medicamentos biossimilares
manual
medicamentos
biossimilares
melhor acesso. melhor saúde.medicamentos
biossimilares
melhor acesso. melhor saúde.medicamentos biossimilares
manual
SOBRE O GRUPO DE MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
O Grupo de Medicamentos Biossimilares é um grupo sectorial da “Medicines for Europe” e representa as principais empresas envolvidas no desenvolvimento, fabrico e comercialização de medicamentos biossimilares em toda a Europa. Os nossos membros introduzem concorrência no mercado dos medicamentos biológicos, aumentando assim o acesso a tratamentos farmacológicos altamente inovadores para os doentes na Europa e em todo o mundo, e apoiando a sustentabilidade dos sistemas de saúde Europeus.
SOBRE A MEDICINES FOR EUROPE
A Medicines for Europe representa as indústrias de medicamentos genéricos, biossimilares e a indústria de valor acrescentado em toda a Europa. A sua visão é proporcionar um acesso sustentável a medicamentos de elevada qualidade na Europa, com base em 5 pilares importantes: doentes, qualidade, valor, sustentabilidade e parceria. Os seus membros empregam 160.000 pessoas em mais de 350 fábricas e centros de I&D na Europa e investem até 17% do seu volume de negócios em inovação clínica.
As empresas associadas da Medicines for Europe na Europa estão a aumentar o acesso aos medicamentos e simultaneamente a promover melhores resultados em saúde. Elas desempenham um papel fundamental na criação de sistemas de saúde europeus sustentáveis, ao continuarem a fornecer medicamentos genéricos de elevada qualidade e eficazes, inovando simultaneamente para criar novos medicamentos biossimilares, e colocando no mercado medicamentos de valor acrescentado que proporcionam melhores resultados em termos de saúde, maior eficiência e/ou segurança para os doentes no ambiente hospitalar.
SOBRE A APOGEN
A APOGEN – Associação Portuguesa de Medicamentos Genéricos e Biossimilares, fundada em 2013, é uma organização de âmbito nacional, sem fins lucrativos, que se rege por critérios democráticos, independente do Estado e da Administração Pública. Somos constituídos por empresas da indústria farmacêutica presentes no mercado português e dedicadas à produção e/ou comercialização de medicamentos genéricos e biossimilares.
Temos como missão divulgar os conceitos de medicamento genérico e medicamento biossimilar, contribuindo ativamente para o desenvolvimento deste segmento de mercado em Portugal. Pretendemos tornar os medicamentos mais acessíveis, num sistema de saúde sustentável, gerando ao Estado poupanças que permitem a libertação de verbas para a introdução no mercado de medicamentos verdadeiramente inovadores.
Somos membros da Medicines for Europe, uma organização Europeia não-governamental que representa direta e indirectamente mais de 500 companhias farmacêuticas no espaço europeu.
índice
Introdução ... 6
O que este Manual Cobre A Quem se Destina este Manual?
Resumo Executivo ... 8 A Importância dos Medicamentos Biossimilares para: ... 11
Doentes Médicos Farmacêuticos
Grupos de Avaliação de Tecnologias de Saúde, Aprovisionamentos de Serviços de Saúde e Autoridades Nacionais para decisão de Preços e Comparticipação, Políticos, Conselheiros e Decisores Políticos, e Entidades Pagadoras de Serviços de Saúde
Benefícios Económicos dos Medicamentos Biossimilares para a Saúde ... 14 Nomenclatura de Medicamentos Biológicos, incluindo Medicamentos
Biossimilares ... 16 Medicamentos Biossimilares Seguros e Eficazes têm sido utilizados
no Mercado da UE há 10 Anos ... 17 A Ciência e a Tecnologia dos Medicamentos Biossimilares ... 18
O Desenvolvimento de Produtos Biossimilares
Introdução ao Conceito de ‘Biossimilaridade’: O Conceito Científico de Comparabilidade
O Exercício de Comparabilidade por Etapas
Primeira Etapa – Comparabilidade da Qualidade (Comparabilidade físico-química e biológica) Segunda Etapa – Comparabilidade Não Clínica (Estudos não clínicos comparativos)
Extrapolação de Indicações
Garantia de Qualidade para o Fabrico de Medicamentos Biológicos
Regulamentação de Medicamentos Biossimilares ... 26
Orientações Científicas Avaliação de Imunogenicidade Obtenção da Autorização de Introdução no Mercado Farmacovigilância Introdução de Medicamentos Biossimilares na Prática Clínica ... 32
Identificação Interpermutabilidade O Futuro e a Conjuntura envolvente dos Medicamentos Biossimilares ... 35
Biossimilares de Anticorpos Monoclonais Quadro Regulamentar para os Biossimilares fora da UE Orientações da OMS Informação Adicional ... 39 Contribuidores ... 40 Renúncia Glossário ... 41 Acrónimos e Abreviaturas ... 46 Referências ... 47 Apêndice ... 48
Este manual descreve a ciência e a tecnologia aplicada e sujacente aos medicamentos biossimilares, como são produzidos e regulados, e muitas questões específicas em torno destes produtos, nomeadamente:
➜a terminologia utilizada
➜o significado de ‘qualidade, eficácia e segurança’ e ‘comparabilidade’
➜os objetivos e as metodologias de testes e ensaios clínicos e não clínicos
➜o conceito de extrapolação de indicações
➜acesso a medicamentos
➜a importância da identificação de medicamentos
➜a interpermutabilidade de medicamentos
na prática clínica
| O QUE ESTE MANUAL COBRE Este manual pretende fornecer
informação atualizada sobre o progresso atual dos medicamentos biossimilares na União Europeia (UE). A primeira edição deste pequeno manual para medicamentos biossimilares foi publicada em 2007. Nessa altura, apenas 5 medicamentos biossimilares tinham sido autorizados na Europa, e tanto a legislação como os conceitos relativos a estes produtos eram muito recentes. Agora a situação evoluiu e sofreu alterações, como será descrito neste documento, e os benefícios clínicos e económicos para a saúde proporcionados pelos medicamentos biossimilares aos doentes, médicos e prestadores de cuidados de saúde são consideravelmente mais claros. O manual foca-se na situação atual na UE, onde, após a autorização e lançamento de 20 medicamentos biossimilares desde 2006, os reguladores adquiriram a experiência que tem apoiado a evolução contínua das orientações científicas. O enquadramento regulamentar da UE assente na ciência tem-se revelado robusto e evoluiu para um enquadramento baseado em princípios científicos e conhecimento.
introdução
| A QUEM SE DESTINA ESTE MANUAL?
Este manual pretende ser uma breve e conveniente fonte de referência para todos aqueles que precisam de compreender e adquirir mais conhecimento sobre os medicamentos biossimilares como uma subclasse de medicamentos biológicos (também designados como biofarmacêuticos), explicando a sua importância e benefícios, e dar respostas às muitas questões levantadas por esta opção terapêutica essencial. A primeira e a segunda edição (2007 e 2011, respetivamente) foram bem recebidas por muitos grupos de parceiros como uma fonte de informação sobre medicamentos biossimilares.
