O que há de novo em genética e classificação de osteogênese imperfeita? .

(1)

www.jped.com.br

ARTIGO

DE

REVISÃO

What

is

new

in

genetics

and

osteogenesis

imperfecta

classification?

夽

Eugênia

R. Valadares

a,∗

_,

_Túlio

_B.

_Carneiro

a

_,

_Paula

_M.

_Santos

b

_,

Ana

Cristina

Oliveira

b

_e

_Bernhard

_Zabel

c

a_Hospital_das_Clínicas,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil b_Faculdade_de_Odontologia,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

c_Clínica_Pediátrica_da_Universidade_de_Freiburg,_Freiburg,_Alemanha

Recebidoem17demarçode2014;aceitoem27demaiode2014

KEYWORDS

Osteogenesis imperfecta;

Osteochondrodysplasias; Collagentype1

Abstract

Objective: Literaturereviewofnewgenesrelatedtoosteogenesisimperfecta(OI)andupdate

ofitsclassification.

Sources: LiteraturereviewinthePubMedandOMIMdatabases,followedbyselectionofrelevant

references.

Summaryofthefindings: In1979,Sillenceetal.developedaclassificationofOIsubtypesbased

onclinicalfeaturesanddiseaseseverity:OItypeI,mild,common,withbluesclera;OItype II,perinatallethalform;OItypeIII,severeandprogressivelydeforming,withnormalsclera; andOItypeIV,moderateseveritywithnormalsclera.Approximately90%ofindividualswith OIareheterozygousformutationsintheCOL1A1andCOL1A2genes,withdominantpatternof inheritanceorsporadicmutations.After2006,mutationswereidentifiedintheCRTAP,FKBP10,

LEPRE1,PLOD2,PPIB,SERPINF1,SERPINH1,SP7,WNT1,BMP1,andTMEM38Bgenes,associated

withrecessiveOIandmutationintheIFITM5geneassociatedwithdominantOI.Mutationsin PLS3wererecentlyidentifiedinfamilieswithosteoporosisandfractures,withX-linked inhe-ritancepattern.InadditiontothegeneticcomplexityofthemolecularbasisofOI,extensive phenotypicvariabilityresultingfromindividuallocihasalsobeendocumented.

Conclusions: Consideringthediscoveryofnewgenesandlimitedgenotype-phenotype

corre-lation,theuseofnext-generationsequencingtoolshasbecomeusefulinmolecularstudiesof OIcases.The recommendationoftheNosologyGroup oftheInternationalSociety of Skele-talDysplasiasistomaintaintheclassificationofSillenceastheprototypicalform,universally acceptedtoclassifythedegreeofseverityinOI,whilemaintainingitfreefromdirectmolecular reference.

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.05.003

夽 _Como_citar_este_artigo:_Valadares_ER,_Carneiro_TB,_Santos_PM,_Oliveira_AC,_Zabel_B._What_is_new_in_genetics_and_osteogenesis_imperfecta

classification?JPediatr(RioJ).2014;90:536---41. ∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:eugenia@medicina.ufmg.br(E.R.Valadares).

(2)

PALAVRAS-CHAVE

Osteogênese imperfeita;

Osteocondrodisplasias; Colágenotipo1

Oquehádenovoemgenéticaeclassificac¸ãodeosteogêneseimperfeita?

Resumo

Objetivo: Revisãodaliteraturasobrenovosgenesrelacionadosàosteogêneseimperfeita(OI)

eatualizac¸ãodasuaclassificac¸ão.

Fontedosdados: RevisãonasbasesdedadosdoPUBMEDeOMIMcomselec¸ãodereferências

relevantes.

Síntesedosdados: Sillenceetal.,em1979,desenvolveramumaclassificac¸ãodossubtiposdeOI

baseadaemcaracterísticasclínicasegravidadedadoença:OItipoI,formaleve,comum,com esclerasazuladas;OItipoII,formaperinatalletal;OItipoIII,formagraveeprogressivamente deformantecomescleranormal;eOItipoIV,formadegravidademoderadacomescleranormal. Cercade90%dosindivíduoscomOIsãoheterozigotosparamutaçõesemCOL1A1eCOL1A2,com padrãodeherançadominanteouesporádico.Apartirde2006foramidentificadasmutaçõesnos genesCRTAP,FKBP10,LEPRE1,PLOD2,PPIB,SERPINF1,SERPINH1,SP7,WNT1,BMP1eTMEM38B

associadasàOIrecessivaemutac¸ãoemIFITM5associadaàOIdominante.Mutac¸õesemPLS3

foram identificadas recentemente em famílias comosteoporose efraturas, compadrão de heranc¸aligadoaoX.AlémdacomplexidadegenéticadasbasesmolecularesdasOI,extensa variabilidadefenotípicaresultantedelociindividuaistambémtemsidodocumentada.

