ANEXO I
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
ADVATE 250 UI pó e solvente para solução para injecção.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Octocog alfa (factor VIII recombinante de coagulação humana produzido por tecnologia recombinante do ADN em células do Ovário do Hamster Chinês) 250 UI/frasco
Octocog alfa 250 UI por 5 ml após reconstituição.
A concentração após reconstituição é de 50 UI/ml. A potência (UI) é determinada usando o
doseamento cromogénico contra um padrão interno de referência ao 6º Padrão da OMS. A actividade específica é de aproximadamente 4,000 – 10,000 UI/mg de proteína.
Preparado sem a adição de qualquer proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução para injecção.
O produto apresenta-se na forma de pó liofilizado ou sólido friável de côr branca a esbranquiçada.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII) ver secção 4.2.
ADVATE não contém factor de von Willebrand em quantidades farmacologicamente efectivas e por isso não está indicado para a doença de von Willebrand.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia.
Posologia
A dosagem e a duração da terapêutica substitutiva dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e da condição clínica do doente.
A dose de factor VIII administrada é expressa em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em UI (relativas ao Padrão Internacional para o factor VIII no plasma).
Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dosagem necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por Kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático cerca de 2 UI/dl. A dose é determinada usando a seguinte fórmula:
Unidades Necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0.5. No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl) no
período correspondente. A tabela que se segue pode ser usada como orientação para a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:
Grau de hemorragia / Tipo de procedimento cirúrgico
Nível de Factor VIII necessário (% ou UI/dl)
Frequência das doses (horas) / Duração da terapêutica (dias) Hemorragia
Hemartrose precoce, hemorragia muscular ou hemorragia oral.
Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular ou hematoma.
Hemorragias com perigo de vida.
20 – 40
30 – 60
60 - 100
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante no mínimo 1 dia, até que o episódio hemorrágico esteja resolvido, tal como indicado pela atenuação da dor, ou seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante 3 – 4 dias ou mais, até desaparecimento da dor ou da incapacidade aguda.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária, até desaparecimento do perigo. Cirurgia
Pequena
Incluindo extracções dentárias.
Grande
30 – 60
80 – 100
(pré- e pós-operatório)
Perfusões diárias, durante no mínimo 1 dia, até que seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária até o adequado restabelecimento da ferida, seguida de terapêutica durante no mínimo mais 7 dias para manter uma actividade de Factor VIII de 30% a 60% (UI/dl). A quantidade e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (e.g. presença de um baixo título de inibidor) podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.
Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência da repetição das perfusões. No caso de grandes intervenções cirúrgicas em particular, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica
substitutiva através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente à sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semi-vida.
Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos de 2 a 3 dias. Em alguns casos, especialmente em doentes mais jovens, podem ser necessários intervalos mais curtos entre as doses ou doses mais elevadas.
Actualmente, não existem dados suficientes em crianças com idade inferior a 6 anos para recomendar a utilização do ADVATE. Não existe experiência com ADVATE em doentes previamente não tratados.
Doentes com inibidores
Os doentes devem ser avaliados relativamente ao desenvolvimento de inibidores do factor VIII. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não são obtidos, ou se não é conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia.
Ver também secção 4.4. Método de administração
Preparar o produto para administração tal como descrito na secção 6.6. ADVATE deve ser administrado por via intravenosa.
O débito de administração deve ser determinado, devendo ser usado um débito que assegure o conforto do doente até um máximo de 10 ml/min.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa, a qualquer dos excipientes ou às proteínas de rato ou hamster. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Tal como para qualquer outro produto intravenoso são possíveis reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico. O produto contém vestígios de proteínas de rato e hamster.
Os doentes devem ser informados dos sinais imediatos das reacções tipo de hipersensibilidade incluindo eritema, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (e.g. tonturas ou síncope), choque e dispneia aguda (e.g. opressão torácica, respiração ruidosa). Se ocorrerem estes sintomas, o doente deve ser informado por forma a interromper imediatamente o uso do produto e contactar o seu médico.
Em caso de choque anafiláctico, deverão ser seguidas as actuais práticas clínicas padrão para o tratamento do choque (ver secção 4.8).
A formação de anticorpos de neutralização (inibidores) do factor VIII é uma complicação conhecida na gestão dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento Bethesda modificado. O risco de
desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e devido a outros factores genéticos e ambientais., Os inibidores podem ser raramente desenvolvidos após os primeiros 100 dias de exposição. Os doentes tratados com ADVATE devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Ver também a secção 4.8.
No interesse do doente, recomenda-se que sempre que possível, sempre que o ADVATE é administrado ao doente, seja registado o nome e o número do lote do produto.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não são conhecidas quaisquer interacções do ADVATE com outros medicamentos. 4.6 Gravidez e aleitamento
Com base na rara ocorrência de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização do ADVATE durante a gravidez. Não foram conduzidos estudos de
gravidez deve ser avaliado contra o risco para a mãe e para a criança e deverá ser utilizado apenas se claramente necessário.
Com base na falta de experiência da utilização do ADVATE durante o aleitamento, a amamentação deverá ser interrompida.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis
Tal como para qualquer outro produto intravenoso são possíveis reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico. Os doentes devem ser informados sobre os sinais precoces das reacções de
hipersensibilidade, os quais podem incluir eritema, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (e.g. tonturas e síncope), choque e dispneia aguda (e.g. opressão torácica, respiração ruidosa). Os doentes devem ser instruídos para contactar o seu médico caso ocorram estes sintomas (ver secção 4.4).
Durante os ensaios clínicos com ADVATE, foram notificadas no total, 27 reacções adversas medicamentosas não graves (RAM’s). As RAM´s mais frequentes foram disgeusia, dor de cabeça e tonturas (3 eventos) e sensação de queimadura (2 eventos). Todas as outras RAM’s notificadas ocorreram apenas uma vez.