Estes grupos incluem:
➜doentes e grupos de defesa dos doentes ➜médicos e prescritores
➜farmacêuticos de farmácia comunitária e de farmácia hospitalar
➜responsáveis pelo financiamento na área da saúde, e de cuidados de saúde a nível regional ou nacional
➜grupos nacionais de Avaliação de Tecnologias de Saúde (ATS) ➜autoridades nacionais de preços e comparticipações
➜políticos, conselheiros e decisores políticos, e entidades pagadoras de serviços de saúde
Adicionalmente, serão incluídas algumas observações sobre uma abordagem global aos medicamentos biossimilares. Existe uma secção específica dedicada a biossimilares de anticorpos monoclonais (mAbs) , uma vez que se trata de uma área em que ocorreram desenvolvimentos significativos, incluindo a autorização dos dois primeiros produtos biossimilares de anticorpos monoclonais
contendo a substância ativa infliximab em Setembro de 2013 e etanercept em Janeiro de 2016.
Um glossário de termos, destacados a negrito na primeira vez que são mencionados no texto, e uma lista de acrónimos ou abreviaturas bem como de referências, são também fornecidos na parte final do manual.
A ciência, a regulação e a política farmacêuticas são áreas em rápido processo de mudança, particularmente em matéria de biotecnologia, e talvez mais especificamente no domínio dos medicamentos biossimilares, uma subclasse de medicamentos biológicos. A conjuntura dos produtos biossimilares aprovados e das suas orientações sofreu alterações desde 2006.
As questões colocadas e problemas levantados pelo aparecimento destes produtos tornaram-se mais pertinentes à medida que a sua importância clínica e económica aumentou. A questão mais importante de todas é possivelmente o imenso impacto dos biossimilares de anticorpos monoclonais
Os Medicamentos Biossimilares são uma importante subcategoria dos medicamentos biológicos, que podem ser definidos para efeitos deste manual como medicamentos que são fabricados utilizando organismos vivos ou derivados destes, através da biotecnologia. Os medicamentos biológicos são um dos segmentos com o mais rápido crescimento na indústria farmacêutica, ultrapassando o crescimento do mercado de pequenas moléculas e o crescimento total de medicamentos. Em 2014, as vendas mundiais de medicamentos biológicos atingiram um valor de quase 200 mil milhões de dólares. Na Europa, 7 dos 10 medicamentos mais vendidos em 2014 eram medicamentos biológicos1. Nunca será demais referir a importância destes medicamentos para os orçamentos da saúde, bem como para a indústria farmacêutica e os seus rendimentos. Em 2014, cerca de 245 medicamentos biológicos foram autorizados na UE e nos EUA, representando 166 substâncias ativas diferentes2. Mais de 300 encontram-se a ser investigados em ensaios clínicos3.
Após as patentes relevantes expirarem, os medicamentos biológicos também podem ser fabricados e comercializados por empresas que não aquela que originalmente comercializou o produto. Esta nova subclasse de medicamentos biotecnológicos é mais comummente conhecida como ‘medicamentos biossimilares’, que será o termo utilizado ao longo deste manual. Noutros textos podem ser denominados ‘medicamentos biológicos similares’, ‘biossimilares’, ‘medicamentos biológicos subsequentes’ ou ‘produtos bioterapêuticos similares’.
Os medicamentos biossimilares são versões de medicamentos biológicos existentes, cujos direitos de exclusividade de comercialização caducaram, e cuja qualidade, eficácia e segurança foram comprovadas sendo comparáveis às dos medicamentos de referência originadores.
Os medicamentos biossimilares oferecem uma importante oportunidade para proporcionar um maior acesso a cuidados de saúde acessíveis. Esta oportunidade tem uma importância no mínimo semelhante à do surgimento dos medicamentos genéricos nas últimas décadas. A concorrência no mercado, resultante da introdução de até mesmo um pequeno número de biossimilares, com uma boa relação custo-eficácia, irá poupar vários milhares de milhões de euros por ano à UE. O potencial a longo prazo de futuras poupanças associadas a medicamentos biossimilares, incluindo os anticorpos monoclonais biossimilares, será muito superior. Este novo domínio de desenvolvimento biotecnológico já fez grandes progressos desde que as práticas regulamentares, normas e legislação da UE foram adotadas pela primeira vez em 20044 para introduzir esta categoria de produtos na Europa. Desde então, vinte medicamentos biossimilares obtiveram aprovação Europeia para serem introduzidos no mercado. A grande maioria dos medicamentos biossimilares é aprovada pela Comissão
Europeia (CE) através de um procedimento Europeu centralizado, que é supervisionado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA, sigla em inglês). O termo ‘medicamento biossimilar’ é derivado da legislação da UE que regula este processo de aprovação, e refere-se a medicamentos biossimilares. Tal como sucede com todos os medicamentos, existem regulamentações e orientações Europeias em vigor para garantir a qualidade, eficácia e segurança dos medicamentos biossimilares. Qualidade, neste contexto, significa os controlos e normas que são consistentemente aplicados a todas as técnicas de fabrico, preparação e processamento do produto. Os principais aspetos de qualidade a considerar são a potência e a pureza do produto, que devem estar dentro dos limites apresentados pelo medicamento de referência. O desenvolvimento de biossimilares utiliza os mais recentes métodos analíticos e biotecnológicos de ponta, incluindo alguns que podiam não estar disponíveis quando o medicamento de referência foi autorizado pela primeira vez.
FIGURA 1 > PANORÂMICA DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS: MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES SÃO UMA SUBCLASSE DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
➜fabricados utilizando organismos vivos ou derivados destes, pela aplicação de biotecnologia
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
ORIGINADORES
➜usados como medicamentos de referência para o desenvolvimento de medicamentos biossimilares
MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
➜medicamentos biológicos que podem ser fabricados e comercializados após as patentes relevantes do medicamento biológico originador terem expirado
Para obterem aprovação, os medicamentos biossimilares têm de demonstrar que possuem os mesmos perfis de qualidade, segurança e eficácia que os medicamentos de referência originadores. Os medicamentos biossimilares são sujeitos a uma avaliação minuciosa relativamente à sua comparabilidade com o medicamento de referência. A dimensão deste exercício de comparabilidade é definida para cada produto, caso a caso, em estreita colaboração com a EMA.