Conclusões: Faceàdescobertadenovosgeneseàcorrelac¸ãogenótipo-fenótipo limitada,o

usodeferramentasdesequenciamentodenovageraçãotorna-seútilnoestudomolecularde casosdeOI.ArecomendaçãodoGrupodeNosologiadaSociedadeInternacionaldeDisplasias EsqueléticasémanteraclassificaçãodeSillencecomoaformaprototípicaeuniversalmente aceitaparaclassificarograudegravidadenaOI,elibertá-ladereferênciamoleculardireta. ©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.

Introduc

¸ão

Osteogêneseimperfeita(OI)éumgrupodedoençasclinica egeneticamenteheterogêneo,caracterizadopor suscetibi-lidadeafraturasósseascomgravidadevariávele defeitos presumidos ou comprovados na biossíntese de colágeno tipoI.Outrasmanifestaçõessãodentinogêneseimperfeita, escleras azuis, baixa estatura, e perda auditiva na idade adulta.Asmanifestaçõesclínicasvariamemumcontinuum que vaidesde casosgraves, com letalidadeperinatal,até indivíduos assintomáticos,compredisposiçãoleve a fratu-ras,estaturaevidanormais.1

Em, a incidência dos vários tipos de OI é de cerca de

1 em 15.000-20.000 nascimentos, a maioria de heranc¸a

autossômicadominantepormutac¸ãoemCOL1A1ouCOL1A2,

quecodificamascadeias␣1(I)e␣2(I)decolágenotipoI.1

OcolágenotipoI,principalproteínaestruturaldamatrix

extracelulardosossos,peleetendões,écompostodeduas

pró-cadeias␣-1 eumapró-cadeia ␣-2,que seentrelac¸am

formandotripla hélice rígida. Cadacadeia ␣ contém

pró--peptídeosterminaisnasextremidadesC-terminal(carboxi)

e N-terminal (amino) e um domínio central composto de

338repetic¸õesdeGly-X-Y,ondeoXeoYexcluemcisteína

etriptofano,efrequentementesão,respectivamente,

pro-linaehidroxiprolina.Aglicina,porseromenoraminoácido,

éoúnicoresíduocapazdeocuparaposic¸ãoaxialdatripla

hélice,demodoquequalqueralterac¸ãoemumresíduode

glicinaacarretarádesorganizac¸ãodaestruturahelicoidal.2,3

As mutac¸õesemCOL1A1 eCOL1A2alteram aestrutura

ouaquantidadedecolágenotipoIecausamumfenótipo

esqueléticoquevariadesubclínicoaletal.1_Estes_pacientes

apresentamanomaliasqualitativasequantitativasno

colá-genotipoIdevidoaoefeitodominantenegativodamutac¸ão,

já que as pró-cadeias ␣ mutantes são incorporadas nas

moléculasdepró-colágenotipoI,quecontêmtambém

pró--cadeias␣normais.Comoregra,quandohásubstituic¸ãoda

glicinanacadeia␣1,eofenótipovaidependerdaposic¸ãoda

substituic¸ão:substituic¸õesC-terminaiscausamumfenótipo

gravedadoenc¸a e assubstituic¸õesN-terminais, fenótipos

maisleves.4,5_Resíduos_com_cadeias_laterais_grandes_ou

car-regadossãoaltamentedesorganizadoresdaestruturatripla,

nãoimportandoondeestejamlocalizados.Diferentes

fenó-tipostêmsidoencontradoscomamesmamutac¸ão.6

Emconsórciorealizadoem2007paraestudodemutac¸ões

causadorasdeOInosgenesdecolágeno1,foram

identifi-cadas1.832mutac¸õesindependentes,sendo682resultado

de substituic¸ão de resíduos de glicina no domínio da

tri-plahélice da proteínacodificada e 150 de locais de sítio

desplice.6

Combaseemachadosclínicos,achadosradiográficosdo

esqueleto,mododeheranc¸aeanálisesgenéticas

molecula-res,novasOIvêmsendoidentificadasapartirde2006,por

meiode sequenciamento do exoma. O presente trabalho

tevepor objetivo rever a classificac¸ão das OIe atualizar

osnovosgenes relacionados.Foramutilizadasasbasesde

dadosdoPUBMEDedoMendelianInheritanceinMan(MIM).7

Classificac¸ãodeSillence

Devido à variabilidade fenotípica considerável, Sillence

(3)

Tabela1 Classificac¸ãodeOIa

Tipo Manifestac¸õesgerais Manifestac¸õesespecíficas

I-OIdeheranc¸aautossômica dominantecomescleraazulada.