O quadro que se segue dá informação sobre a frequência das reacções adversas medicamentosas não graves:
Classes de sistemas de orgãos segundo a base de dados MedDRA
Termos padrão segundo a base de dados MedDRA Número de eventos Taxa de ocorrência da reacção adversaa) Categoria de frequência da taxa de ocorrência da reacção adversa INFECÇÕES E
INFESTAÇÕES Infecção relacionada com o catéter 1 0.7% Pouco frequente DOENÇAS DO SANGUE E
DO SISTEMA LINFÁTICO
Tendência para
hemorragiab) 1 0.7% Pouco frequente
Disgeusia 3 2.0% Frequente
Dor de cabeça 3 2.0% Frequente DOENÇAS DO SISTEMA
NERVOSO
Tonturas 3 2.0% Frequente
CARDIOPATIAS Dispneia 1 0.7% Pouco frequente Sensação de
queimadura
2 1.4% Frequente VASCULOPATIAS
Hematoma 1 0.7% Pouco frequente
Diarreia 1 0.7% Pouco frequente
DOENÇAS
GASTROINTESTINAIS Naúseas 1 0.7% Pouco frequente Sudação aumentada 1 0.7% Pouco frequente
AFECÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E
SUBCUTÂNEOS Prurido 1 0.7% Pouco frequente
AFECÇÕES
MUSCULOSQUELÉTICAS E DOS TECIDOS
CONJUNTIVOS
Edema articular 1 0.7% Pouco frequente
Edema periférico 1 0.7% Pouco frequente Dor abdominal 1 0.7% Pouco frequente Dor torácica 1 0.7% Pouco frequente
Rigidez 1 0.7% Pouco frequente
PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
Pirexia 1 0.7% Pouco frequente
EXAMES
DIAGNÓSTICO Diminuição do factor
VIII de coagulaçãoc) 1 0.7% Pouco frequente a) A frequência foi avaliada usando o seguinte critério: muito frequentes (>10%), frequentes (<10% - >1%),
pouco frequentes (<1% - >1‰), raros (<1‰ - >1/10000) e muito raros (<1/10000).
b) Registada no formulário de notificação como hemorragia prolongada após a remoção de dreno no pós-operatório.
c) A diminuição dos níveis de factor VIII de coagulação não esperada ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10-14 do pós-operatório). A hemostase foi sempre mantida durante este periodo, e os níveis de factor VIII plasmático e os valores de clearance voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos. Em doentes que desenvolvem anticorpos de neutralização (inibidores) ao factor VIII, a condição manifesta-se na forma de resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se o contacto com um centro de hemofilia especializado.
Durante os ensaios clínicos com ADVATE em 114 doentes previamente tratados, foi observado um caso de baixa resposta a inibidores (2.4 UB no doseamento Bethesda modificado) 26 dias após exposição. Os testes de seguimento para inibidores realizados a este indivíduo após ter sido retirado do estudo, revelaram resultados negativos. Nenhum dos outros indivíduos apresentou formação de inibidores do factor VIII. Não existem dados em doentes previamente não tratados.
Em 106 doentes testados foi observada uma significativa tendência ascendente para os anticorpos de hamster e três para a IgG murina. Nenhum destes indivíduos desenvolveu resposta alérgica ou de hipersensibilidade.
4.9 Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação humana.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.
O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.
ADVATE contém factor VIII recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que tem uma sequência de aminoácidos comparável à do factor VIII humano, e modificações pós-translacionais similares às da molécula derivada do plasma.
ADVATE é uma glicoproteína constituída por 2332 aminoácidos com uma massa molecular
aproximada de 280 kD. Quando administrado a um doente hemofílico, o factor VIII liga-se ao factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente.
O factor VIII activado actua como um cofactor para o factor IX activado, acelerando a conversão do factor X em factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina e o coágulo pode ser formado. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou orgãos internos quer espontaneamente quer como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica substitutiva, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor e correcção da tendência hemorrágica.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram conduzidos em doentes com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi conduzida num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa. Os parâmetros farmacocinéticos resultantes de um ensaio cruzado com ADVATE em 101 doentes
previamente tratados com idade igual ou superior a 10 anos, encontram-se descritos na tabela abaixo.
Resumo dos parâmetros farmacocinéticos do ADVATE em 101 doentes com Hemofilia A grave Parâmetro Farmacocinético Média Desvio Padrão Mediana Escala Interquartil
AUC0-∞ (UI·h/dl) 1639* 678 1618 715 Tempo de semi-vida (h) 11.8 3.1 11.1 2.8 Recuperação Ajustada (UI/dl/UI/kg) 2.38* 0.50 2.43 0.65 Cmax (UI/dl) 120* 26 119 37 Clearance (dl/kg·h) 0.035 0.029 0.032 0.013 MRT (h) 21.6 10.3 18.6 8.17 VSS (dl/kg) 0.66 0.47 0.61 0.18 * Média Geométrica
Até à data, estão disponíveis dados preliminares relativos a administrações de dose única de ADVATE em 14 doentes pediátricos com idade igual ou inferior a 6 anos. A recuperação ajustada foi aproximadamente 20% inferior que a verificada nos adultos, a qual é consistente com o conhecido volume plasmático aumentado em doentes mais jovens.
Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos revelam não existir qualquer perigo especial para o Homem com base nos estudos de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose reiterada, toxicidade local e genotoxicidade.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes
Pó: Manitol Cloreto de sódio Histidina Trealose Cloreto de cálcio Trometamol Polissorbato 80 Glutationa (reduzida). Solvente:
Água estéril para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades
O ADVATE não pode ser misturado com outros medicamentos ou solventes. 6.3 Prazo de validade
Dois anos. O ADVATE deve ser administrado à temperatura ambiente até 3 horas após reconstituição. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após a reconstituição. 6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a 2°C – 8°C. Não congelar.
