendo a magnitude deste inversamente proporcional à idade gestacional. É possível que esta elevação possa contribuir para a diminuição
precoce que ocorre no Ca sérico e indiretamente para o aumento do PTH nas 1as horas de vida. No entanto, não se observou alteração dos níveis de
Mg (David et al.,1981).
Já em RNT, detectou-se um aumento da calcitonina de 2 a 3 vezes com 48 horas de vida e redução a partir de 7 dias de vida, mas ainda com
concentrações acima daquelas de cordão umbilical (Hillman et al.,1977). Este aumento parece ser fisiológico, protegendo o esqueleto da excessiva
reabsorção óssea (Shaul et al.,1987).
Além das alterações hormonais que ocorrem no período perinatal e que influenciam direta e indiretamente a homeostase do Mg, a disponibilidade
1.1.4.1 Absorção Intestinal
O Mg é absorvido principalmente no intestino delgado distal. A absorção
ocorre primariamente por difusão passiva paracelular e arraste por solvente, sendo também referido por alguns autores, o transporte ativo (Duran et
al.,1998; Saris et al.,2000).
A difusão passiva é dirigida pelo gradiente eletroquímico ao longo do epitélio. O movimento de água ao longo do epitélio intestinal tem a
capacidade de transportar solutos na mesma direção, sendo este transporte denominado de arraste por solvente. Usando técnica de perfusão in vivo em
ratos, Behar(1974) observou uma relação positiva entre a absorção de água e de Mg, não excluindo, entretanto, a presença de outros mecanismos de transporte de Mg no intestino.
As evidências reforçando o transporte ativo, derivam principalmente de observações indiretas de que a velocidade de absorção do Mg não
permanece constante ou linear, com o aumento da concentração deste. Tais observações sugerem, mas não estabelecem, a existência de um mecanismo de transporte saturado, mediado celularmente, para o Mg no
intestino delgado. É possível que altas concentrações deste reduzam a
permeabilidade das “tight junctions”, causando uma diminuição da
Quantidades significativas de Mg são secretadas ao longo do tubo gastrointestinal, sendo quase todo Mg secretado, reabsorvido (Namgung; Tsang,1998).
Estudos utilizando radioisótopos indicam que a absorção é influenciada pela carga apresentada : quanto menor a carga, maior será a absorção
(Reinhart,1988; Mclean,1994). Em adultos, a absorção intestinal varia de 34 a 62% da ingestão total, enquanto em RNT e recém-nascidos pré-termo (RNPT), é maior, variando entre 60 e 86% (Namgung; Tsang,1998).
Sementes inteiras, grãos e vegetais de folhas verdes, legumes e nozes constituem as fontes dietéticas mais ricas em Mg (Rude,2001), embora o
processamento da comida diminua muito esse conteúdo (Saris et al.,2000). Fitato, fibras, álcool e um excesso de Ca ou fosfato diminuem a absorção intestinal de Mg, provavelmente pela redução de sua concentração
no lúmen (Saris et al.,2000).
Há outros fatores que podem afetar a absorção intestinal de Mg, como
os polímeros de glicose, que intensificam a absorção jejunal de Mg, provavelmente devido a um consequente aumento da absorção de água, ocasionando maior absorção de Mg através de arraste por solvente (Bei et
al.,1986).
A ingestão diária de Mg para adultos é de 300 a 350 mg/dia(Weisinger
et al.,1998) e, para crianças, de 4 a 5 mg/kg (Geven et al.,1993).
Dados epidemiológicos têm mostrado um declínio na ingestão diária, nos Estados Unidos, de aproximadamente 500 mg/dia no início do século,
O leite humano contém aproximadamente 20 a 40 mg/l de Mg, mantendo-se essa concentração estável, independentemente de fatores constitucionais ou ambientais, dieta ou ação de agentes que alterem seu
metabolismo (Dorea,2000). O RN necessita reter 0,85 mEq/dia de Mg para satisfazer suas necessidades de crescimento, e esta está contida em cerca
de 350 ml de leite humano (Harris; Wilkinson,1971; Paunier,1992). Segundo Saris et al.,2000, o Mg do leite humano é bem absorvido e fornece adequada quantidade deste para a criança em crescimento.
1.1.4.2 Excreção renal
O rim é o principal regulador da concentração sérica e do conteúdo corpóreo total de Mg (Reinhart,1988). O principal regulador da reabsorção
de Mg é sua própria concentração plasmática. Assim, na hipomagnesemia, a excreção urinária reduz-se a valores de aproximadamente zero, enquanto na
hipermagnesemia verifica-se uma redução na reabsorção de Mg e um aumento em sua excreção urinária (Weisinger; Bellorin-Font,1998).