Fragilidadeósseavariável,escleraazulada, surdezprecoce,baixaestaturaleve.

IA:dentesnormais.IBeIC:dentinogênese imperfecta.

II-OIperinatalletal

radiograficamentecomfêmures sanfonadosecostelasem rosário.

Fragilidadeósseaextrema,morteperinatal. IIA:ossoslongoscurtosealargadoscom fraturas,costelaslargascomfraturas.IIB: ossoslongoscurtosealargadoscom fraturas,costelascomfraturasesparsas. IIC:ossoslongosfinoscomfraturas, costelasfinas.

III-OIprogressivamente deformantecomesclera normal.

Fragilidadeósseamoderadaagrave, esclerasazuladasnainfância.

Cifoescolioseprecoce.Dentinogênese imperfectapodeestarpresente.

IV-OIdeheranc¸aautossômica dominantecomescleranormal

Fragilidadeóssea,deformidadedosossos longosecolunadegraumoderadoagrave, esclerabranca,baixaestaturamoderadaa grave.

IVA:dentesnormais.IVB:dentinogênese imperfecta.

a_Modificada_de_Sillence.8

baseadaem característicasclínicasegravidadedadoenc¸a

(tabela1):OItipoI,formaleve,comum,comescleras

azula-das;OItipoII,formaperinatalletal;OItipoIII,formagrave

eprogressivamentedeformante,comescleranormal;eOI

tipoIV,formadegravidademoderada,comescleranormal.

Aclassificac¸ãodeSillencevemsendorepetidamenterevista

emmomentos deidentificac¸ão denovosgenescausadores

daOI.

Classificac¸ãoexpandida

A classificac¸ão genética molecular de OItem se revelado muito heterogênea, com diversos padrões de heranc¸a e amplavariabilidadedegravidadeclínica.10

Glorieux et al.11 _descreveram _uma _forma

autossô-mica dominante de OI, similar à OI tipo IV de Sillence,

mas com características clínica, histológica e

molecu-lar distintas. Não foi encontrada mutac¸ão em COL1A1

e COL1A2, sendo então nomeada pelos autores de OI

tipo V (MIM #610967). Cerca de 65% dos indivíduos

afe-tados desenvolvem calos hiperplásicos após fraturas ou

intervenc¸ões cirúrgicas, considerada uma característica

patognomônica.12 _Somente _em ₂₀₁₂ _foram _{identificadas}

mutac¸õesnoIFITM5em pacientescomOItipoV,geneque

codificaa proteína 5 transmembrana interferon-induzida,

por sequenciamento de todo o exoma.12---14 _A _proteína

codificada tem papel na mineralizac¸ão precoce, mas seu

mecanismoédesconhecido.10

Em2006,mutac¸ãonogeneCRTAPfoiidentificadacomo

primeiracausagenéticadeOIrecessivaletal.15_A_partir_de,

mutac¸õesemnovosgenesquecausamOIrecessivatêmsido

identificadasporsequenciamentodoexoma,comoFKBP10,

LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP, BMP1 e

TMEM38B.Cadaumdestesgenesrecebeuumnúmerodetipo

deOInabasededadosMIM,dandosequênciaaosnúmeros

declassificac¸ãodeSillence.

AOIchamadatipoVI(MIM#613982)éumaforma

autos-sômica recessiva da doenc¸a, que pode ser causada por

mutac¸ãohomozigóticanogeneSERPINF1em17p13.3,com

defeitodemineralizac¸ão.14_Pela_classificac_¸ão_de_Sillence,_o

fenótipoécompatívelcomotipoIVoutipoIII.16,17

OItipoVII(MIM#610682)éumaformaautossômica

reces-siva letal de OI causada por mutac¸ão no gene CRTAP em

homozigoseouheterozigosecompostanocromossomo3p22.

Éresponsávelpor2a3%doscasosdeOIletal.15

Cabral et al.18 _descreveram _uma _forma _de _OI

autos-sômica recessiva, denominada OI tipoVIII (MIM #610915),

quesecaracterizaporesclerabranca,gravedeficiênciade

crescimento,mineralizac¸ãoesqueléticamuitodeficientee

metáfisesbulbosas. Esta formaécausada pormutac¸ãono

genequecodificaleprecan(LEPRE1),em1p34.2,associada

àOIgraveouletal.