Conservar na embalagem original para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Uma embalagem individual contém um frasco de pó (250 UI) e um frasco com 5 ml de solvente (ambos de vidro tipo I fechados com tampas de borracha de halogenobutilo). Cada embalagem contém um dispositivo para reconstituição (BAXJECT), um mini-sistema de perfusão (borboleta), uma seringa descartável estéril de 10 ml (seringa hipodérmica), 2 compressas de áálcool e 2 emplastros.
6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A preparação destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição com a água estéril para injectáveis fornecida.
− Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para injectáveis e o sistema de administração fornecido na embalagem.
− Usar dentro de 3 horas após reconstituição. − Não refrigerar a preparação após reconstituição. − Eliminar adequadamente qualquer solução não usada. Reconstituição : Usar Técnica Asséptica:
1. Colocar o ADVATE (concentrado seco) e a água estéril para injectáveis (solvente) à temperatura de 15 a 25°C.
2. Retirar as cápsulas dos frascos do concentrado e do solvente. 3. Limpar as tampas com as compressas de áálcool.
4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT retirando a película superior sem tocar no interior (Fig. a).
5. Não retirar o dispositivo da embalagem. Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT (Fig. b).
6. Com o BAXJECT adaptado ao frasco do solvente inverter o sistema, de forma a que o frasco do solvente fique na parte superior do dispositivo.
7. Inserir o outro espigão de plástico através da tampa do ADVATE. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco do ADVATE (Fig. c).
8. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que o ADVATE está completamente dissolvido, caso contrário o material activo não passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto).
Fig. a Fig. b Fig. c
Administração : Usar Técnica Asséptica:
Os medicamentos parenterais devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permita. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.
1. Rodar para baixo a torneira do dispositivo BAXJECT (no sentido do frasco do concentrado ADVATE) e retirar a tampa adaptada à torneira (Fig. d).
2. Puxar ar para o interior da seringa puxando o êmbolo para trás, adaptar a seringa ao dispositivo BAXJECT e injectar ar para o interior do frasco do concentrado (Fig. e).
3. Mantendo o êmbolo da seringa no lugar, inverter a posição do sistema (com o frasco do concentrado na parte superior). Passar o concentrado para o interior da seringa puxando o êmbolo para trás devagar (Fig. f).
4. Rodar a torneira do BAXJECT para a sua posição original (posição lateral) e retirar a seringa. 5. Adaptar o sistema de administração à seringa. Injectar por via intravenosa. A preparação pode
ser administrada a um débito até 10 ml por minuto. A frequência do pulso deve ser medida antes e durante a administração do ADVATE. No caso de aumento significativo da frequência do pulso, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração habitualmente provoca o rápido desaparecimento dos sintomas. (Ver secções 4.4 e 4.8).
Fig. d Fig. e Fig. f
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Baxter AG
Industriestrasse 67 A-1220 Viena Áustria
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
ADVATE 500 UI pó e solvente para solução para injecção.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Octocog alfa (factor VIII recombinante de coagulação humana produzido por tecnologia recombinante do ADN em células do Ovário do Hamster Chinês) 500 UI/frasco
Octocog alfa 500 UI por 5 ml após reconstituição.
A concentração após reconstituição é de 100 UI/ml. A potência (UI) é determinada usando o
doseamento cromogénico contra um padrão interno de referência ao 6º Padrão da OMS. A actividade específica é de aproximadamente 4,000 – 10,000 UI/mg de proteína.
Preparado sem a adição de qualquer proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução para injecção.
O produto apresenta-se na forma de pó liofilizado ou sólido friável de côr branca a esbranquiçada.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII) ver secção 4.2.
ADVATE não contém factor de von Willebrand em quantidades farmacologicamente efectivas e por isso não está indicado para a doença de von Willebrand.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia.
Posologia
A dosagem e a duração da terapêutica substitutiva dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e da condição clínica do doente.
A dose de factor VIII administrada é expressa em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em UI (relativas ao Padrão Internacional para o factor VIII no plasma).
Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dosagem necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por Kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático cerca de 2 UI/dl. A dose é determinada usando a seguinte fórmula:
Unidades Necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0.5. No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl) no
período correspondente. A tabela que se segue pode ser usada como orientação para a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:
Grau de hemorragia / Tipo de procedimento cirúrgico
Nível de Factor VIII necessário (% ou UI/dl)
Frequência das doses (horas) / Duração da terapêutica (dias) Hemorragia
Hemartrose precoce, hemorragia muscular ou hemorragia oral.
Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular ou hematoma.
Hemorragias com perigo de vida.
20 – 40
30 – 60
60 - 100
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante no mínimo 1 dia, até que o episódio hemorrágico esteja resolvido, tal como indicado pela atenuação da dor, ou seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante 3 – 4 dias ou mais, até desaparecimento da dor ou da incapacidade aguda.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária, até desaparecimento do perigo. Cirurgia
Pequena
Incluindo extracções dentárias.
Grande
30 – 60
80 – 100
(pré- e pós-operatório)
Perfusões diárias, durante no mínimo 1 dia, até que seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária até o adequado restabelecimento da ferida, seguida de terapêutica durante no mínimo mais 7 dias para manter uma actividade de Factor VIII de 30% a 60% (UI/dl). A quantidade e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (e.g. presença de um baixo título de inibidor) podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.
Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência da repetição das perfusões. No caso de grandes intervenções cirúrgicas em particular, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica
substitutiva através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente à sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semi-vida.
Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos de 2 a 3 dias. Em alguns casos, especialmente em doentes mais jovens, podem ser necessários intervalos mais curtos entre as doses ou doses mais elevadas.
Actualmente, não existem dados suficientes em crianças com idade inferior a 6 anos para recomendar a utilização do ADVATE. Não existe experiência com ADVATE em doentes previamente não tratados.
