I - Data: 2008
II - Especialidade(s) envolvida(s): Pediatria, genética médica e auditoria médica
III - Responsáveis Técnicos: Dr. Álvaro Koenig, Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira, Dr. Alexandre Pagnoncelli, Dra. Claudia Regina de O. Cantanheda, Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça, Dr. Jurimar Alonso, Dr. Luiz Henrique P. Furlan, Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles, Dr. Valfredo de Mota Menezes.
E-mail para contato: viviam@cfd.unimed.com.br
Declaração de potenciais de conflitos de Interesses
Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema Unimed.
Sumário
Resumo ... 4
1. Questão Clínica ... 5
2. Introdução e justificativas ... 5
2.1. Descrição das intervenções ... 7
Master ... 7
2.2. Cenário Clínico... 7
3. Metodologia ... 8
3.1. Bases de dados pesquisadas: ... 8
3.2. Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados: ... 8
3.3. Desenhos dos estudos procurados: ... 8
3.4. População envolvida: ... 8 3.5. Intervenção: ... 8 3.6. Comparação: ... 9 3.7. Desfechos: ... 9 3.8. Período da pesquisa: ... 9 4. Resultados ... 10 4.1. Estudos selecionados: ... 10
4.2. Resumo dos estudos encontrados ... 10
4.3. Comentários ... 13
4.4. Avaliação de custos ... 14
5. Conclusão e recomendações ... 14
5.1. Recomendação da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências (CTNMBE): ... 14
Resumo
Introdução – Atualmente a triagem neonatal sistemática inclui anemia falciforme, fenilcetonúria, fibrose cística, aminoacidopatias, hiperplasia
congênita de suprarrenal e hipotireoidsmo congênito. Há demanda de alguns setores para a incorporação da triagem para toxoplasmose congênita,
galactosemia e deficiência de biotidinidase. A sorologia para toxoplasmose faz parte da rotina do pré-natal.
Objetivos – Avaliar as evidências sobre a inclusão na triagem neonatal de galactosemia e deficiência de biotinidase.
Métodos – Revisão de bases de dados primárias e secundárias, e instituições de avaliação de tecnologia para a busca de evidências sobre desfechos relevantes relacionados às duas intervenções avaliadas.
Resultados – Não foram encontrados ensaios clínicos controlados. Os estudos selecionados não mostraram vantagem para a triagem de galactosemia quanto aos desfechos avaliados. A baixa prevalência da deficiência de biotidinidase faz com que, mesmo sendo o teste de triagem para esta deficiência muito sensível e específico, o valor preditivo positivo seja bastante baixo.
Tema – Triagem neonatal para erros inatos do metabolismo e infecções congênitas.
Recomendação – Não incorporar a triagem para galactosemia, deficiência de biotinidase e IgM toxoplasmose na triagem neonatal.
1. Questão Clínica
Parte 1: Há evidências de benefício líquido (benefícios versus riscos) com a identificação precoce da galactosemia, da deficiência de biotinidase e de toxoplasmose congênita?
Parte 2: A triagem universal para estas doenças é custo-efetiva na perspectiva da fonte pagadora?
2. Introdução e justificativas
Um programa de rastreamento em massa para uma doença específica deve seguir alguns pré-requisitos:
1. A doença deve ser grave a ponto de que a ausência de tratamento resulte em morte ou morbidade significativa
2. Um tratamento efetivo deve estar disponível
3. O teste usado no rastreamento deve ter poucos falso-negativos 4. O teste deve ser simples e de baixo custo
5. O resultado do teste deve ser disponibilizado para o médico e o paciente no menor tempo possível
6. Deve haver teste comprobatório definitivo para eliminar os falso-positivos.
Para algumas doenças já há evidências consistentes de seu benefício e recomendações fortes para sua implementação:
A United States Preventive Services Task Force (USPSTF) recomenda fazer rastreamento de anemia falciforme em todos os recém-nascidos – Recomendação grau A.1
Há evidências de bom nível que a detecção precoce de anemia falciforme seguida de uso profilático de penicilina reduz substancialmente o risco de infecções severas nos primeiros anos de vida nas crianças
Nas crianças com hemoglobinopatias a profilaxia com penicilina associada com a imunização para Haemophilus Influenza B e pneumococo diminui a mortalidade em crianças com anemia falciforme.