OItipoIX(MIM#259440)éumaformaautossômica

reces-sivadeOIcorrespondenteaostipos clinicamentegravesII

/ III da classificac¸ão de Sillence.19 _Não _há _relato _de

den-tinogênese imperfeita.Ela podeser causadapor mutac¸ão

homozigóticadogenePPIBem15q22.31.

OItipoX(MIM#613848)éumaformaautossômica

reces-siva,quepodesercausadaporumamutac¸ãohomozigótica

dogeneSERPINH1nocromossomo11q13.5.Écaracterizada

por deformidades ósseas e fraturas múltiplas, osteopenia

generalizada,dentinogêneseimperfeitae escleraazulada.

SERPINH1 codifica uma proteína de colágeno de ligac¸ão

que funciona como uma chaperona no retículo

endoplas-mático,motivopeloqualosindivíduoscommutac¸ãoneste

geneapresentamcélulasquenãoproduzemcolágenotipoI

supermodificado.20

OItipoXI(MIM#610968)éumaformaautossômica

reces-siva causada por uma mutac¸ão homozigótica do gene

FKBP10 em 17q21, também relacionada a defeito

de chaperona.1 _Pacientes _com _OI _tipo _XI _apresentam

deformac¸ão progressiva grave e podem ter contraturas

articulares. Os pacientes não apresentam dentinogênese

imperfeita.21---23

OI tipo XII (MIM #613849) é uma forma autossômica

recessiva, que pode ser causada por mutac¸ão no gene

SP7 em 12q13.13. Clinicamente é caracterizada por

fra-turas recorrentes,deformac¸ões ósseas leves,osteoporose

(4)

Tabela2 NosologiadaOIa

TipodeOI Heranc¸a Fenótipo Defeitogenético

TiposclássicosdeSillence

I AD Leve COL1A1

LigadaaoX Leve PLS3

II AD Letal COL1A1ouCOL1A2

III AD Deformidadeprogressiva COL1A1ouCOL1A2

IV AD Moderado COL1A1ouCOL1A2

V AD Calohipertróficoeossificac¸ãoda membranainteróssea

IFITM5

VI AR Moderadoagrave SERPINF1

VII AR Gravealetal CRTAP

VIII AR Gravealetal LEPRE1

IX AR Gravealetal PPIB

Defeitosdechaperona

X AR Grave SERPINH1

XI AR Deformidadeprogressiva,contracturas FKBP10

XII AR Moderado SP7

XIII AR Grave BMP1

XIV AR Gravidadevariável TMEM38B

XV AR Gravidadevariável WNT1

AD Osteoporoseprecoce

AD,autossômicadominante;AR,autossômicarecessiva.

a _Adaptada_de_Forlino_et_al.1

dentinogênese imperfeita, audic¸ão normal e esclerótica

branca.24

OItipoXIII(MIM#614856)foidescritopormutac¸ão

homo-zigóticanogeneBMP1nocromossomo8p21.25,26

Shaheenetal.27_descreveram_a_OI_tipo_XIV_(MIM_#_615066),

umaforma autossômicarecessiva caracterizada por graus

variáveisdegravidadedemúltiplasfraturaseosteopenia,

comdentes,escleraeaudic¸ãonormais.Fraturasocorremno

pré-natalouporvoltadosseisanosdeidade.Écausadapor

mutac¸ão homozigótica no gene TMEM38B no cromossomo

9q31.

OI tipo XV (MIM #615220) foi nomeada a partir da

identificac¸ão de mutac¸ões em WNT1.28---30 _Keupp _et _al.30

reportaram que osaleloshipofuncionais deWNT1 causam

fenótipos combaixa massa ósseaem humanos.

Identifica-ram que mutac¸ões no gene herdadas de forma recessiva

levamafenótiposdegravidadesvariáveis,variandode

for-masmoderadasaprogressivamentedeformantes,podendo,

ocasionalmente, levar à morte infantil precoce.

Detecta-ramtambémfamíliascompadrãoautossômicodominantede

osteoporoseprecoceapresentandomutac¸ãoheterozigótica

emWNT1.

AsformasrecessivasdeOIcomfenótiposletaisa

mode-rados são causadaspor defeitos em genes cujos produtos

interagem com o colágeno tipo I. A maioria dos casos

recessivos tem mutac¸ões nulas em genes que codificam

proteínas envolvidas na prolil 3-hidroxilac¸ão do colágeno

(CRTAP, LEPRE1 e PPIB) ou as responsáveis pela

cor-reta dobragemhelical (FKBP10 e SERPINH1). Ostipos VII,

VIII e IX são causados por defeitos de 3-hidroxilac¸ão.1 _A

correlac¸ãogenótipo-fenótiponasformasrecessivastemsido

sugerida.31

Em2013mutac¸õesemPLS3foramidentificadasem

famí-liascomosteoporoseefraturassemanifestandonainfância,

deheranc¸aligadaaoX.32

A tabela 2 resume a classificac¸ão baseada em genes envolvidos.