Doentes com inibidores
Os doentes devem ser avaliados relativamente ao desenvolvimento de inibidores do factor VIII. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não são obtidos, ou se não é conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia.
Ver também secção 4.4. Método de administração
Preparar o produto para administração tal como descrito na secção 6.6. ADVATE deve ser administrado por via intravenosa.
O débito de administração deve ser determinado, devendo ser usado um débito que assegure o conforto do doente até um máximo de 10 ml/min.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa, a qualquer dos excipientes ou às proteínas de rato ou hamster. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Tal como para qualquer outro produto intravenoso são possíveis reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico. O produto contém vestígios de proteínas de rato e hamster.
Os doentes devem ser informados dos sinais imediatos das reacções tipo de hipersensibilidade incluindo eritema, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (e.g. tonturas ou síncope), choque e dispneia aguda (e.g. opressão torácica, respiração ruidosa). Se ocorrerem estes sintomas, o doente deve ser informado por forma a interromper imediatamente o uso do produto e contactar o seu médico.
Em caso de choque anafiláctico, deverão ser seguidas as actuais práticas clínicas padrão para o tratamento do choque (ver secção 4.8).
A formação de anticorpos de neutralização (inibidores) do factor VIII é uma complicação conhecida na gestão dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento Bethesda modificado. O risco de
desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e devido a outros factores genéticos e ambientais. Os inibidores podem ser raramente desenvolvidos após os primeiros 100 dias de exposição. Os doentes tratados com ADVATE devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Ver também a secção 4.8.
No interesse do doente, recomenda-se que sempre que possível, sempre que o ADVATE é administrado ao doente, seja registado o nome e o número do lote do produto.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não são conhecidas quaisquer interacções do ADVATE com outros medicamentos.
4.6 Gravidez e aleitamento
Com base na rara ocorrência de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização do ADVATE durante a gravidez. Não foram conduzidos estudos de
gravidez deve ser avaliado contra o risco para a mãe e para a criança e deverá ser utilizado apenas se claramente necessário.
Com base na falta de experiência da utilização do ADVATE durante o aleitamento, a amamentação deverá ser interrompida.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis
Tal como para qualquer outro produto intravenoso são possíveis reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico. Os doentes devem ser informados sobre os sinais precoces das reacções de
hipersensibilidade, os quais podem incluir eritema, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (e.g. tonturas e síncope), choque e dispneia aguda (e.g. opressão torácica, respiração ruidosa). Os doentes devem ser instruídos para contactar o seu médico caso ocorram estes sintomas (ver secção 4.4).
Durante os ensaios clínicos com ADVATE, foram notificadas no total, 27 reacções adversas medicamentosas não graves (RAM’s). As RAM´s mais frequentes foram disgeusia, dor de cabeça e tonturas (3 eventos) e sensação de queimadura (2 eventos). Todas as outras RAM’s notificadas ocorreram apenas uma vez.
O quadro que se segue dá informação sobre a frequência das reacções adversas medicamentosas não graves:
Classes de sistemas de orgãos segundo a base de dados MedDRA Termos padrão segundo a base de dados MedDRA Número de eventos Taxa de ocorrência da reacção adversaa) Categoria de frequência da taxa de ocorrência da reacção adversa INFECÇÕES E
INFESTAÇÕES Infecção relacionada com o catéter 1 0.7% Pouco frequente DOENÇAS DO SANGUE E
DO SISTEMA LINFÁTICO
Tendência para
hemorragiab) 1 0.7% Pouco frequente
Disgeusia 3 2.0% Frequente
Dor de cabeça 3 2.0% Frequente DOENÇAS DO SISTEMA
NERVOSO
Tonturas 3 2.0% Frequente
CARDIOPATIAS Dispneia 1 0.7% Pouco frequente Sensação de
queimadura
2 1.4% Frequente VASCULOPATIAS
Hematoma 1 0.7% Pouco frequente
Diarreia 1 0.7% Pouco frequente
DOENÇAS
GASTROINTESTINAIS Naúseas 1 0.7% Pouco frequente Sudação aumentada 1 0.7% Pouco frequente
AFECÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E
SUBCUTÂNEOS Prurido 1 0.7% Pouco frequente
AFECÇÕES
MUSCULOSQUELÉTICAS E DOS TECIDOS
CONJUNTIVOS
Edema articular 1 0.7% Pouco frequente
Edema periférico 1 0.7% Pouco frequente Dor abdominal 1 0.7% Pouco frequente Dor torácica 1 0.7% Pouco frequente
Rigidez 1 0.7% Pouco frequente
PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
Diminuição do
hematócrito 1 0.7% Pouco frequente EXAMES
COMPLEMENTARES DE
DIAGNÓSTICO Diminuição do factor
VIII de coagulaçãoc) 1 0.7% Pouco frequente a) A frequência foi avaliada usando o seguinte critério: muito frequentes (>10%), frequentes (<10% - >1%),
pouco frequentes (<1% - >1‰), raros (<1‰ - >1/10000) e muito raros (<1/10000).
b) Registada no formulário de notificação como hemorragia prolongada após a remoção de dreno no pós-operatório.
c) A diminuição dos níveis de factor VIII de coagulação não esperada ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10-14 do pós-operatório). A hemostase foi sempre mantida durante este periodo, e os níveis de factor VIII plasmático e os valores de clearance voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos. Em doentes que desenvolvem anticorpos de neutralização (inibidores) ao factor VIII, a condição manifesta-se na forma de resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se o contacto com um centro de hemofilia especializado.
Durante os ensaios clínicos com ADVATE em 114 doentes previamente tratados, foi observado um caso de baixa resposta a inibidores (2.4 UB no doseamento Bethesda modificado) 26 dias após exposição. Os testes de seguimento para inibidores realizados a este indivíduo após ter sido retirado do estudo, revelaram resultados negativos. Nenhum dos outros indivíduos apresentou formação de inibidores do factor VIII. Não existem dados em doentes previamente não tratados.