Revisão Cochrane sobre o assunto mostra que há benefícios com o início precoce da antibioticoprofilaxia, mas que não há ensaios clínicos adequados sobre benefício da triagem neonatal neste contexto.
A incidência estimada é de 1:375 em afro-americanos, 1:20000 em hispânicos e 1:60000 em brancos6.
A USPSTF recomenda rastrear todos os recém-nascidos para hipotiroidismo congênito. Recomendação grau A.2
A detecção precoce do hipotireoidismo congênito, seguida do tratamento adequado com reposição hormonal, melhora significativamente o
desenvolvimento neuropsicomotor das crianças afetadas.
A USPSTF recomenda rastrear fenilcetonúria em todos os recém-nascidos – Recomendação grau A.3
Há evidências de bom nível que a detecção precoce, seguida do tratamento mais precoce possível, melhora significativamente o
desenvolvimento neuropsicomotor das crianças acometidas.
As evidências sobre o rastreamento de fibrose cística com a tripsina imunoreativa indicam que, com o diagnóstico precoce, há benefícios
nutricionais e no desenvolvimento ponderal, mas não nas complicações pulmonares das crianças afetadas9.
A triagem para IgM anti-toxoplasma não se justifica, considerando que a gestante já faz a triagem de rotina para infecção por Toxoplasma durante a gravidez, estando o tratamento indicado sempre que houver infecção primária.
Nesta revisão, o objetivo foi o de avaliar as evidências sobre a inclusão na triagem neonatal de galactosemia e deficiência de biotinidase.
2.1. Descrição das intervenções
Exame Doença Master Plus Ampliado Básico
Fenilananina (4.03.01.81-8) Fenilcetonuria Cromatografia de aminoácidos (4.03.01.67-2) Aminoácidopatias Hemoglobinas S, C, E e talassemias (4.03.04.87-6 + 4.03.13.09-3 + 4.03.04.33-4) Hemoglobinopatias TSH (4.07.12.52-4) Hipotireoidusmo congênito T4 (tiroxina) (4.07.12.54-0) Hipotireoidusmo congênito 17-OH progesterona (4.07.12-01-0) Hiperplasia congênita adrenal
IRT (tripsina imuno reativa) (4.03.03.01-2) Fibrose cística Galactose e galactose 1-P (4.03.11.13-9) Galactosemia Biotinidase (4.03.11.31-7) Deficiência de biotinidase
IgM anti Toxoplasma gondii (4.03.07.82-4) Toxoplasmose Glicose 6-P desidrogenase (4.03.04.11-6) Deficiência de G6PD
IgM anti Treponema pallidum (4.03.07.76-0)
Sífilis
IgM anti citomegalovirus (4.03.06.67-4)
Citomegalovirose
Anticorpos totais anti
Trypanosoma cruzii (4.03.06.62-3)
Doença de Chagas
IgM anti rubéola (4.03.07.70-0) Rubéola Pesquisa de mutação G985A da
MCAD (desidrogenase de acil-CoA de cadeia média)
Deficiência de MCAD
Anticorpos anti HIV 1 e 2 (4.03.07.18-2)
SIDA
2.2. Cenário Clínico
Atualmente o sistema Unimed tem padronizado o teste de triagem neonatal conhecido como teste do pezinho classificado como “ampliado” (ver tabela acima) para a triagem dos seus recém-nascidos. Existem pressões e demandas para ampliação do número de doenças rastreadas, objetivando tornar o teste de rastreamento neonatal classificado como “Plus“ como
biotinidase, de galactosemia e de toxoplasmose congênita para todos os recém-nascidos.
3. Metodologia
3.1. Bases de dados pesquisadas:
PUBMED, tripdatabase, Biblioteca Cochrane, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Health Technology Assessment (HTA – NHS). Foram selecionadas publicações nas línguas inglês, espanhol e português.
3.2. Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados: Biotinidase, deficiency, screening, galactosemia
3.3. Desenhos dos estudos procurados:
Foram buscadas revisões sistemáticas, meta-análises e avaliações de tecnologia, assim como, ensaios clínicos randomizados que não estejam contemplados nas avaliações ou meta-análises identificadas anteriormente. Havendo meta-análises e ensaios clínicos, apenas estes estudos serão detalhadamente descritos. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, foi realizada busca e avaliação da melhor evidência disponível (estudos não randomizados ou não-controlados).
3.4. População envolvida: Recém-nascidos
3.5. Intervenção:
Rastreamento neonatal sistemático para galactosemia e deficiência de biotidinidase.