Vários fatores podem diminuir a reabsorção tubular de Mg, como:
expansão de volume do extracelular, vasodilatação renal, diurese osmótica, hipercalcemia, ingestão de álcool e oferta elevada de sódio (Massry;
Seelig,1977). Várias drogas, como: diuréticos de alça, gentamicina, anfotericina B, digoxina, pentamidina e ciclosporina também causam perda de Mg na urina, através de inibição de sua reabsorção (Mclean,1994; Saris
A excreção renal de Mg é baixa no período neonatal imediato, aumentando para 0,61 + 0,42 mg/kg/dia com 1 semana de vida em RN alimentados ao seio materno e, finalmente, alcançando o valor de 2,8 + 1,1
mg/kg/dia, que se mantém no 1o ano de vida. O aumento observado na excreção urinária nas 1as semanas de vida em relação aos 1osmeses de
vida, está provavelmente relacionado à elevação da taxa de filtração glomerular com a idade e à ingestão diária de Mg (Namgung; Tsang,1998). No adulto, aproximadamente 75% do Mg plasmático é filtrado através da
membrana glomerular mas, somente 15% deste é reabsorvido nos túbulos proximais, sendo a maioria (50-60%) na porção espessa da alça ascendente
de Henle. Apesar do túbulo distal ser responsável pela reabsorção de somente 10% do Mg filtrado, constitui o principal local de regulação do Mg. Muitos fatores, hormonais e não hormonais, influenciam sua reabsorção na
alça de Henle e no túbulo distal. Em condições normais, somente 3-5% do Mg filtrado é excretado na urina (Massry; Seelig,1977; Elin,1987;
Mclean,1994; Quamme,1997).
Alguns estudos demonstram que a regulação do Mg no RN pode ser diferente daquela do adulto, sendo observado que, em ratos RN, sua
reabsorção ocorre predominantemente no túbulo proximal e não na alça de Henle, semelhante ao Na e ao Ca. Esta maior absorção no néfron imaturo
em relação ao do adulto pode ser devida à falta de maturação da via paracelular, que permitiria que grandes quantidades de Mg fossem movimentadas junto com o Na, Ca e água. Assim, poder-se-ia prever que,
por fatores que agem no túbulo proximal, do que na alça ou túbulo distal (Quamme,1997).
A reabsorção tubular de Mg no túbulo proximal e na porção espessa
ascendente da alça de Henle ocorre através de transporte paracelular, passivo, dirigido por um gradiente eletroquímico ao longo do epitélio tubular
e, no túbulo distal, por transporte transcelular ativo (Wong; Goodenough,1999; Yu,2001; Vetter; Lohse,2002).
A reabsorção varia em função da carga filtrada, sendo caracterizada por
um sistema Tm-limitado. Com o aumento do Mg filtrado no glomérulo, a reabsorção de Mg aumenta até um máximo; a partir deste ponto, qualquer
alteração na carga filtrada, leva a um aumento proporcional na excreção urinária (Saris et al.,2000).
1.1.4.3 Modulação hormonal
O conhecimento do controle hormonal da homeostase do Mg ainda está incompleto, devido a uma aparente falta de controle hormonal específico, similar ao que existe para o Ca. Os principais hormônios reguladores das
concentrações de Ca, fosfato e Mg são o PTH, vitamina D e calcitonina. Suas ações são similares para Ca e Mg, embora suas relações não sejam
tão bem definidas, como as relativas ao Ca. Alterações agudas na concentração sérica de Mg têm efeitos similares sobre a secreção de PTH às alterações agudas no Ca, embora o Mg seja um estímulo menos potente
Outros hormônios, como: insulina, glucagon, hormônio antidiurético, aldosterona e hormônios sexuais têm sido relatados como reguladores da homeostase do Mg. Parece não haver, entretanto, um simples hormônio que
controle a homeostase do Mg, ocorrendo na verdade, uma ação conjunta destes (Quamme,1997).
1.1.4.3.1 Hormônio da Paratireóide
O PTH é um polipeptídeo com peso molecular de 9500 daltons, sintetizado e secretado pelas glândulas paratireóides, sendo secretado em
resposta a reduções na concentração de Ca iônico no líquido extracelular. Eleva a concentração de Ca, por ação direta no aumento da reabsorção óssea e da reabsorção renal e, indiretamente, por intensificação da síntese
renal de 1,25(OH)2 D, através da ativação da 25(OH)D- α -1-hidroxilase na célula tubular proximal (Venkataraman; Tsang,1995). Também causa
inibição da reabsorção de fosfato e bicarbonato no túbulo proximal (Vetter; Lohse,2002).
Os níveis de Mg também podem influenciar a secreção de PTH, através
de um “feed-back” negativo, no qual a hipomagnesemia aguda estimula a
secreção de PTH (Venkataraman; Tsang,1995). Este estimula a reabsorção
de Mg na alça de Henle e no túbulo distal, através da ativação da adenil-ciclase e produção de Adenosina monofosfato cíclico (AMPc). Há relatos de que o PTH também aumente a reabsorção óssea de Mg e sua absorção no
A hipomagnesemia crônica, no entanto, pode suprimir a secreção de PTH e abolir sua ação em órgãos alvo (Venkataraman; Tsang,1995). Este bloqueio pode levar a hipocalcemia grave em pacientes com
hipomagnesemia crônica (Vetter, Lohse,2002).
Estudos “in vitro” mostraram que a liberação de PTH das glândulas
paratireóides bovinas se elevou até que ocorresse uma diminuição média da concentração de Mg em nível de 0,72 mg/100ml e que, abaixo dessa concentração, a secreção de PTH diminuiu (Anast et al.,1972).