Em 106 doentes testados foi observada uma significativa tendência ascendente para os anticorpos de hamster e três para a IgG murina. Nenhum destes indivíduos desenvolveu resposta alérgica ou de hipersensibilidade.
4.9 Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação humana.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.
O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.
ADVATE contém factor VIII recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que tem uma sequência de aminoácidos comparável à do factor VIII humano, e modificações pós-translacionais similares às da molécula derivada do plasma.
ADVATE é uma glicoproteína constituída por 2332 aminoácidos com uma massa molecular
aproximada de 280 kD. Quando administrado a um doente hemofílico, o factor VIII liga-se ao factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente.
O factor VIII activado actua como um cofactor para o factor IX activado, acelerando a conversão do factor X em factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina e o coágulo pode ser formado. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou orgãos internos quer espontaneamente quer como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do
factor VIII são aumentados através da terapêutica substitutiva, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor e correcção da tendência hemorrágica.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram conduzidos em doentes com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi conduzida num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa. Os parâmetros farmacocinéticos resultantes de um ensaio cruzado com ADVATE em 101 doentes
previamente tratados com idade igual ou superior a 10 anos, encontram-se descritos na tabela abaixo.
Resumo dos parâmetros farmacocinéticos do ADVATE em 101 doentes com Hemofilia A grave Parâmetro Farmacocinético Média Desvio Padrão Mediana Escala Interquartil
AUC0-∞ (UI·h/dl) 1639* 678 1618 715 Tempo de semi-vida (h) 11.8 3.1 11.1 2.8 Recuperação Ajustada (UI/dl/UI/kg) 2.38* 0.50 2.43 0.65 Cmax (UI/dl) 120* 26 119 37 Clearance (dl/kg·h) 0.035 0.029 0.032 0.013 MRT (h) 21.6 10.3 18.6 8.17 VSS (dl/kg) 0.66 0.47 0.61 0.18 * Média Geométrica
Até à data, estão disponíveis dados preliminares relativos a administrações de dose única de ADVATE em 14 doentes pediátricos com idade igual ou inferior a 6 anos. A recuperação ajustada foi aproximadamente 20% inferior que a verificada nos adultos, a qual é consistente com o conhecido volume plasmático aumentado em doentes mais jovens.
Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos revelam não existir qualquer perigo especial para o Homem com base nos estudos de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose reiterada, toxicidade local e genotoxicidade.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes
Pó: Manitol Cloreto de sódio Histidina Trealose Cloreto de cálcio Trometamol Polissorbato 80 Glutationa (reduzida). Solvente:
6.2 Incompatibilidades
O ADVATE não pode ser misturado com outros medicamentos ou solventes. 6.3 Prazo de validade
Dois anos. O ADVATE deve ser administrado à temperatura ambiente até 3 horas após reconstituição. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após a reconstituição. 6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a 2°C – 8°C. Não congelar.
Conservar na embalagem original para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Uma embalagem individual contém um frasco de pó (500 UI) e um frasco com 5 ml de solvente (ambos de vidro tipo I fechados com tampas de borracha de halogenobutilo). Cada embalagem contém um dispositivo para reconstituição (BAXJECT), um mini-sistema de perfusão (borboleta), uma seringa descartável estéril de 10 ml (seringa hipodérmica), 2 compressas de álcool e 2 emplastros.
6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A preparação destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição com a água estéril para injectáveis fornecida.
− Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para injectáveis e o sistema de administração fornecido na embalagem.
− Usar dentro de 3 horas após reconstituição. − Não refrigerar a preparação após reconstituição. − Eliminar adequadamente qualquer solução não usada. Reconstituição : Usar Técnica Asséptica:
1. Colocar o ADVATE (concentrado seco) e a água estéril para injectáveis (solvente) à temperatura de 15 a 25°C.
2. Retirar as cápsulas dos frascos do concentrado e do solvente. 3. Limpar as tampas com as compressas de álcool.
4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT retirando a película superior sem tocar no interior (Fig. a).
5. Não retirar o dispositivo da embalagem. Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT (Fig. b).
6. Com o BAXJECT adaptado ao frasco do solvente inverter o sistema, de forma a que o frasco do solvente fique na parte superior do dispositivo.
7. Inserir o outro espigão de plástico através da tampa do ADVATE. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco do ADVATE (Fig. c).
8. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que o ADVATE está completamente dissolvido, caso contrário o material activo não passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto).
Administração : Usar Técnica Asséptica:
Os medicamentos parenterais devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permita. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.
1. Rodar para baixo a torneira do dispositivo BAXJECT (no sentido do frasco do concentrado ADVATE) e retirar a tampa adaptada à torneira (Fig. d).
2. Puxar ar para o interior da seringa puxando o êmbolo para trás, adaptar a seringa ao dispositivo BAXJECT e injectar ar para o interior do frasco do concentrado (Fig. e).
3. Mantendo o êmbolo da seringa no lugar, inverter a posição do sistema (com o frasco do concentrado na parte superior). Passar o concentrado para o interior da seringa puxando o êmbolo para trás devagar (Fig. f).
4. Rodar a torneira do BAXJECT para a sua posição original (posição lateral) e retirar a seringa. 5. Adaptar o sistema de administração à seringa. Injectar por via intravenosa. A preparação pode
ser administrada a um débito até 10 ml por minuto. A frequência do pulso deve ser medida antes e durante a administração do ADVATE. No caso de aumento significativo da frequência do pulso, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração habitualmente provoca o rápido desaparecimento dos sintomas. (Ver secções 4.4 e 4.8).