De forma consentânea com todos os outros medicamentos, os medicamentos biossimilares, uma vez autorizados, são permanentemente monitorizados para garantir a continuidade da sua segurança. Os dados de segurança dos
doentes são recolhidos através de atividades robustas de farmacovigilância. Estas incluem medidas de farmacovigilância de rotina e monitorização específica, conforme detalhado no Plano de Gestão do Risco (PGR). Os termos ‘biossimilares’ ou ‘medicamentos biossimilares’ só devem ser utilizados para descrever versões subsequentes ou novas de medicamentos biológicos que foram aprovados na sequência de um rigoroso exercício de comparabilidade, conforme exigido na UE e noutros mercados altamente regulamentados.
Os prestadores de cuidados de saúde podem agora trabalhar
em conjunto com médicos e farmacêuticos para melhorar
o acesso de um maior número de doentes a medicamentos
biossimilares importantes , confiantes no conhecimento de que
foram avaliados de forma aprofundada e científica pela EMA
e aprovados pela Comissão Europeia como medicamentos
seguros e eficazes.
Durante mais de 30 anos5, os doentes na UE beneficiaram da disponibilidade de medicamentos biológicos. Estes medicamentos revolucionaram a gestão de algumas das doenças mais difíceis de tratar e ajudaram a prolongar e a melhorar a vida de muitos doentes. No entanto, estes medicamentos biológicos são muito onerosos e em muitos casos estão fora do alcance de alguns doentes na UE que poderiam beneficiar da sua utilização6.
Alguns fabricantes de medicamentos têm a capacidade científica de produzir versões semelhantes de medicamentos biológicos – conhecidos por medicamentos biossimilares. Após as patentes aplicáveis terem caducado, os fabricantes de biossimilares conseguem colocar estas versões de medicamentos biológicos à disposição dos doentes Europeus. Através de um rigoroso processo de desenvolvimento e avaliação regulamentar, estes medicamentos estão agora a ser aprovados pela Comissão Europeia como sendo comparáveis aos seus antecessores em termos de qualidade, eficácia e segurança.
| DOENTES
Os doentes na Europa merecem ter acesso a opções seguras de tratamento biológico quando sofrem de doenças incapacitantes e potencialmente fatais. Os medicamentos biossimilares melhoram o acesso dos doentes a muitos destes medicamentos biológicos, por vezes de forma significativa7. As poupanças potenciais que podem ser esperadas com a introdução de medicamentos biossimilares nos cuidados de saúde da UE irão provavelmente resultar num maior número de doentes a ter acesso aos medicamentos de que precisam. Além disso, os doentes podem estar confiantes de que estes produtos são avaliados
e aprovados para utilização na Europa pelas mesmas autoridades científicas que aprovaram os seus antecessores (ou seja, os medicamentos de referência). Informação sobre medicamentos biossimilares específicos pode ser obtida junto de diversas fontes, incluindo a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e poderá ajudar os doentes a conversar sobre o benefício destes medicamentos com os seus prestadores de cuidados de saúde.
a importância dos medicamentos biossimilares para:
| MÉDICOS
Os medicamentos biossimilares proporcionam aos médicos uma opção terapêutica alternativa segura a medicamentos de referência
essenciais, mas dispendiosos.
O princípio científico do desenvolvimento de um medicamento biossimilar é um exercício de comparabilidade rigoroso em termos de qualidade, eficácia e segurança, que pretende demonstrar a similaridade do biossimilar com o medicamento de referência originador. Uma vez demonstrada a comparabilidade entre um determinado produto biossimilar e o produto de referência, então, como resultado, os perfis de segurança e eficácia estabelecidos para o produto de referência correspondente serão também aplicáveis ao produto biossimilar. A Comissão Europeia concede a Autorização de Introdução no Mercado válida dentro da União Europeia aos pedidos favoravelmente avaliados. Esta aprovação baseia-se no parecer científico positivo da Agência Europeia de Medicamentos na sequência de uma avaliação exaustiva dos dados. Assim, todos os medicamentos biossimilares são aprovados apenas após uma avaliação regulamentar exaustiva e rigorosa dos seus dados de registo, que incluirá sempre uma avaliação completa dos dados de comparabilidade integrada. Os medicamentos biossimilares proporcionam aos médicos a possibilidade de prescrever medicamentos alternativos de elevada qualidade, seguros e eficazes, em benefício do doente.
| FARMACÊUTICOS
Os farmacêuticos desempenham um papel fundamental para garantir que os medicamentos mais adequados são disponibilizados aos doentes indicados no momento certo. Ao fazê-lo, os farmacêuticos estão certamente conscientes dos encargos crescentes dos medicamentos biológicos e são frequentemente encarregados com a tarefa de ajudar a gerir os orçamentos de cuidados de saúde da forma mais eficaz possível. Os medicamentos biossimilares oferecem uma opção terapêutica alternativa segura aos medicamentos biológicos já existentes e podem ajudar os farmacêuticos a melhorar o acesso dos doentes a estes medicamentos importantes, auxiliando-os, simultaneamente, na gestão dos seus orçamentos farmacêuticos. Os farmacêuticos desempenham um
papel importante na avaliação crítica dos medicamentos biossimilares e na apresentação de recomendações para a sua utilização. Os farmacêuticos podem consultar os dados extensos publicados na página da internet da EMA para apoiar as suas avaliações. Devem também ser tranquilizados pelos robustos sistemas de avaliação regulamentar existentes na UE, que garantem que todos os medicamentos autorizados satisfazem as normas sobre qualidade, eficácia e segurança.
| GRUPOS DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS DE SAÚDE, APROVISIONAMENTOS DE SERVIÇOS DE SAÚDE E AUTORIDADES NACIONAIS DE PREÇOS E COMPARTICIPAÇÃO Os medicamentos biossimilares oferecem alternativas terapêuticas equivalentes e mais económicas aos medicamentos biológicos existentes de custo elevado. Isto significa que mais doentes podem ser tratados com o mesmo orçamento e que, quando apropriado, o tratamento pode ser iniciado mais cedo no ciclo de tratamento.
Os medicamentos biossimilares constituem uma oportunidade única para contribuir para a gestão dos custos crescentes com medicamentos biológicos na Europa. Da mesma forma que as versões genéricas de medicamentos químicos são hoje utilizadas de forma generalizada em todos os sistemas de saúde da UE, em níveis muito mais elevados do que durante a sua introdução inicial nos anos 80, podemos antecipar a ocorrência de um processo semelhante para as versões biossimilares de medicamentos biológicos.
| POLÍTICOS, CONSULTORES E DECISORES POLÍTICOS E ENTIDADES PAGADORAS DE SERVIÇOS DE SAÚDE
Os medicamentos biossimilares introduzem maior concorrência no mercado Europeu de medicamentos biológicos, da mesma forma que os produtos farmacêuticos genéricos aumentam a concorrência no âmbito dos medicamentos não biológicos. Em resultado desta concorrência, mais doentes podem ter mais acesso a medicamentos biológicos essenciais e os custos dos tratamentos podem ser reduzidos. A concorrência estimula a inovação no seio da indústria farmacêutica Europeia. Estes benefícios devem encorajar os políticos, consultores e decisores políticos a continuarem a apoiar regulamentação adequada e a introdução rápida de medicamentos biossimilares no mercado de saúde Europeu.