Em2010,vanDijketal.33_propuseram_uma_classificac_¸ão

revisadadasOI,mencionandoo genecausadoreoquadro

clínico indicado apenas para os tipos de I a VI. Os tipos

VIIe VIII foramexcluídos,umavez queestes haviamsido

adicionadospor critérios genéticos, embora seus achados

clínicose radiológicosfossemindistinguíveisdos tiposII a

IV.Aclassificac¸ãoproposta deixaespac¸oparanovosgenes

descobertoscomocausadeOIatéqueaextensãoda

hete-rogeneidadesejaconhecida.34

Classificac¸ãodasOIpelaSociedadeInternacional deDisplasiasEsqueléticas

Pela alta complexidade genética das bases moleculares das OI e extensa variabilidade fenotípica resultante de loci individuais descrita nos últimos anos, parecia insus-tentável manter correlações entre os tipos de Sillence e sua base molecular. Porém, a proliferação dos tipos de OIpara refletir cada geneseparadamente, defendida por alguns, se tornou mais confusa do que útil na prática clínica. Por esses motivos,o Grupo deNosologia da Soci-edadeInternacionaldeDisplasiasEsqueléticas,reunidoem 2009,recomendoumanteraclassificaçãodeSillencecomo aforma prototípicae universalmenteaceita para classifi-car o grau de gravidade na OI e libertá-la de referência moleculardireta.35 _Assim,_como_listadas_na_tabela₃_,_as_OI

foramagrupadasem cinco categoriasclínicas, e osvários

genesquepodemcausarOIforamlistadosseparadamente.

AcrescentamosàtabelaoriginalosgenesIFITM5,SERPINF1,

BMP1,WNT1,TMEM38Be PLS3,descobertosdepoisdasua

(5)

Tabela3 Classificac¸ãodasOIpelaSociedadeInternacionaldeDisplasiasEsqueléticasa_com_acréscimo_de_genes_recentemente

descobertos

OsteogêneseImperfeita Heranc¸a Genes

Nãodeformante(tipoI) AD COL1A1,COL1A2

LigadaaoX PLS3

Perinatalletal(tipoII) AD,AR COL1A1,COL1A2,CRTAP,LEPRE1,

PPIB,BMP1

Progressivamentedeformante(tipo III)

AD,AR COL1A1,COL1A2,CRTAP,LEPRE1,

PPIB,FKBP10,SERPINH1,SERPINF1,

WNT1

Moderada(tipoIV) AD,AR COL1A1,COL1A2,CRTAP,FKBP10,

SP7,SERPINF1,WNT1,TMEM38B

Comcalcificac¸ãodasmembranas interósseas

AD IFITM5

e/oucalohipertrófico(tipoV)

AD,autossômicadominante;AR,autossômicarecessiva.

a_Warman_et_al.35

Conclusão

Naprática,apesardacomplexavariabilidadegenotípicada OI evidenciada nos últimos anos, seus fenótipos ainda se enquadramnaclassificaçãodeSillence.Ainvestigação geno-típica deveser indicada especialmentenos casos em que sugiram herança autossômica recessiva, a fim de aconse-lhamentogenético.Oestudo moleculardeveser feitopor meiodesequenciamentodeSangerdosdiversosnovosgenes ouporsequenciamentodenovageração.Osequenciamento doexomatemutilidadequandonãoháumpaineldegenes disponível,ouquandonãoseconhecemosgenesenvolvidos.

Financiamento

CNPq(Conselho Nacionalde Desenvolvimento Científico e Tecnológico).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

AoConselhoNacionaldeDesenvolvimentoCientíficoe Tec-nológico (CNPq) por ter proporcionado, em 2013, a bolsa de pós-doutorado de Eugênia Ribeiro Valadares no setor degenéticadaClínicaPediátricadaUniversidadede Frei-burg,Alemanha,paradesenvolveroprojeto‘‘Investigac¸ão de osteogênese imperfeita pela análise dos genes conhe-cidose novosgenes candidatosem pacientesbrasileirose alemães’’,sobsupervisãodoProf.Dr.BernhardZabel,doDr. PabloVillavicencioLoriniedoDr.EkkehartLausch,pessoas donossomaioraprec¸o.

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