Fig. d Fig. e Fig. f
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Baxter AG
Industriestrasse 67 A-1220 Viena Áustria
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
ADVATE 1000 UI pó e solvente para solução para injecção.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Octocog alfa (factor VIII recombinante de coagulação humana produzido por tecnologia recombinante do ADN em células do Ovário do Hamster Chinês) 1000 UI/frasco
Octocog alfa 1000 UI por 5 ml após reconstituição.
A concentração após reconstituição é de 200 UI/ml. A potência (UI) é determinada usando o
doseamento cromogénico contra um padrão interno de referência ao 6º Padrão da OMS. A actividade específica é de aproximadamente 4,000 – 10,000 UI/mg de proteína.
Preparado sem a adição de qualquer proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução para injecção.
O produto apresenta-se na forma de pó liofilizado ou sólido friável de côr branca a esbranquiçada.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII) ver secção 4.2.
ADVATE não contém factor de von Willebrand em quantidades farmacologicamente efectivas e por isso não está indicado para a doença de von Willebrand.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia.
Posologia
A dosagem e a duração da terapêutica substitutiva dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e da condição clínica do doente.
A dose de factor VIII administrada é expressa em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em UI (relativas ao Padrão Internacional para o factor VIII no plasma).
Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dosagem necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por Kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático cerca de 2 UI/dl. A dose é determinada usando a seguinte fórmula:
No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl) no
período correspondente. A tabela que se segue pode ser usada como orientação para a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:
Grau de hemorragia / Tipo de
procedimento cirúrgico Nível de Factor VIII necessário (% ou UI/dl) Frequência das doses (horas) / Duração da terapêutica (dias) Hemorragia
Hemartrose precoce, hemorragia muscular ou hemorragia oral.
Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular ou hematoma.
Hemorragias com perigo de vida.
20 – 40
30 – 60
60 - 100
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante no mínimo 1 dia, até que o episódio hemorrágico esteja resolvido, tal como indicado pela atenuação da dor, ou seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante 3 – 4 dias ou mais, até desaparecimento da dor ou da incapacidade aguda.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária, até desaparecimento do perigo. Cirurgia
Pequena
Incluindo extracções dentárias.
Grande
30 – 60
80 – 100
(pré- e pós-operatório)
Perfusões diárias, durante no mínimo 1 dia, até que seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária até o adequado restabelecimento da ferida, seguida de terapêutica durante no mínimo mais 7 dias para manter uma actividade de Factor VIII de 30% a 60% (UI/dl). A quantidade e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (e.g. presença de um baixo título de inibidor) podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.
Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência da repetição das perfusões. No caso de grandes intervenções cirúrgicas em particular, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica
substitutiva através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente à sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semi-vida.
Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos de 2 a 3 dias. Em alguns casos, especialmente em doentes mais jovens, podem ser necessários intervalos mais curtos entre as doses ou doses mais elevadas.
Actualmente, não existem dados suficientes em crianças com idade inferior a 6 anos para recomendar a utilização do ADVATE. Não existe experiência com ADVATE em doentes previamente não tratados.
Doentes com inibidores
Os doentes devem ser avaliados relativamente ao desenvolvimento de inibidores do factor VIII. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não são obtidos, ou se não é conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia.
Ver também secção 4.4. Método de administração
Preparar o produto para administração tal como descrito na secção 6.6. ADVATE deve ser administrado por via intravenosa.
O débito de administração deve ser determinado, devendo ser usado um débito que assegure o conforto do doente até um máximo de 10 ml/min.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa, a qualquer dos excipientes ou às proteínas de rato ou hamster. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Tal como para qualquer outro produto intravenoso são possíveis reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico. O produto contém vestígios de proteínas de rato e hamster.
Os doentes devem ser informados dos sinais imediatos das reacções tipo de hipersensibilidade incluindo eritema, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (e.g. tonturas ou síncope), choque e dispneia aguda (e.g. opressão torácica, respiração ruidosa). Se ocorrerem estes sintomas, o doente deve ser informado por forma a interromper imediatamente o uso do produto e contactar o seu médico.
Em caso de choque anafiláctico, deverão ser seguidas as actuais práticas clínicas padrão para o tratamento do choque (ver secção 4.8).
A formação de anticorpos de neutralização (inibidores) do factor VIII é uma complicação conhecida na gestão dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento Bethesda modificado. O risco de
desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e devido a outros factores genéticos e ambientais. Os inibidores podem ser raramente desenvolvidos após os primeiros 100 dias de exposição. Os doentes tratados com ADVATE devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Ver também a secção 4.8.
No interesse do doente, recomenda-se que sempre que possível, sempre que o ADVATE é administrado ao doente, seja registado o nome e o número do lote do produto.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não são conhecidas quaisquer interacções do ADVATE com outros medicamentos. 4.6 Gravidez e aleitamento
Com base na rara ocorrência de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização do ADVATE durante a gravidez. Não foram conduzidos estudos de
gravidez deve ser avaliado contra o risco para a mãe e para a criança e deverá ser utilizado apenas se claramente necessário.
Com base na falta de experiência da utilização do ADVATE durante o aleitamento, a amamentação deverá ser interrompida.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis
Tal como para qualquer outro produto intravenoso são possíveis reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico. Os doentes devem ser informados sobre os sinais precoces das reacções de
hipersensibilidade, os quais podem incluir eritema, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (e.g. tonturas e síncope), choque e dispneia aguda (e.g. opressão torácica, respiração ruidosa). Os doentes devem ser instruídos para contactar o seu médico caso ocorram estes sintomas (ver secção 4.4).
Durante os ensaios clínicos com ADVATE, foram notificadas no total, 27 reacções adversas medicamentosas não graves (RAM’s). As RAM´s mais frequentes foram disgeusia, dor de cabeça e tonturas (3 eventos) e sensação de queimadura (2 eventos). Todas as outras RAM’s notificadas ocorreram apenas uma vez.