Embora a Agência Europeia de Medicamentos seja o órgão regulador que conduz o processo de avaliação científica, legalmente é a Comissão Europeia que concede uma autorização de introdução no mercado válida dentro da União Europeia a pedidos favoravelmente avaliados.
Os Europeus podem agora ter uma vida ativa, saudável e participativa até uma idade avançada. No entanto, a combinação do envelhecimento e baixas taxas de natalidade também representa importantes desafios económicos e sociais. A melhoria dos cuidados de saúde é um dos fatores que contribuíram para aumentar a esperança de vida na UE ao longo do último século. Na UE, a esperança de vida à nascença para os homens deverá aumentar em 7,1 anos, atingindo os 84,8 em 2060. Para as mulheres, prevê-se um aumento de 6,0 anos, chegando aos 89,1 em 20608.
Para apoiar a crescente população idosa, os países da UE serão obrigados a despender proporções crescentes do seu Produto Interno Bruto (PIB) para proporcionar o nível de cobertura de cuidados de saúde necessário. Novas e inovadoras terapêuticas, oferecendo avanços irrefutáveis, continuarão a agravar os custos e a aumentar as expetativas dos doentes. As despesas de saúde estão no topo da agenda de cada Estado-Membro da UE, com todos os governos incumbidos de prestar os melhores e mais atualizados cuidados de saúde aos doentes, ao mesmo tempo que tentam limitar os potenciais aumentos das despesas associadas. Os produtos farmacêuticos constituem um elemento valioso e significativo das despesas de saúde, e os prestadores de cuidados de saúde em toda a UE estão constantemente à procura de formas de reduzir o peso dos custos dos medicamentos.
Ao longo das últimas três décadas, a introdução de medicamentos genéricos de alta qualidade teve um impacto significativo no aumento do acesso a medicamentos em toda a UE. Estas alternativas seguras de tratamento aos medicamentos originadores existentes têm contribuído para aumentar significativamente o acesso a medicamentos importantes para
benefícios económicos de medicamentos
biossimilares para a saúde
O envelhecimento está a acelerar. A
população em idade ativa na UE será
reduzida em cerca de 7 milhões de
pessoas até 2020 e em até cerca de
39 milhões até 2060. Em 2060, a UE
terá cerca de duas pessoas em idade
ativa para cada pessoa com mais de
65 anos, em comparação com quatro
pessoas em idade ativa para cada
pessoa com mais de 65 anos em
2015
8.
um elevado número de doentes e, ao mesmo tempo, para gerir os orçamentos de saúde. De forma semelhante, os medicamentos biossimilares podem agora oferecer opções de tratamento alternativas a muitos medicamentos biológicos onerosos, permitindo assim o acesso de doentes que deles necessitam.
Medicamentos biossimilares de elevada qualidade, aprovados na Europa através de um processo extensivo de avaliação regulamentar, proporcionam uma importante oportunidade para ajudar os governos a controlar os custos e a disponibilidade de medicamentos biológicos. Um estudo do Instituto IGES em 2012 calculou uma poupança esperada de 11,8 a 33,4 mil milhões de euros para 8 países da UE ao longo do período de 2007–20209.
No entanto, estes benefícios substanciais associados a medicamentos biossimilares apenas poderão ser alcançados se existirem mecanismos disponíveis para apoiar a sua introdução no mercado. A introdução mais lenta de produtos biossimilares na prática clínica resultará na incapacidade de alcançar as poupanças esperadas nos orçamentos de saúde e pode restringir cada vez mais o acesso a medicamentos.
As poupanças acumuladas, ao
longo dos próximos cinco anos,
nos países da UE5 e nos EUA
podem ir de 49 mil milhões até
98 mil milhões de euros
10.
nomenclatura de medicamentos biológicos,
incluindo medicamentos biossimilares
Os medicamentos biológicos encontram-se disponíveis há mais de 30 anos. Estes incluem:
➜produtos à base de hormonas, por exemplo, hormona de crescimento para distúrbios da hormona de crescimento, eritropoietina (EPO) para anemia no rim e outras doenças, insulina para diabetes e GCSF para neutropenia induzida por quimioterapia
➜imunomoduladores, como interferão beta para esclerose múltipla
➜anticorpos monoclonais (mAbs), utilizados principalmente no tratamento do cancro e doenças autoimunes
➜Fatores de coagulação sanguínea, por exemplo o fator VIII e IX para distúrbios sanguíneos como hemofilia
➜enzimas para o tratamento de diversas condições, incluindo distúrbios
metabólicos como a doença de Gaucher ➜vacinas para a prevenção de muitas
doenças, como as causadas por infeções pelo vírus do papiloma humano
Outros fabricantes, além das empresas originadoras, têm a capacidade científica de produzir medicamentos biológicos similares aos produtos originais. Na União Europeia, esta nova categoria de medicamentos é denominada medicamentos biossimilares, ou ‘biossimilares’. O termo oficial mais extenso ‘medicamentos biológicos similares’ é por vezes utilizado. Podem ser comercializados na sequência da perda de proteção da patente e de direitos de exclusividade do produto originador. Os medicamentos biossimilares autorizados na UE foram comparados com êxito aos seus medicamentos de referência, e demonstrou-se que lhes são equiparados em termos de qualidade (métodos e controlos de fabrico), eficácia (efeito desejado) e segurança (avaliação de risco-benefício). Informação detalhada sobre os medicamentos biossimilares aprovados encontra-se disponível nos Relatórios Públicos Europeus de Avaliação (EPAR, sigla em inglês), que são publicados nas páginas da internet da Agência Europeia de Medicamentos11.
Os termos ‘biossimilares’ ou ‘medicamentos biossimilares’
só devem ser utilizados para descrever versões
subsequentes ou novas de medicamentos biológicos
que foram aprovados na sequência da avaliação de um
rigoroso exercício de comparabilidade, conforme exigido
na UE e noutros mercados altamente regulamentados.
medicamentos biossimilares seguros e eficazes
têm sido utilizados no mercado da UE há 10 anos
Desde o advento da via legislativa biossimilarna UE, muitos destes produtos contendo variadas substâncias ativas biológicas foram autorizados através da via da biossimilaridade.
Uma lista completa de todas as autorizações individuais de produtos biossimilares concedidas pela Comissão Europeia é apresentada na tabela seguinte.