A etiologia da supressão do PTH na presença de hipomagnesemia crônica não está suficientemente esclarecida. Foi sugerido que alterações da
enzima adenil-ciclase Ca-sensível Mg-dependente, envolvida na secreção do hormônio, possam ter um papel importante (Shaul et al.,1987; Loughead et al.,1991; Mclean,1994) ou pela existência de resistência dos órgãos-alvo
ao PTH (Cruikshank et al.,1979; Paunier,1992; Loughead et al.,1991; Vetter; Lohse,2002).
Mais recentemente, alguns autores referem que a secreção de PTH pela paratireóide é controlada pelo nível sérico de Ca, via uma proteína G específica ligada ao receptor na superfície celular, o receptor sensível ao Ca
extracelular(CaR). A estimulação do CaR por cátions extracelulares, inibe a liberação de PTH e, talvez o bloqueio paradoxal da secreção do PTH seja
a seus efetores e haveria aumento desta taxa de ligação, em vigência de hipomagnesemia crônica (Vetter; Lohse,2002).
1.1.4.3.2 Vitamina D
A Vitamina D é obtida a partir de duas fontes: síntese da vitamina D3 (colecalciferol) na pele sob exposição aos raios ultravioleta e absorção a partir da dieta no duodeno e jejuno, da vitamina D2 (ergocalciferol). É transportada
ao fígado, onde é convertida em 25(OH)D e, subsequentemente ao rim, onde é transformada no metabólito ativo 1,25(OH)2D. Os principais fatores que
regulam a síntese de 1,25(OH)2D são o PTH, a hipocalcemia e hipofosfatemia. Seus principais sítios de ação são: o intestino, onde aumenta a absorção de Ca e P; o osso, no qual mobiliza Ca e P; os rins, aumentando a
reabsorção de Ca e P (Venkataraman; Tsang,1995).
A vitamina D parece aumentar a absorção intestinal de Mg através de
mecanismos individuais de transporte ativo. Contudo, este fenômeno parece não ter papel importante na homeostase do Mg, já que poderia promover também uma elevação de sua excreção urinária (Saris et al.,2000; Duran et
al.,1998).
O Mg é cofator essencial para a reação de 25-hidroxilação na formação
hepática da 25(OH)D, e a deficiência de Mg é associada a uma diminuição das concentrações séricas de 1,25(OH)2D em adultos, provavelmente pelo seu papel nas células tubulares renais como cofator para a 25(OH)2D–α1–
1.1.4.3.3 Calcitonina
É um peptídeo com 32 aminoácidos, que é secretado primariamente pelas células parafoliculares ou C da glândula tireóide. Seu efeito biológico
principal é de inibir a atividade dos osteoclastos. A secreção de calcitonina varia de acordo com as alterações agudas da concentração sérica de Ca: aumenta quando a concentração sérica de Ca se eleva e se reduz, quando
esta diminui (Venkataraman; Tsang,1995).
Pouco se sabe sobre os efeitos da calcitonina sobre o Mg. Aumentos
nas concentrações séricas de Mg resultam em elevação da secreção de
calcitonina (Venkataraman; Tsang,1995). Estudos “in vitro” mostraram que,
um aumento de 100% na concentração do Mg, leva a uma descarga de
calcitonina das células parafoliculares da tireóide, comparável a um aumento de 20% das concentrações séricas de Ca (Namgung; Tsang,1998).
Por outro lado, parece estimular a reabsorção renal de Mg no rato. Em humanos, a calcitonina diminui a reabsorção tubular de Mg (Namgung; Tsang,1998).
1.1.4.3.4 Hormônios Esteróides e Aldosterona
de Mg. A aldosterona potencializa a formação de AMPc estimulada pelo PTH no túbulo distal e aumenta a captação de Mg (Vetter; Lohse,2002).
O hiperaldosteronismo crônico, no entanto, leva à expansão do volume
extracelular e diminuição da absorção de sal no túbulo proximal. Isto está associado a um aumento da excreção urinária de Mg (Kobayashi;
Igarashi,1968; Mclean,1994; Quamme,1997).
1.1.4.3.5 Insulina
Vários estudos demonstraram que, em pacientes com diabetes mellitus,
a frequência de hipomagnesemia é maior do que a esperada, e está correlacionada ao grau de gravidade da hipoglicemia. Resultados obtidos “in vitro” com plaquetas humanas, indicam que a insulina pode aumentar a
captação celular de Mg de uma maneira dose, tempo e receptor dependentes. Em humanos, o hormônio pode agir na alça de Henle e no
túbulo distal, diminuindo a excreção de Mg (Quamme,1997; Vetter; Lohse,2002).
1.1.4.3.6 Glucagon e Hormônio antidiurético (ADH)
Em adultos saudáveis, não se observou diminuição do Mgi ou MgT circulante após injeção de glucagon (Mimouni et al.,1990), enquanto no rato, o glucagon pode aumentar a reabsorção de Mg na alça de Henle e nos
pela adenil-ciclase e AMPc. Podem estimular a captação de Mg nas células tubulares distais de uma maneira concentração-dependente, ação inibida por bloqueadores de canais de Ca e bloqueada pela proteína quinase A,
indicando um papel do AMPc (Quamme,1997; Saris et al.,2000).