O quadro que se segue dá informação sobre a frequência das reacções adversas medicamentosas não graves:
Classes de sistemas de orgãos segundo a base de dados MedDRA
Termos padrão segundo a base de dados MedDRA Número de eventos Taxa de ocorrência da reacção adversaa) Categoria de frequência da taxa de ocorrência da reacção adversa INFECÇÕES E
INFESTAÇÕES Infecção relacionada com o catéter 1 0.7% Pouco frequente DOENÇAS DO SANGUE E
DO SISTEMA LINFÁTICO
Tendência para
hemorragiab) 1 0.7% Pouco frequente
Disgeusia 3 2.0% Frequente
Dor de cabeça 3 2.0% Frequente DOENÇAS DO SISTEMA
NERVOSO
Tonturas 3 2.0% Frequente
CARDIOPATIAS Dispneia 1 0.7% Pouco frequente Sensação de
queimadura
2 1.4% Frequente VASCULOPATIAS
Hematoma 1 0.7% Pouco frequente
Diarreia 1 0.7% Pouco frequente
DOENÇAS
GASTROINTESTINAIS Naúseas 1 0.7% Pouco frequente Sudação aumentada 1 0.7% Pouco frequente
AFECÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E
SUBCUTÂNEOS Prurido 1 0.7% Pouco frequente
AFECÇÕES
MUSCULOSQUELÉTICAS E DOS TECIDOS
CONJUNTIVOS
Edema articular 1 0.7% Pouco frequente
Edema periférico 1 0.7% Pouco frequente Dor abdominal 1 0.7% Pouco frequente Dor torácica 1 0.7% Pouco frequente
Rigidez 1 0.7% Pouco frequente
PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
Pirexia 1 0.7% Pouco frequente
EXAMES
DIAGNÓSTICO Diminuição do factor
VIII de coagulaçãoc) 1 0.7% Pouco frequente a) A frequência foi avaliada usando o seguinte critério: muito frequentes (>10%), frequentes (<10% - >1%),
pouco frequentes (<1% - >1‰), raros (<1‰ - >1/10000) e muito raros (<1/10000).
b) Registada no formulário de notificação como hemorragia prolongada após a remoção de dreno no pós-operatório.
c) A diminuição dos níveis de factor VIII de coagulação não esperada ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10-14 do pós-operatório). A hemostase foi sempre mantida durante este periodo, e os níveis de factor VIII plasmático e os valores de clearance voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos. Em doentes que desenvolvem anticorpos de neutralização (inibidores) ao factor VIII, a condição manifesta-se na forma de resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se o contacto com um centro de hemofilia especializado.
Durante os ensaios clínicos com ADVATE em 114 doentes previamente tratados, foi observado um caso de baixa resposta a inibidores (2.4 UB no doseamento Bethesda modificado) 26 dias após exposição. Os testes de seguimento para inibidores realizados a este indivíduo após ter sido retirado do estudo, revelaram resultados negativos. Nenhum dos outros indivíduos apresentou formação de inibidores do factor VIII. Não existem dados em doentes previamente não tratados.
Em 106 doentes testados foi observada uma significativa tendência ascendente para os anticorpos de hamster e três para a IgG murina. Nenhum destes indivíduos desenvolveu resposta alérgica ou de hipersensibilidade.
4.9 Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação humana.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.
O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.
ADVATE contém factor VIII recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que tem uma sequência de aminoácidos comparável à do factor VIII humano, e modificações pós-translacionais similares às da molécula derivada do plasma.
ADVATE é uma glicoproteína constituída por 2332 aminoácidos com uma massa molecular
aproximada de 280 kD. Quando administrado a um doente hemofílico, o factor VIII liga-se ao factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente.
O factor VIII activado actua como um cofactor para o factor IX activado, acelerando a conversão do factor X em factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina e o coágulo pode ser formado. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou orgãos internos quer espontaneamente quer como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica substitutiva, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor e correcção da tendência hemorrágica.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram conduzidos em doentes com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi conduzida num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa. Os parâmetros farmacocinéticos resultantes de um ensaio cruzado com ADVATE em 101 doentes
previamente tratados com idade igual ou superior a 10 anos, encontram-se descritos na tabela abaixo. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos do ADVATE em 101 doentes com Hemofilia A grave
Parâmetro Farmacocinético Média Desvio Padrão Mediana Escala Interquartil
AUC0-∞ (UI·h/dl) 1639* 678 1618 715 Tempo de semi-vida (h) 11.8 3.1 11.1 2.8 Recuperação Ajustada (UI/dl/UI/kg) 2.38* 0.50 2.43 0.65 Cmax (UI/dl) 120* 26 119 37 Clearance (dl/kg·h) 0.035 0.029 0.032 0.013 MRT (h) 21.6 10.3 18.6 8.17 VSS (dl/kg) 0.66 0.47 0.61 0.18 * Média Geométrica
Até à data, estão disponíveis dados preliminares relativos a administrações de dose única de ADVATE em 14 doentes pediátricos com idade igual ou inferior a 6 anos. A recuperação ajustada foi aproximadamente 20% inferior que a verificada nos adultos, a qual é consistente com o conhecido volume plasmático aumentado em doentes mais jovens.
Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos revelam não existir qualquer perigo especial para o Homem com base nos estudos de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose reiterada, toxicidade local e genotoxicidade.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes
Pó: Manitol Cloreto de sódio Histidina Trealose Cloreto de cálcio Trometamol Polissorbato 80 Glutationa (reduzida). Solvente:
Água estéril para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades
6.3 Prazo de validade
Dois anos. O ADVATE deve ser administrado à temperatura ambiente até 3 horas após reconstituição. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após a reconstituição. 6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a 2°C – 8°C. Não congelar.