TABELA 1 > LISTA DOS MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES AUTORIZADOS NA UE (MARÇO DE 2016)
Substância ativa medicamento Nome do biossimilar Data da autorização pela Comissão Europeia Titular da autorização de introdução no mercado Medicamento de referência
SOMATROPINA Omnitrope® 12-04-06 Sandoz Genotropin®
EPOETINA
Abseamed® 28-08-07 Medice
Erypo®/Eprex®
Binocrit® 28-08-07 Sandoz
Epoetina alfa HEXAL® 28-08-07 Hexal
Retacrit® 18-12-07 Hospira Silapo® 18-12-07 Stada FILGRASTIM Biograstim® 15-09-08 AbZ-Pharma Neupogen® Ratiograstim® 15-09-08 Ratiopharm TevaGrastim® 15-09-08 Teva
Filgrastim HEXAL® 06-02-09 Hexal
Zarzio® 06-02-09 Sandoz
Nivestim® 08-06-10 Hospira
Grastofil® 18-10-13 Apotex
Accofil® 18-09-14 Accord Healthcare
INFLIXIMAB Inflectra
® 10-09-13 Hospira
Remicade®
Remsima® 10-09-13 Celltrion
FOLITROPINA ALFA Ovaleap
® 27-09-13 Teva
Gonal f®
Bemfola® 27-03-14 Finox Biotech
INSULINA
GLARGINA Abasaglar® 09-09-14 Eli Lilly Lantus®
a ciência e a tecnologia dos medicamentos biossimilares
Com base nos vários pareceres científicosemitidos ao longo dos últimos anos, é razoável esperar que existam novos pedidos
e aprovações de medicamentos biossimilares nos próximos anos, especialmente para versões biossimilares de anticorpos monoclonais.
Os medicamentos biológicos consistem em moléculas de muito maiores dimensões do que os produtos farmacêuticos à base de substâncias químicas ativas, e cada um possui um conjunto de características naturalmente sujeito a alguma variabilidade. Tratam-se geralmente de proteínas ou polipéptidos. Esta variabilidade inclui a ‘forma’ da molécula (dobramento) e o tipo e tamanho dos grupos de açúcar ou dos hidratos de carbono que lhe possam estar ligados (glicosilação).
Todos os medicamentos biológicos, incluindo os biossimilares, são produzidos utilizando organismos vivos. O produto final tem de ser purificado a partir de uma mistura de milhares de outras moléculas presentes numa célula viva ou organismo vivo e, por conseguinte, o processo de produção requer tecnologias sofisticadas e validadas.
FIGURA 2 > SEQUÊNCIA DE PRODUÇÃO CONVENCIONAL PARA O FABRICO DE UM MEDICAMENTO BIOLÓGICO CULTURA CELULAR FERMENTAÇÃO COLHEITA PURIFICAÇÃO FORMULAÇÃO PRODUTO ACABADO
FIGURA 3 > CRONOGRAMA DE DESENVOLVIMENTO DE UM MEDICAMENTO BIOSSIMILAR 1 – 1,5 anos
Passo 1:Desenvolver um clone equivalente de célula hospedeira Passo 2:Preparar bancos de células do clone
Passo 3:Desenvolvimento do Processo Fermentação Purificação
Passo 4:Aumento da escala do fabrico
Passo 5:Testes de Caracterização por Comparabilidade Analítica Estudos não clínicos | Estudos clínicos
1 – 1,5 anos 3,5 – 4,5 anos 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anos | O DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS BIOSSIMILARES
Introdução ao Conceito de
‘Biossimilaridade’: O Conceito Científico
de Comparabilidade
O princípio básico subjacente ao
desenvolvimento de um produto biossimilar é a comparabilidade com o medicamento de referência. Não se trata de um novo conceito científico que se aplica apenas a medicamentos biossimilares. A comparabilidade, conforme avaliada através de um processo conhecido por ‘exercício de comparabilidade’, é um conceito crítico que tem sido desenvolvido para fazer comparações entre diferentes versões de quaisquer produtos biológicos em desenvolvimento. Os dados fornecidos por comparações desta natureza são necessários para mostrar que não existem diferenças significativas em termos de qualidade, eficácia e segurança entre as diferentes versões do produto em desenvolvimento.
Após um dado produto ter sido autorizado pelas autoridades reguladoras, não é raro que sejam introduzidas alterações adicionais no processo de fabrico. Tais alterações são introduzidas durante o ciclo de vida do medicamento após a autorização inicial. Quando são feitas alterações, é necessário demonstrar que a segurança e a eficácia dos medicamentos permanecem comparáveis às
do medicamento antes da implementação da alteração no processo de fabrico. Como princípio científico geral, comparabilidade não significa necessariamente que os medicamentos fabricados antes e depois da alteração sejam idênticos; em vez disso, a comparabilidade deve ser demonstrada. A comparabilidade demonstrada através do exercício de comparabilidade, juntamente com o conhecimento existente, deve ser suficientemente preditiva para garantir que quaisquer eventuais diferenças nos atributos de qualidade não têm um impacto adverso na eficácia ou segurança do produto. O mesmo princípio científico de
comparabilidade aplica-se ao desenvolvimento de um produto biossimilar, que deve ser semelhante ao medicamento de referência em termos de qualidade, eficácia e segurança para poder entrar no mercado da UE. O ‘exercício de comparabilidade’ exigido para o biossimilar candidato e o medicamento de referência é considerado um trabalho complexo e difícil. No entanto, existem atualmente ferramentas de análise e validação altamente sofisticadas que permitem uma caracterização detalhada destes produtos e, sempre que necessário, podem ser realizados estudos não clínicos e clínicos cientificamente sólidos para confirmar a segurança clínica e eficácia comparativas.
FIGURA 4 > OS PILARES DO DESENVOLVIMENTO E AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO DE UM PRODUTO BIOSSIMILAR
MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
O DESENVOLVIMENTO DE BIOSSIMILARES É FUNDAMENTALMENTE COMPARATIVO Definição e Caracterização do Alvo Módulo de Qualidade (Desenvolvimento do Produto e Processos próprios) Comparabilidade Físico-química e Biológica Estudos Não Clínicos Comparativos Estudos Clínicos
Comparativos Plano de Gestão do Risco
O Exercício de Comparabilidade por Etapas
O desenvolvimento de um medicamento biossimilar requer um desenvolvimento abrangente de produtos e processos, além de testes comparativos a todos os níveis, nomeadamente em etapas de qualidade, não clínicas e clínicas. O objetivo é garantir que o produto biossimilar se equipara ao seu medicamento de referência em termos de qualidade, eficácia e segurança. Consequentemente, o mesmo medicamento de referência é utilizado para o exercício de comparabilidade ao longo de todo o programa de desenvolvimento de medicamentos do produto biossimilar.
• Primeira Etapa – Comparabilidade da Qualidade (Comparabilidade físico-química e biológica)
O programa de desenvolvimento da qualidade pode incluir:
➜Um programa exaustivo de caracterização que deve ser realizado para comparar os
atributos de qualidade físico-químicos e biológicos, incluindo a pureza do potencial medicamento biossimilar, relativamente ao medicamento de referência. Isto é alcançado utilizando um número elevado e variado de diferentes métodos analíticos de ponta, uma vez que um só não conseguiria caracterizar todos os aspetos de um produto.