1.2 Crescimento Intra-uterino Restrito (CIUR)
O CIUR pode ser definido como uma diminuição patológica na taxa de crescimento fetal. Isto resulta em um feto que não alcança seu inerente
potencial de crescimento, colocando-o em risco para aumento da morbidade e mortalidade perinatal (Pollack; Divon,1992).
Duas expressões, “retardo” e “restrição”, têm sido utilizadas para definir
este fenômeno. Entretanto, na literatura atual tem se utilizado mais o termo
“restrição”, já que este define melhor uma condição que é uma limitação,
mais que um atraso no crescimento (Larsen,2001).
A mortalidade perinatal entre RN com CIUR é 5 a 20 vezes maior do que em RN AIG. Morte intra-uterina decorrente da hipoxia fetal crônica,
asfixia perinatal e suas consequências, como a encefalopatia hipóxico-isquêmica, a persistência do padrão fetal e a miocardiopatia, além das
significantemente aumentada, nos casos de CIUR acompanhados de microcefalia (Georgieff,1998).
Em muitos estudos recentes, os autores tendem a usar como sinônimos
os termos pequeno para a idade gestacional (PIG) e CIUR. Battaglia e Lubchenco (1967) descreveram três categorias de peso ao nascimento,
denominadas: PIG (pequenos para a idade gestacional) com peso ao nascimento abaixo do percentil 10 para a idade gestacional ; AIG (adequados para a idade gestacional) com peso ao nascimento entre os
percentis 10 e 50; GIG (grandes para a idade gestacional) acima do percentil 90. No grupo abaixo do percentil 10, há RN com restrição de crescimento,
entretanto, esta classificação ignora o inerente potencial de crescimento, havendo aproximadamente 10 % de RN pequenos e bem nutridos, classificados como PIG. Por outro lado, RN originalmente destinados a
terem pesos muito maiores ao nascimento, podem ser classificados como AIG ou mesmo GIG, apesar de menores que o esperado (Beattie;
Johnson,1994; Goldenberg; Cliver,1997).
Assim, o termo crescimento intra-uterino restrito deve ser reservado aos fetos, onde há evidências definitivas de falta de crescimento ou nos casos
onde houve perda de peso intra-útero (Altman; Hytten,1989).
Além disso, se os RN forem classificados apenas pela adequação do
peso de nascimento à idade gestacional, muitos destes, com diagnóstico de PIG, serão nutricionalmente normais e não terão aumento dos riscos perinatais, não tendo, portanto, crescimento intra-uterino restrito. Alguns
e não no peso ao nascimento, para predizer a ocorrência de morbidade perinatal (Patterson; Pouliot,1987).
As causas de CIUR podem ser divididas em: causas fetais (por
exemplo, as infecções congênitas e anormalidades genéticas), causas placentárias (insuficiência placentária e anormalidades de placentação) e
maternas (alterações cardiovasculares, doença hipertensiva específica da gestação e desnutrição materna, por exemplo) (James,1990; Pollack; Divon,1992).
O crescimento e desenvolvimento do feto intra-útero reflete um balanço entre o feto, a placenta e a mãe. O feto depende de um adequado
suprimento materno de nutrientes e de oxigênio, e da capacidade da árvore vascular materna de fornecê-lo à unidade feto-placentária. Qualquer alteração na homeostase materna, poderá ter efeitos adversos no
crescimento e desenvolvimento fetais (James,1990; Pollack; Divon,1992). A fisiopatologia do CIUR não está completamente entendida. A
interação entre a insulina fetal, o fator de crescimento insulina-símile (IGF) e o metabolismo da glicose, têm papel chave no crescimento fetal, principalmente no 3o trimestre da gestação (Nieto-Diaz et al.,1996;
Gluckman et al.,1996).
Estudos em animais demonstraram o papel central do sistema IGF,
agindo através do receptor IGF-I, na regulação do crescimento fetal. Foi observada uma correlação entre os níveis sanguíneos de IGF-I em cordão umbilical e o tamanho ao nascimento. O principal estímulo para liberação de
placentária. Este efeito da glicose é mediado via aumento da secreção de insulina. Assim, o fator dominante que regula o crescimento fetal durante o final da gestação, parece ser a disponibilidade de glicose, que altera a
liberação de insulina pelo feto, modificando a secreção de IGF-I (Gluckman et al.,1996) .
Crianças com desnutrição proteico-calórica mostram níveis aumentados de Hormônio de Crescimento (GH) e de IGF-I, talvez associados à diminuição da insulina circulante ou menor disponibilidade de substratos
(Nieto-Diaz et al.,1996).
A liberação de IGF-I ao final da gestação também é controlada pelo GH,
que tem um pequeno papel sobre o crescimento fetal. Os receptores de GH estão presentes nos tecidos fetais, mas com menor expressão do que na vida pós-natal. O eixo somatotrófico fetal, entretanto, é sensível à regulação
normal: a menor nutrição intra-útero leva à elevação dos níveis plasmáticos de GH e, assim, em RN com CIUR, os níveis de GH tendem a estar
elevados (Gluckman et al.,1996). Durante períodos de menor disponibilidade de glicose ao feto, esta maior produção de GH poderia estimular a lipólise e aumentar a circulação de ácidos graxos livres (Nieto-Diaz et al.,1996).