3.6. Comparação:
Não realizar as triagens citadas.
3.7. Desfechos:
Desenvolvimento neuropsicomotor, lesões neurológicas e qualidade de vida.
3.8. Período da pesquisa: 1966 a 2008
O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente.
Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 200110
Grau de Recomendação
Nível de Evidência
Tratamento/
Prevenção – Etiologia Diagnóstico
A
1A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Ensaios Clínicos Controlados e Randomizados
Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Diagnóstico de estudos nível 1B, em diferentes centros clínicos
1B
Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito
Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico
1C Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou
nada”
Sensibilidade e Especificidade próximas de 100%
B
2A
Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte
Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2
2B
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico
Randomizado de Menor Qualidade)
Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados
2C
Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research)
3A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Estudos Caso-Controle
Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B
3B Estudo Caso-Controle
Seleção não consecutiva de casos, ou padrão de referência aplicado de forma pouco consistente
C 4 Relato de Casos (incluindo Coorte ou
Caso-Controle de menor qualidade)
Estudo caso-controle; ou padrão de referência pobre ou não independente
D 5 Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico
ou estudo com animais)
4. Resultados
4.1. Estudos selecionados:
Não foram encontrados ensaios clínicos randomizados que
comparassem a evolução destas doenças em pacientes diagnosticados pela triagem neonatal e aqueles diagnosticados clinicamente e mais tardiamente.
4.2. Resumo dos estudos encontrados
a) Kwon C e Farrell PM. The magnitude and challenge of false-positive newborn screening test results. Arch Pediatr Adolesc Med 2000: 154:714-8.
Neste estudo4 foram calculados sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e taxa de incidência relativa (número de recém-nascidos para cada caso confirmado durante um ano) usando os dados dos relatórios dos anos de 1993 e 1994 do programa de triagem neonatal americano.
A importância de avaliar a taxa de falso-positivos se justifica por:
- Um maior número de falsos-positivos significa um maior número de testes a serem repetidos.
- O sucesso em conseguir uma nova coleta é variável e inferior a 100% - O efeito psicológico de um teste falso-positivo sobre a família é considerável.
Foram avaliadas cinco doenças: Fenilcetonúria, Galactosemia,
Deficiência de Biotinidase, Hipotireoidismo e Hiperplasia Adrenal Congênita.
Galactosemia Deficiência Biotinidase
1993 1994 1993 1994
Sensibilidade (%) 100 100 100 100
Especificidade (%) 99,7 99,7 99,98 99,98
Valor preditivo positivo 0,57 0,53 6,8 5,9
Incidência relativa 1:54900 1:62800 1:59600 1:67100
Quando avaliados os dados de quatro anos, a incidência relativa de deficiência de biotinidase foi de um caso confirmado para 80.369 recém-nascidos.
Obs.: Ambos os testes apresentam ótima sensibilidade e especificidade, mas, considerando a baixa prevalência destas doenças na população de
neonatos em geral, seu valor preditivo positivo é bastante baixo.
b) Waisbren SE et al Newborn screening compared to clinical identification of biochemical genetic disorders. J Inherit Metab Dis 2002:25:599-600.
Neste estudo os autores comparam dois grupos de pacientes com erros inatos de metabolismo diagnosticados por triagem neonatal ou por manifestação clínica (28 e 17 pacientes em cada um dos grupos).
Foram incluídas crianças com idade média de nove anos portadoras de um dos seguintes erros inatos: homocistinúria, galactosemia, doença de xarope de bordo e deficiência de biotinidase.
Tab.1 Composição dos grupos estudados
Triagem neonatal Diagnóstico clínico
n=28 n=17
Homocystinuria 1 2
Galactosaemia 17 9
Doença do xarope de bordo 6 5
A incidência de retardo mental foi de 47% no grupo com diagnóstico clínico e de 14% no grupo diagnosticado por triagem neonatal para o grupo de doenças em conjunto.
Obs.: O pequeno número de pacientes e a avaliação conjunta de diferentes doenças diminuem significativamente o valor dos resultados.
c) Botkin JR. Research for newborn screening: developing a national framework. Pediatrics 2005,116:862-71.
Revisão não-sistemática da literatura sobre tiragem neonatal. Não foi abordada a deficiência de biotinidase.
Galactosemia:
Sua incidência é de 1:60.000 em recém-nascidos.