➜Um processo de desenvolvimento modificado, se forem identificadas diferenças significativas nas análises, até que o produto gerado apresente um perfil que corresponda ao perfil do medicamento de referência.
➜Modificações contínuas em todas as fases do processo de desenvolvimento, de forma que o medicamento biossimilar final se equipare em termos de qualidade ao medicamento de referência de acordo com todos os critérios exigidos pela Agência Europeia de Medicamentos quando a documentação é submetida para avaliação e obtenção de autorização de introdução no mercado.
• Segunda Etapa – Comparabilidade Não Clínica (Estudos não clínicos comparativos)
Estudos não clínicos (por vezes denominados pré-clínicos) devem ser realizados para medicamentos biossimilares, como sucede com todos os outros medicamentos biológicos, antes do início de qualquer ensaio clínico envolvendo seres humanos. Os dados não clínicos de um produto biossimilar são normalmente gerados através de um programa personalizado consistindo numa série de testes in vitro ou, em casos excecionais, estudos realizados em animais, conforme estabelecido pelas orientações da UE. Os estudos não clínicos devem ser conduzidos numa abordagem por etapas: estudos analíticos e estudos farmacotoxicológicos in vitro devem ser realizados primeiro, sendo depois tomada uma decisão, relativamente à extensão do trabalho, se algum estudo in vivo, realizado em animais, será necessário. Caso uma avaliação in vivo seja considerada necessária, o desenho experimental dos estudos de FC e/ou FD e/ou de segurança devem seguir os princípios de substituição, aperfeiçoamento e redução (conhecidos por princípios dos 3R – Replacement, Refinemente Reduction)12. O objetivo destes estudos é fornecer um apoio adicional à comparabilidade ou detetar diferenças potenciais entre o medicamento biossimilar e o de referência.
• Terceira Etapa – Comparabilidade Clínica (Estudos clínicos comparativos)
Os ensaios clínicos também têm uma natureza comparativa no caso do desenvolvimento de um biossimilar. No entanto, não são necessários ensaios clínicos na mesma medida que seriam exigidos para uma nova substância ativa. Tal deve-se à experiência clínica adquirida com a utilização do medicamento de referência, acumulada ao longo de vários anos. Além disso, os ensaios
clínicos de medicamentos biossimilares não visam demonstrar eficácia e segurança per se, uma vez que estas já foram estabelecidas para o medicamento de referência. A intenção dos ensaios clínicos é confirmar a existência de um desempenho clínico comparável entre o biossimilar e o medicamento de referência. Consequentemente, o desenho experimental do programa de desenvolvimento clínico tem em consideração a natureza e as características do medicamento e a sua utilização pretendida, bem como o grau de comparabilidade entre o perfil do medicamento biossimilar e o do produto de referência. Quanto mais próximos forem os perfis do medicamento biossimilar e do de referência e maior a similaridade (demonstrada através de estudos apropriados, por exemplo, qualidade comparativa, ensaios biológicos e de ligação ao recetor e estudos in
vitro), maior a possibilidade de um programa
de ensaios clínicos personalizado poder ser aceite pelos reguladores. Isto significa que, se for demonstrado um nível de comparabilidade aprofundado entre o produto biossimilar e o medicamento de referência, a experiência clínica adquirida com o medicamento de referência e a sua eficácia estabelecida e perfil de segurança podem ser considerados, pois os perfis de segurança e eficácia do medicamento de referência são igualmente relevantes para o medicamento biossimilar – baseado numa comparabilidade comprovada entre o medicamento de referência e o biossimilar. Os ensaios clínicos personalizados ajudam a confirmar que os perfis de eficácia e segurança do biossimilar e do medicamento de referência são comparáveis, evitando simultaneamente a realização de testes em humanos
desnecessários. Consequentemente, os custos de desenvolvimento muito elevados associados a ensaios clínicos podem ser reduzidos.
O exercício de comparabilidade clínica é conduzido numa abordagem por etapas e é geralmente iniciado com estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos. Como etapa adicional, estes estudos podem ser seguidos por um estudo de eficácia clínica e segurança comparativo e confirmatório no âmbito de uma indicação representativa, utilizando a população/modelo de doente mais sensível. Além da eficácia comparativa, deve ser também demonstrado um perfil de
segurança comparável em termos de gravidade e frequência de diferentes efeitos secundários. A avaliação de perfis de imunogenicidade comparáveis para o medicamento biossimilar e o de referência faz também parte dos dados de segurança clínica.
FIGURA 5 > A FINALIDADE DO EXERCÍCIO DE COMPARABILIDADE
Medicamento de referência
Conhecimento
clínico existente comparabilidadeExercício de
Produto biossimilar
O principal objetivo da avaliação
de um produto biossimilar
não é a caracterização do
perfil benefício-risco do
produto enquanto tal, mas
antes a avaliação qualitativa e
quantitativa da comparabilidade
(similaridade) do produto
biossimilar com o medicamento
de referência.
FIGURA 6 > FASES DE DESENVOLVIMENTO DE UM MEDICAMENTO BIOSSIMILAR
| EXTRAPOLAÇÃO DE INDICAÇÕES Os medicamentos biológicos (originadores) são frequentemente utilizados em mais do que uma indicação. O mecanismo de ação para estas diversas indicações é frequentemente o mesmo. Pode ocorrer que a demonstração de similaridade clínica comprovada para uma indicação possa ser extrapolada para outras indicações.
A versão atual das orientações do CHMP (sigla em inglês) em matéria de biossimilares sobre questões clínicas e não clínicas indica: “Quando a comparabilidade de um biossimilar é demonstrada numa indicação, a extrapolação dos dados clínicos para outras indicações do medicamento de referência poderá ser aceitável, mas deverá ser cientificamente justificada.”
O racional científico para esta extrapolação de indicações é a comparabilidade comprovada e aprofundada entre o candidato biossimilar e o seu medicamento de referência, em todos os níveis do desenvolvimento de medicamentos biossimilares. Consequentemente, as orientações atuais afirmam:
“A extrapolação deve ser considerada à luz da totalidade dos dados, isto é, dados de qualidade, não clínicos e clínicos. Espera-se que a Espera-segurança e a eficácia possam Espera-ser extrapoladas quando a comparabilidade do biossimilar tiver sido demonstrada através de análises físico-químicas e estruturais, bem como por testes funcionais in vitro complementados com dados clínicos (eficácia e segurança e/ou dados de FC/FD) numa indicação terapêutica.”13
Adicionalmente, as orientações atuais afirmam também: “Em casos excecionais, a realização de um ensaio clínico confirmatório pode ser objeto de isenção se as análises físico-químicas, estruturais e biológicas in vitro e os estudos de FC humana, em conjunto com uma combinação de marcadores de FD que evidenciam a ação farmacológica e concentração da substância ativa, fornecerem evidências sólidas de comparabilidade do biossimilar.”13 Definir e caracterizar o medicamento de referência QUALIDADE Caracterização físico-química Caracterização biológica NÃO CLÍNICA Vários estudos in vitro, estudos in
vivo em casos excecionais
CLÍNICA Estudos comparativos de farmacocinética/farmacodinâmica, eficácia e segurança, conforme necessário Concluir o desenvolvimento do produto e processo do medicamento biossimilar Confirmar a comparabilidade entre o medicamento biossimilar e o produto de referência
Por conseguinte, existe justificação científica para que a experiência clínica adquirida com o produto biossimilar possa ser extrapolada para todas as indicações para as quais o medicamento de referência se encontra autorizado.