Em estudo caso-controle de 31 RN com CIUR, foram observados menores níveis de insulina e IGF-I em cordão umbilical, devidos
provavelmente à menor disponibilidade de substratos para o feto, por alterações metabólicas ou insuficiência placentária, mais do que por diminuição da transferência placentária em uma mãe malnutrida. Isto pôde
albumina em fetos com CIUR, quando comparados a RNT sem CIUR, sem diferenças entre os grupos nos indicadores maternos nutricionais, como triglicérides e colesterol. Os níveis de GH em cordão umbilical e líquido
amniótico foram maiores nos RN com CIUR e mostraram relação negativa significante com o peso de nascimento; quanto menor o peso, maiores os
níveis de GH (Nieto-Diaz et al.,1996).
Evidências recentes demonstraram que IGF-I é um potente indutor do desenvolvimento de oligodendrócitos no cérebro, que é responsável pela
síntese de mielina. Poderia se fazer a hipótese de que os baixos níveis de IGF-I em RN com CIUR estejam relacionados a distúrbios do
desenvolvimento intelectual desses RN (Nieto-Diaz et al.,1996).
1.2.1 Diagnóstico
1.2.1.1 Fetal
O acompanhamento pré-natal adequado é de extrema importância para a detecção de alterações do crescimento fetal. A presença de fatores de
risco, a avaliação do ganho de peso materno, a medida da altura uterina e a ultra-sonografia são parâmetros importantes para diagnóstico da presença
de CIUR (Chiswick,1985; Bittar et al.,2002).
É importante destacar que, para um acompanhamento ultra-sonográfico adequado, é necessário primeiramente a determinação exata da idade
conhecimento da idade gestacional com margem de erro de 3 a 4 dias, permitindo a valorização das medidas uterinas e dos exames ultra-sonográficos subsequentes (Takeda; Iwashita,1997; Bittar et al.,2002).
Várias estruturas fetais são medidas para diagnóstico intra-uterino do CIUR através da ultra-sonografia (Goldenberg; Cliver,1997). A estimativa do
peso fetal no entanto, permanece como um importante parâmetro para definição de um crescimento fetal limitado (Ott,2002). É possível que, utilizando-se várias medidas possa se obter um padrão de velocidade de
crescimento intra-uterino e, assim, um desvio negativo em relação ao normal, possa sugerir o diagnóstico de CIUR (Larsen,2001).
A medida do volume de líquido amniótico tem grande valor no diagnóstico do CIUR. Na presença de oligoâmnio, o CIUR esteve presente em 96% dos casos (Takeda; Iwashita,1997; Bittar et al.,2002).
Apesar da ajuda da ultra-sonografia no diagnóstico do CIUR, sua confirmação somente poderá ocorrer após o nascimento (Bittar et al.,2002).
1.2.1.2 Neonatal
Exame Clínico
O exame físico de RN com suspeita de CIUR, deve incluir a procura de sintomas de hipoglicemia, anomalias associadas e efeitos da hipoxia
Frequentemente, encontra-se nesses RN a cabeça relativamente grande em relação ao restante do corpo, a fontanela bregmática grande, diminuição de tecido celular subcutâneo, pele fina, abdome escavado,
descamação em mãos e pés, que aparentam ser grandes em relação ao restante do corpo. São crianças ativas e vigorosas, a menos que estejam
deprimidas por asfixia, acidose ou hipoglicemia prévios (Beattie; Johnson,1994).
Antropometria
A avaliação do estado nutricional é geralmente baseada no peso, estatura, circunferência do braço e espessura da prega cutânea e suas
relações, como perímetro braquial/cefálico, índice ponderal, índice de massa corpórea e outros (Beattie; Johnson,1994).
A presença de CIUR também pode ser estabelecida com base na taxa
de crescimento fetal, definida como a razão entre o peso encontrado e o peso estimado do percentil 50 para determinada idade gestacional (P/P50).
Os RN são classificados como sem CIUR se a razão estiver entre 0,90 a 1,10, CIUR leve entre 0,80 a <0,85, CIUR moderado entre 0,75 e <0,80 e CIUR grave se < 0,75. Fornece importante informação em relação a
Todas essas variáveis são intrinsecamente dependentes da idade gestacional, que deve ser conhecida antes da aplicação do valor de referência apropriado (Beattie; Johnson,1994).
1.2.2 Repercussões sobre o feto e o RN
O estado metabólico de fetos com CIUR é bem definido, seja experimentalmente, principalmente em ovelhas, seja em humanos, como
consequência de medidas realizadas por cordocentese. Estes fetos geralmente apresentam acidose metabólica, secundária ao aumento de
produção de lactato e inadequada transferência de glicose pela placenta, o que também pode levar à hipoglicemia. Ao final da gestação, em condições de extrema insuficiência placentária, o feto se torna catabólico, a
gliconeogênese fetal é induzida, e glicose e aminoácidos são fornecidos do feto para a placenta, para manter a função placentária. O feto geralmente
apresenta hipercapnia, devido a falha placentária no clareamento do dióxido de carbono, geralmente acompanhado de hipoxemia, resultante de inadequada oferta de oxigênio (Hawdon; Platt,1993; Gluckman et al.,1996).