Conservar na embalagem original para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Uma embalagem individual contém um frasco de pó (1000 UI) e um frasco com 5 ml de solvente (ambos de vidro tipo I fechados com tampas de borracha de halogenobutilo). Cada embalagem contém um dispositivo para reconstituição (BAXJECT), um mini-sistema de perfusão (borboleta), uma seringa descartável estéril de 10 ml (seringa hipodérmica), 2 compressas de álcool e 2 emplastros.
6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A preparação destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição com a água estéril para injectáveis fornecida.
− Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para injectáveis e o sistema de administração fornecido na embalagem.
− Usar dentro de 3 horas após reconstituição. − Não refrigerar a preparação após reconstituição. − Eliminar adequadamente qualquer solução não usada. Reconstituição : Usar Técnica Asséptica:
1. Colocar o ADVATE (concentrado seco) e a água estéril para injectáveis (solvente) à temperatura de 15 a 25°C.
2. Retirar as cápsulas dos frascos do concentrado e do solvente. 3. Limpar as tampas com as compressas de álcool.
4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT retirando a película superior sem tocar no interior (Fig. a).
5. Não retirar o dispositivo da embalagem. Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT (Fig. b).
6. Com o BAXJECT adaptado ao frasco do solvente inverter o sistema, de forma a que o frasco do solvente fique na parte superior do dispositivo.
7. Inserir o outro espigão de plástico através da tampa do ADVATE. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco do ADVATE (Fig. c).
8. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que o ADVATE está completamente dissolvido, caso contrário o material activo não passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto).
Fig. a Fig. b Fig. c
Administração : Usar Técnica Asséptica:
Os medicamentos parenterais devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permita. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.
1. Rodar para baixo a torneira do dispositivo BAXJECT (no sentido do frasco do concentrado ADVATE) e retirar a tampa adaptada à torneira (Fig. d).
2. Puxar ar para o interior da seringa puxando o êmbolo para trás, adaptar a seringa ao dispositivo BAXJECT e injectar ar para o interior do frasco do concentrado (Fig. e).
3. Mantendo o êmbolo da seringa no lugar, inverter a posição do sistema (com o frasco do concentrado na parte superior). Passar o concentrado para o interior da seringa puxando o êmbolo para trás devagar (Fig. f).
4. Rodar a torneira do BAXJECT para a sua posição original (posição lateral) e retirar a seringa. 5. Adaptar o sistema de administração à seringa. Injectar por via intravenosa. A preparação pode
ser administrada a um débito até 10 ml por minuto. A frequência do pulso deve ser medida antes e durante a administração do ADVATE. No caso de aumento significativo da frequência do pulso, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração habitualmente provoca o rápido desaparecimento dos sintomas. (Ver secções 4.4 e 4.8).
Fig. d Fig. e Fig. f
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Baxter AG
Industriestrasse 67 A-1220 Viena Áustria
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
ADVATE 1500 UI pó e solvente para solução para injecção.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Octocog alfa (factor VIII recombinante de coagulação humana produzido por tecnologia recombinante do ADN em células do Ovário do Hamster Chinês) 1500 UI/frasco
Octocog alfa 1500 UI por 5 ml após reconstituição.
A concentração após reconstituição é de 300 UI/ml. A potência (UI) é determinada usando o
doseamento cromogénico contra um padrão interno de referência ao 6º Padrão da OMS. A actividade específica é de aproximadamente 4,000 – 10,000 UI/mg de proteína.
Preparado sem a adição de qualquer proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução para injecção.
O produto apresenta-se na forma de pó liofilizado ou sólido friável de côr branca a esbranquiçada.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII) ver secção 4.2.
ADVATE não contém factor de von Willebrand em quantidades farmacologicamente efectivas e por isso não está indicado para a doença de von Willebrand.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia.
Posologia
A dosagem e a duração da terapêutica substitutiva dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e da condição clínica do doente.
A dose de factor VIII administrada é expressa em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em UI (relativas ao Padrão Internacional para o factor VIII no plasma).
Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dosagem necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por Kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático cerca de 2 UI/dl. A dose é determinada usando a seguinte fórmula:
No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl) no
período correspondente. A tabela que se segue pode ser usada como orientação para a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:
Grau de hemorragia / Tipo de
procedimento cirúrgico Nível de Factor VIII necessário (% ou UI/dl) Frequência das doses (horas) / Duração da terapêutica (dias) Hemorragia
Hemartrose precoce, hemorragia muscular ou hemorragia oral.
Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular ou hematoma.
Hemorragias com perigo de vida.
20 – 40
30 – 60
60 - 100
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante no mínimo 1 dia, até que o episódio hemorrágico esteja resolvido, tal como indicado pela atenuação da dor, ou seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 12 em 12 horas ou diária, durante 3 – 4 dias ou mais, até desaparecimento da dor ou da incapacidade aguda.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária, até desaparecimento do perigo. Cirurgia
Pequena
Incluindo extracções dentárias.
Grande
30 – 60
80 – 100
(pré- e pós-operatório)
Perfusões diárias, durante no mínimo 1 dia, até que seja atingido o restabelecimento.
Perfusão de 8 em 8 horas ou diária até o adequado restabelecimento da ferida, seguida de terapêutica durante no mínimo mais 7 dias para manter uma actividade de Factor VIII de 30% a 60% (UI/dl). A quantidade e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (e.g. presença de um baixo título de inibidor) podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.
Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência da repetição das perfusões. No caso de grandes intervenções cirúrgicas em particular, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica
substitutiva através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente à sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semi-vida.
Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos de 2 a 3 dias. Em alguns casos, especialmente em doentes mais jovens, podem ser necessários intervalos mais curtos entre as doses ou doses mais elevadas.
Actualmente, não existem dados suficientes em crianças com idade inferior a 6 anos para recomendar a utilização do ADVATE. Não existe experiência com ADVATE em doentes previamente não tratados.