Nem todos os medicamentos biológicos estarão necessariamente disponíveis na forma de medicamento biossimilar. A ciência e a tecnologia, o custo muito elevado do desenvolvimento e produção, e também a dimensão do mercado (número de doentes), devem ser considerados por um potencial fabricante.
|GARANTIA DE QUALIDADE PARA O FABRICO DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
Tanto os medicamentos de referência originadores como os medicamentos biossimilares são fabricados sob condições cuidadosamente controladas para garantir que os produtos são produzidos de forma consistente e fabricados com a qualidade requerida. Estas condições controladas são conhecidas por Boas Práticas de Fabrico (BPF). Na União Europeia, a fim de determinar se as condições de fabrico necessárias se encontram implementadas, são realizadas inspeções de
Os medicamentos biossimilares são desenvolvidos para se
equipararem ao seu medicamento de referência em termos
de qualidade, segurança e eficácia.
BPF, coordenadas pela EMA e conduzidas pelas Autoridades Reguladoras Nacionais, para todos os medicamentos biológicos (incluindo os medicamentos originadores e os biossimilares).
Uma vez que o desenvolvimento e o fabrico de medicamentos biossimilares é uma área complexa, requer um elevado nível de competência técnica e o estabelecimento de uma base tecnológica dispendiosa, pelo que também comporta um considerável grau de risco comercial.
Os medicamentos biossimilares são fabricados utilizando
a mais recente tecnologia de ponta, garantindo os mais
elevados padrões de qualidade disponíveis.
Os medicamentos biossimilares são geralmente melhor
caracterizados do que os seus medicamentos de
referência foram no momento da sua autorização inicial,
10 a 20 anos antes.
regulamentação de medicamentos biossimilares
| ORIENTAÇÕES CIENTÍFICASA UE foi a primeira região do mundo a definir uma política e um quadro legal para a aprovação de produtos biossimilares. O conceito de ‘medicamento biológico similar’ foi introduzido na legislação da UE em 2003, tendo sido desenvolvido com a adoção da legislação farmacêutica da UE revista em 200414.
Com a criação do quadro legal para os medicamentos biossimilares, a EMA, em conjunto com o Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, sigla em inglês), o Grupo de Trabalho de Biotecnologia (BWP, sigla em inglês) e o Grupo de Trabalho de Medicamentos Biológicos Similares (BMWP, sigla em inglês), desenvolveram orientações específicas para abordar todos os aspetos do desenvolvimento, produção, análise e regulação de medicamentos biossimilares. Isto foi realizado após consulta com todas as partes interessadas relevantes, que incluem entidades reguladoras nacionais, grupos consultivos científicos, a indústria, médicos e grupos de doentes.
As orientações iniciais, publicadas em 2005 e 2006, incluíam uma orientação abrangente, bem como outras orientações mais gerais relativas à qualidade do produto, questões
clínicas e não clínicas. Estas orientações foram revistas de acordo com os últimos pontos de vista dos reguladores, que evoluíram com base em desenvolvimentos científicos e tecnológicos, bem como na experiência adquirida nos últimos dez anos desde que os primeiros produtos biossimilares ficaram disponíveis para doentes na UE.
Além disso, existem também orientações aplicáveis a produtos específicos que
descrevem os requisitos não clínicos e clínicos, e a EMA encontra-se em pleno processo de elaboração de orientações adicionais e revisão das existentes (para obter mais informação, consulte o apêndice 1).
| AVALIAÇÃO DE IMUNOGENICIDADE Todos os medicamentos biológicos, em contraste com os medicamentos convencionais, demonstram uma maior capacidade de induzir uma reação imunológica, uma vez que se tratam de polipéptidos ou proteínas e podem, portanto, ser reconhecidos pelo sistema imunitário como um corpo estranho.
Imunogenicidade é a capacidade de uma substância específica causar uma resposta imunológica indesejável que é induzida por mais do que um único fator. A resposta imunológica é complexa e, além da formação de anticorpos, envolve outros eventos como a ativação de células T ou a ativação da resposta imunitária inata, que podem contribuir para o desenvolvimento de uma potencial resposta
adversa. Em muitos doentes, uma resposta imunológica não resulta em consequências clínicas. Contudo, existe o potencial de ocorrência de reações imunológicas gerais que podem provocar sintomas de alergia ou anafilaxia. Além disso, as respostas imunológicas podem provocar reações que resultam na perda do efeito do medicamento ou, em casos muito raros, reações que provocam um aumento da atividade do sistema imunológico. A imunogenicidade pode ser influenciada por fatores relacionados com o próprio medicamento, incluindo o processo de fabrico e a formulação, e também por fatores relacionados com a suscetibilidade individual de um doente, a doença e o método de tratamento, incluindo o estado imunitário de doentes oncológicos, e a via de administração15.
FIGURA 7 > PERSPETIVA ESQUEMÁTICA DAS ORIENTAÇÕES ATUAIS EM MATÉRIA DE MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
ORIENTAÇÕES RELEVANTES PARA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
ORIENTAÇÕES ABRANGENTES SOBRE MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
• GERAIS • QUALIDADE • NÃO CLÍNICAS E CLÍNICAS
ORIENTAÇÕES PARA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES ESPECÍFICOS Insulina | Somatropina | G-CSF | EPO | LMWH | IFN-α | FSH | IFN-β | mAbs OUTRAS ORIENTAÇÕES RELEVANTES PARA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
• COMPARABILIDADE – QUALIDADE
• COMPARABILIDADE – NÃO CLÍNICA E CLÍNICA • IMUNOGENICIDADE • BIOEQUIVALÊNCIA • BIOANALÍTICA • ESTATÍSTICA • FARMACOVIGILÂNCIA
Estes fatores são cuidadosamente avaliados durante o desenvolvimento de todos os medicamentos biológicos, incluindo os medicamentos biossimilares. A imunogenicidade dos medicamentos biológicos não pode frequentemente ser totalmente prevista utilizando estudos pré-clínicos in vitro e ex-vivo, e são geralmente necessários estudos de imunogenicidade clínica antes da obtenção da aprovação e, por vezes, também após a mesma. A orientação substancial relativa à avaliação da imunogenicidade é fornecida por orientações compiladas especificamente para proteínas terapêuticas derivadas de biotecnologia, incluindo medicamentos biossimilares. Os requisitos para produtos específicos relativos à avaliação da imunogenicidade estão descritos nas orientações específicas correspondentes para medicamentos biossimilares. A maior dimensão e complexidade, bem como a natureza da ação de anticorpos monoclonais em comparação com medicamentos biológicos de menor dimensão (por exemplo, epoetina), levou à elaboração de orientações que abordam a imunogenicidade associada a este tipo de medicamentos (consultar a tabela no Apêndice).