Esses achados confirmam o conceito de que as reservas fetais podem estar reduzidas antes do parto e que a hipoxia e acidose ao nascimento
A hipoglicemia é um distúrbio metabólico frequente nesses RN, sendo a principal causa, a diminuição dos depósitos hepáticos de glicogênio, além da redução da capacidade de gliconeogênese (Kliegman,1997).
Estudos em humanos mediram as concentrações de nutrientes nos vasos umbilicais de fetos com CIUR logo após o parto, observando menores
concentrações de aminoácidos, principalmente os essenciais, como: valina, leucina e isoleucina em RN pequenos para a idade gestacional(PIG) em relação a RN AIG (Cetin et al.,1988).
Foi observada uma redução do conteúdo mineral ósseo em RN PIG em relação a RN AIG, proporcional à redução do tamanho corpóreo. Diminuição
das concentrações séricas de osteocalcina, proteína óssea específica sintetizada pelos osteoblastos, que reflete a atividade osteoblástica com alta sensibilidade, também foram encontradas nesses RN. As concentrações de
1,25 (OH)2 D foram menores em RN PIG em relação aos AIG. Foi sugerido que a redução do fluxo placentário pudesse levar a uma diminuição da
produção placentária de 1,25(OH)2D, além de redução da massa renal fetal. O menor conteúdo ósseo e a diminuição da osteocalcina, que reflete a formação óssea, poderia ser consequente à menor ação da vitamina D,
possivelmente decorrente de sua ação no transporte de Ca através da placenta (Namgung et al.,1993).
placentário de Mg, e consequente redução de suas concentrações séricas (Tsang,1972b).
Por outro lado, a menor massa renal existente nesses RN, está
associada à menor produção de 1,25(OH)2D e à “resistência” ao PTH, com aumento das concentrações séricas deste hormônio, o que poderia agravar
a desmineralização óssea e levar a uma elevação da concentração plasmática de Mg (Namgung et al.,1993).
A hipoxemia intra e extra-uterinas a que estes RN estão mais
frequentemente expostos, também poderia gerar um aumento das concentrações séricas de Mg (Soothhill et al.,1997).
Estudos epidemiológicos mostraram que RN com CIUR, por desnutrição intra-uterina, estão predispostos a várias doenças na vida adulta, como: diabetes mellitus não insulino-dependente, hipertensão, hiperlipidemia e
doenças cardiovasculares. Para explicar essa associação, o conceito de re-programação foi introduzido: a desnutrição intra-uterina induziria a uma
adaptação fetal, destinada a minimizar o gasto energético para o crescimento e favorecer a sobrevivência e desenvolvimento de órgãos vitais, como o cérebro. Quando a exposição a um suprimento insuficiente de
nutrientes ocorresse durante períodos críticos da vida fetal, o desenvolvimento e função do sistema endócrino ficaria permanentemente
1.3 Asfixia perinatal
A asfixia perinatal aguda é a maior causa de morte e lesão cerebral em
RN. Muitos morrem no período neonatal e 20 a 30% dos sobreviventes têm deficiências neurológicas a longo prazo (Engidawork et al.,2001). A origem
e o momento da lesão cerebral nem sempre são bem estabelecidos (Rivkin,1997; Du Plessis; Johston,2002).
Entre RNT, aproximadamente 1/1000 morrem ou sofrem danos
neurológicos consequentes a essa condição (Levene et al.,1995).
Existem alguns parâmetros que podem ser utilizados como referência
para que seja determinado o risco de ocorrência de asfixia perinatal grave. No entanto, até o momento, ainda não foi estabelecido o referencial ideal para indicação deste distúrbio.
pH
A acidose metabólica decorre da elevação dos níveis séricos de lactato,
consequente à glicólise anaeróbia em resposta à hipoxia. Não há um consenso sobre o valor de corte para se considerar a presença de acidemia fetal, variando, segundo alguns autores, de 7,0 a 7,15. Outros, definem o
valor do pH inferior a 7,2 em sangue de cordão umbilical ou vasos de couro cabeludo fetal, na ausência de acidose materna, como anormal e indicativo
Embora a sensibilidade da medida do pH para predizer o prognóstico neonatal seja baixa, esta aumenta quando associada a um escore de Apgar de 5o minuto entre 0 a 3 (Casey et al.,2001).
Índice de Apgar
Desde sua apresentação em 1953, foi considerado como o ponto
principal para definição da asfixia perinatal. Entretanto, um escore de Apgar baixo de 1o minuto não se correlacionou com o prognóstico futuro. O de 5o minuto e, principalmente, a alteração do escore entre 1 e 5 minutos, constitui
um índice útil da eficácia da ressuscitação. Um valor de 0 a 3 com 5 minutos está associado a um risco aumentado de paralisia cerebral em RNT, embora
esse aumento esteja entre 0,3 e 1%. Já um escore de Apgar de 7 a 10 no 5o minuto é considerado normal, não estando associado a um risco aumentado de posterior disfunção neurológica (AAP,1996; Casey et
al.,2001).