Os neonatos acometidos apresentam sintomas em torno de 14 dias de vida, com mortalidade associada entre 20 e 30%, o que exige que o resultado da triagem esteja disponível para a equipe de saúde neste período.
Há evidências de que 2/3 dos recém-nascidos com triagem universal já estão sintomáticos quando recebem o resultado.
Estudos comparando a evolução dos pacientes diagnosticados pela sintomatologia clínica comparados com aquele diagnosticados pela triagem neonatal mostraram função intelectual semelhante entre os grupos, sugerindo haver ausência de benefício com o tratamento precoce para este desfecho
O efeito da triagem neonatal e diagnóstico precoce da galactosemia sobre a redução de mortalidade não foi conclusivo.
d) Schoos R et al. Programs of systematic screening in neonatology: phamaco–economic aspects. Revue Medicale de Liege: 1998: 53(5):311-5.
Esta avaliação econômica foi embasada em dados de incidência de erros inatos na população da Bélgica.
Fibrose Cística 83,30%
Hiperplasia adrenal 80 a 95%
Hipotiroidismo 92%
Fenilcetonúria 98%
Biotinidase 90 a 99%
A taxa de falso-positivos foi de:
Fibrose Cística 97%
Hiperplasia adrenal 97,3%
Hiopotiroidismo 89%
Fenilcetonúria 57%
Biotinidase 99,1%
A especificidade dos testes foi de:
Fibrose Cística 97,6%
Hiperplasia adrenal 99,6%
Hipotiroidismo 99,6%
Fenilcetonúria 99,9%
Biotinidase 99,8%
No cálculo dos custos foram incluídos os custos da triagem, do diagnóstico e do tratamento. A análise econômica mostrou que a estratégia de triagem universal para as doenças analisadas é custo-efetiva quando comparada com a ausência de triagem.
Análise econômica do programa de triagem neonatal das Filipinas mostrou que a triagem neonatal para galactosemia não foi custo-efetivo naquele país. 8
4.3. Comentários
Não há estudos na literatura que dêem suporte para a inclusão da triagem para galactosemia e deficiência de biotinidase no programa de triagem neonatal universal.
Mesmo tendo alguns dados de literatura de que a detecção precoce possa ser benéfica para os pacientes acometidos, as baixas prevalências das doenças tornam quase impossível uma relação de custo-efetividade favorável.
A sugestão é de que o Sistema Unimed cumpra as determinações do Ministério da Saúde, disponibilizando o teste de rastreamento neonatal preconizado pela Secretaria de Saúde de cada estado.
4.4. Avaliação de custos
Pesquisa de deficiência de biotinidase (40306488) = R$ 19,20 Pesquisa de galactosemia (26090015) = R$ 34,00
Toxoplasmose IgM ( 40307832) = R$ 8,40
Portanto, com a adoção do teste do pezinho Plus teríamos um acréscimo de R$ 61,60 em cada teste
5. Conclusão e recomendações
5.1. Recomendação da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências (CTNMBE):
Não incorporar a triagem para galactosemia, deficiência de biotinidase e IgM toxoplasmose na triagem neonatal.
6. Referências Bibliográficas:
1. United States Preventive ServicesTask Force. Screning for sickle cell disease in newborns. Sep 2007. Disponível em: www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspshemo.htm.
2. United States Preventive ServicesTask Force. Screening for congenital
hypothyroidism. Mar 2008. Disponível em: www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspscghy.htm.
3. United States Preventive ServicesTask Force. Screening for phenylketonuria. Mar 2008. Disponível em: www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspspkn.htm
4. Kwon C e Farrell PM. The magnitude and challenge of false-positive newborn screening test results. Arch Pediatr Adolesc Med 2000: 154:714-8.
5. Waisbren SE et al Newborn screening compared to clinical identification of biochemical genetic disorders. J Inherit Metab Dis 2002:25:599-600.
6. Botkin JR. Research for newborn screening: developing a national framework. Pediatrics 2005,116:862-71.
7. Schoos R et al. Programs of systematic screening in neonatology: phamaco – economic aspects. Revue Medicale de Liege: 1998: 53(5):311-5.
8. Padella CD et al. Cost-benefit analysis of newborn screening for galactosemia in the Philippines. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2003:34(33):215-20.
9. Institute of Health Economics. Screening newborns for cystic fibrosis. Feb 2007 Disponível em: www.ihe.ca
10. ls of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Disponível em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html