Além disso, apenas 20% dos RN com notas inferiores a 7, no 5o minuto,
têm pH< 7,1 no sangue da artéria umbilical e, por outro lado, dentre aqueles com acidemia em sangue de artéria umbilical no momento do parto, somente 14% tem nota de Apgar no 5o minuto < 7 (Martin-Ancel et al.,1995;
Nordstrom; Arulkumaran,1998; AAP,1996).
A correlação do Índice de Apgar com o prognóstico neurológico
O Índice de Apgar não pode estabelecer sozinho, a hipoxia como a causa da paralisia cerebral . Um RNT com Apgar de 0 a 3 com 5 minutos, com melhora do índice para 4 ou mais com 10 minutos, tem 99% de chance
de não ter paralisia cerebral aos 7 anos de idade. Por outro lado, 75% das crianças com paralisia cerebral tem escore de Apgar normal ao nascimento
(AAP,1996).
Disfunção de múltiplos órgãos
A asfixia perinatal é frequentemente seguida pela disfunção de um ou
mais órgãos, tendo se observado envolvimento de pelo menos um órgão em 82% dos RN com asfixia perinatal grave. O Sistema Nervoso Central foi o
órgão mais frequentemente envolvido, seguido dos rins, pulmão, miocárdio e trato gastrointestinal (Martin-Ancel et al.,1995).
A deficiência tecidual de oxigênio (O2) parece ser a causa da lesão
neurológica decorrente da lesão hipóxico-isquêmica. Esta geralmente é causada pela hipoxemia e isquemia. A asfixia denota uma diminuição da
troca gasosa, que resulta em deficiência de O2 sanguíneo e excesso de dióxido de carbono(CO2), levando à acidose. A persistência da asfixia sempre resulta em hipotensão e isquemia (Rivkin,1997).
O evento causador da asfixia pode ocorrer no período anteparto, intra-parto ou pós- intra-parto. As lesões anteintra-parto, como a hemorragia materna,
uterina, parto traumático, podem ser responsáveis por 35% dos casos de EHI. Outros 35% dos RN com sinais de EIH, marcadores de estresse ante ou intra-parto, como: diabetes materno, restrição do crescimento ou
infecção materna, não são encontrados. Dificuldades pós-parto, como comprometimento cardiovascular, apnéias recorrentes e persistência da
circulação fetal, são observados em aproximadamente 10% dos casos de EIH (Rivkin,1997).
1.3.1 Repercussões sobre o Sistema Nervoso Central
O feto reage à déficiência de O2, através da ativação do sistema adrenérgico-simpático e redistribuição do débito cardíaco para órgãos vitais, como: coração , cérebro e glândulas supra-renais. A diminuição do O2 e
aumento do dióxido de carbono levam à vasodilatação do leito vascular cerebral e hiperperfusão. A persistência da hipoxemia acaba com as
reservas de energia, o que ocasiona redução do débito cardíaco e da pressão arterial, levando a uma perda da autoregulação cerebral e consequente diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. A presença de hipoxia
e isquemia acabam levando à lesão tecidual (Berger; Garnier,2000).
A função normal do cérebro depende de um adequado suprimento de
oxigênio para manutenção do metabolismo de energia. Assim, durante a hipoxemia moderada, o feto é capaz de manter níveis adequados de ATP, aumentando a taxa de glicólise anaeróbia; já uma aguda redução do
cérebro em alguns minutos. Os gradientes de Sódio (Na), potássio (K) e Ca através das membranas celulares não poderá mais ser regulado pela bomba de Na/K, que não é capaz de funcionar sem energia. A célula depletada de
energia favorece a entrada de Na e Cloro(Cl) e água, levando ao edema celular (citotóxico) (Berger; Garnier,2000).
A perda de potencial de membrana leva também a um influxo maciço de Ca para o interior da célula, com lesão celular por ativação de proteases, lipases e endonucleases (Berger; Garnier,2000).
A lesão neuronal é causada, em parte, pela excessiva liberação e reduzida captação de glutamato, que se seguem à asfixia. O glutamato ativa
receptores pós-sinápticos, que formam canais iônicos permeáveis a cátions. O receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) é particularmente importante no desenvolvimento da lesão neuronal pós-asfixia. Altas concentrações de
glutamato causam abertura dos canais NMDA, permitindo excessiva entrada de Ca para dentro do neurônio, com lesão neuronal irreversível. O cérebro
imaturo é particularmente sensível à excessiva liberação do glutamato, uma vez que uma maior proporção de receptores NMDA está presente no cérebro humano em desenvolvimento, comparado ao cérebro adulto (Levene
et al.,1995; Berger; Garnier,2000).
Durante a fase de isquemia, a quebra da fosforilação oxidativa,
rapidamente diminui as reservas de fosfatos de alta energia, com acúmulo de adenosina e hipoxantina. Durante a reperfusão, esses produtos são metabolizados pela xantina oxidase, com produção de xantina e ácido úrico.
radicais superóxido. Além disso, o aumento do Ca intracelular, que ocorre durante a isquemia, ativa a NO-sintetase, que produz o óxido nítrico. Este acaba gerando radicais livres, com piora da lesão tecidual (Berger;
Garnier,2000).
1.3.2 Repercussões metabólicas
Algumas repercussões da asfixia já estão bem estabelecidas, como a
hipoglicemia, causada principalmente pela redução dos estoques de glicogênio, decorrente do metabolismo anaeróbio. Também a acidose
metabólica, com redução do pH sanguíneo e dos níveis séricos de bicarbonato e elevação das concentrações séricas de lactato (Martin-Ancel et al.,1995).
A hiponatremia também pode estar presente, por secreção inapropriada de hormônio antidiurético (Martin-Ancel et al.,1995).
Em relação ao metabolismo do Mg, os estudos ainda são controversos e há poucos referentes à homeostase do Mg em RN com asfixia perinatal grave.
A presença de níveis séricos diminuídos de Mg nas 1as 48 horas foi demonstrada em RN com EIH grave (Ilves et al.,2000). Concentrações séricas
de Mg menores nas 1as 72 horas de vida em RN com Apgar 1o min < 6 em relação ao grupo controle, também foram observadas por Tsang et al.(1974). Da mesma forma, verificou-se menor conteúdo de Mg em eritrócitos de RN
Esse menor valor do Mg poderia ser devido ao aumento da quebra endógena de glicogênio e proteínas, decorrentes da hipoxia, o que geraria uma sobrecarga de P, resutando em hipocalcemia e hipomagnesemia,
provavelmente pelo aumento da deposição de Ca no osso, diminuição da ação da paratireóide e aumento da ação da calcitonina (Tsang et al.,1974).
A administração de maiores quantidades de bicarbonato para correção da acidose, pode estar associada a um movimento do Ca e Mg, do sangue para o osso, e a uma diminuição da reabsorção óssea (Tsang et al.,1974).
O PTH é o principal fator determinante do movimento de Ca do osso para o líquido extracelular e sua ação pode estar diminuída na presença de
um aumento do P e/ou diminuição do Mg. Além disso, a hipoxia também poderia diminuir a capacidade funcional das glândulas paratireóides (Tsang et al.,1974).
Hipermagnesemia esteve presente em RNT com asfixia grave, mas sem sinais de EIH ou com sinais de EIH leve (Ilves et al.,2000). Em animais
submetidos à asfixia perinatal, foi observado um aumento dos níveis séricos de Mg, possivelmente induzido pela presença de acidose (Classen et al.,1971).
A insuficiência renal aguda, secundária à asfixia, poderia diminuir a excreção renal de Mg e reduzir a reabsorção de Na e Ca (Ilves et al.,2000).
1.4 Justificativa da Pesquisa
A importância do Mg como íon participante de diversas funções celulares, com repercussões sobre vários órgãos e sistemas, mas principalmente sobre o metabolismo corpóreo em geral, torna o estudo deste
no período perinatal uma necessidade, por se tratar de uma fase na qual o resultado final depende de interação entre fatores maternos, placentários e
fetais.
Considerando-se que o Mgi é a fração biologicamente ativa do Mg, o desenvolvimento recente de um eletrodo íon-seletivo permitiu a
determinação rápida das concentrações de Mgi em pequenas amostras de sangue, o que possibilitou a realização de estudos para determinação desta
fração no período neonatal e incorporou avanços no conhecimento dos mecanismos de ação do Mg (Marcus et al.,1997).
A presença de alguns distúrbios no período neonatal, como o
Crescimento Intra-uterino Restrito e a Asfixia Perinatal, com várias repercussões importantes sobre o RN, poderiam potencialmente levar a distúrbios da homeostase do Mg, ainda não totalmente esclarecidos. A
presença de hipo ou hipermagnesemia associada a essas condições, poderia acarretar uma maior morbidade. Assim, tornam-se necessárias
2.1 Objetivo Geral
Analisar, em recém-nascidos de termo, a influência do crescimento intra-uterino restrito e da asfixia perinatal, sobre os níveis séricos de Magnésio
iônico e total, durante a primeira semana de vida.
2.2 Objetivos Específicos
Em RNT, sem CIUR:
2.2.1 Descrever os níveis de Mg iônico e total em sangue de cordão umbilical, 3o e 7o dias de vida;
2.2.2 Comparar os valores obtidos com os de RNT com CIUR;
3.1 Casuística
Conduziu-se um estudo prospectivo, no qual foram incluídos 95 RNT, no período de 11/05/2001 a 10/06/2003: 89 admitidos no Berçário Anexo à
Maternidade, da Divisão de Pediatria Clínica Intensiva e Neonatal do
Instituto da Criança “Prof. Pedro de Alcântara”, do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (BAM-HC-FMUSP) e 6 RN de duas unidades neonatais, situadas no Hospital Geral de Pedreira e Hospital Estadual de Interlagos.
Esta pesquisa foi aprovada pelas Comissões de Ética do Departamento de Pediatria e pela de Análise de Projetos de Pesquisa – CAPPesq, da
Diretoria Clínica do Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da USP. Além destas, também teve aprovação das Comissões de Ética dos referidos Hospitais.
Recebeu auxílio pesquisa da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP – processo no 2000/13481-7.
Critérios de inclusão :