Uma vez que imunogenicidade específica do doente pode por vezes emergir apenas após exposição e utilização prolongadas, pode ser necessário realizar testes de imunogenicidade sistemáticos adicionais após a autorização de introdução no mercado ter sido concedida. A avaliação da imunogenicidade pode fazer parte dos Planos de Gestão de Risco (PGR) pós-autorização e das atividades de farmacovigilância.
|OBTENÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
O pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento derivado de biotecnologia deve ser submetido à Agência Europeia de Medicamentos e avaliado pelo Procedimento Centralizado. Este procedimento envolve duas equipas de avaliação independentes provenientes de dois Estados-Membros, além de peritos científicos de todos os outros Estados-Membros que avaliam os dados no dossier de registo. Cada perito nacional do CHMP é apoiado por outros peritos nacionais que também podem dar o seu contributo. As autoridades reguladoras da UE são conhecidas pela sua competência na avaliação de medicamentos biológicos e, por conseguinte, são muito experientes na avaliação de dados de exercícios de comparabilidade.
O dossier de registo de um medicamento biossimilar que é apresentado a estes peritos contém um conjunto de dados baseado nos requisitos previstos nas orientações científicas adequadas. Se estes dados forem considerados integralmente satisfatórios, o produto biossimilar receberá uma autorização de introdução no mercado concedida pela Comissão Europeia. Apenas então poderá a empresa comercializar o medicamento na União Europeia (e também nos estados EEE-EFTA; Islândia, Liechtenstein e Noruega).
A União Europeia continua
a ser líder a nível mundial
no desenvolvimento de
orientações científicas para
medicamentos biossimilares.
TABELA 2 > CONJUNTO DE DADOS NECESSÁRIO PARA UM PEDIDO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, APRESENTADO À AGÊNCIA EUROPEIA DA MEDICAMENTOS
DADOS DE QUALIDADE
A qualidade dos medicamentos biossimilares deve satisfazer os mesmos requisitos e normas que o medicamento de referência. O dossierde registo inclui todos os dados necessários para estabelecer a qualidade do produto, incluindo:
• Definições e descrições do processo de fabrico e ensaios de controlo e normas associados
• Dados sobre a consistência do fabrico (controlo de qualidade do processo)
• Dados sobre testes analíticos (estrutura molecular, potência e pureza/perfil de impurezas)
• Dados sobre a estabilidade do produto
Além disso, os resultados do exercício de comparabilidade integra com o medicamento de referência deverão ser apresentados.
DADOS NÃO CLÍNICOS
O dossier de registo de um medicamento biossimilar incluirá normalmente dados não clínicos comparativos. O número de dados não clínicos necessários é específico para o produto e será determinado caso a caso. Os seguintes testes não clínicos são normalmente incluídos:
• Vários estudos in vitro
• Em casos excecionais, estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos incluindo ensaios de tolerância local em modelos apropriados
DADOS CLÍNICOS
O dossier de registo de um medicamento biossimilar incluirá normalmente dados clínicos, resumindo os resultados de ensaios clínicos comparativos realizados em voluntários saudáveis e em doentes, utilizando o produto biossimilar. A maioria dos medicamentos biossimilares conta com a realização de extensos estudos comparativos, frequentemente incluindo várias centenas de doentes.
As empresas que apresentam um pedido de autorização de introdução no mercado devem submeter todos os resultados dos seus ensaios, tanto positivos como negativos. São necessários dados de imunogenicidade.
FARMACO- VIGILÂNCIA
Um Plano de Gestão de Risco (PGR), que é uma descrição detalhada dosistema de gestão de risco da empresa, deverá ser submetido juntamente com o dossierde registo. O PGR descreve o conhecimento existente sobre a segurança do medicamento e, ainda, como o fabricante irá continuar a monitorizar e a resolver quaisquer lacunas de conhecimento, potenciais ou conhecidas, bem como as medidas necessárias para evitar ou minimizar qualquer risco potencial inerente ao medicamento. O Plano de Gestão de Risco também inclui a descrição do sistema de farmacovigilância de rotina, que obriga à apresentação de Relatórios Periódicos de Segurança (RPS).
O resumo dos dados e do processo de avaliação do medicamento, designado por Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR), é disponibilizado ao público. O EPAR é elaborado pela Agência Europeia de Medicamentos e publicado na sua página da internet após a emissão da autorização de introdução no mercado pela Comissão Europeia.
|FARMACOVIGILÂNCIA
Todas as empresas farmacêuticas Europeias são legalmente obrigadas a monitorizar continuamente a utilização e os efeitos de todos os seus medicamentos. As empresas devem ter sistemas implementados para recolher, detetar, avaliar e notificar quaisquer reações adversas ou outros problemas relacionados com o medicamento. A ciência e as atividades destes processos são conhecidas por ‘Farmacovigilância’. Tal como sucede com todos os novos medicamentos, a empresa é obrigada a apresentar um Plano de Gestão de Risco (PGR), que é uma descrição detalhada do sistema de gestão de risco da empresa. Este PGR deve ser aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos e faz parte integral da autorização de introdução no mercado. O PGR descreve o conhecimento existente sobre a segurança do medicamento e, ainda, como
o fabricante irá continuar a monitorizar e a resolver quaisquer lacunas de conhecimento, potenciais ou conhecidas, bem como as medidas necessárias para evitar ou minimizar qualquer risco potencial inerente ao medicamento. No caso de um medicamento biossimilar, o PGR baseia-se essencialmente no perfil de segurança do medicamento de referência e em quaisquer estudos exigidos ou que se sabe terem sido realizados com o medicamento de referência. O PGR é publicado no Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) após a autorização do medicamento e deve ser mantido atualizado ao longo do ciclo de vida do mesmo.
Uma vez iniciada a comercialização, as empresas devem preparar relatórios regulares para analisar todos os dados de segurança disponíveis para o medicamento em questão. Estes intitulam-se Relatórios Periódicos de Segurança (RPS). A finalidade destes relatórios é detetar a existência de alguma alteração na relação risco-benefício de um medicamento. Por vezes são também necessários Estudos de Segurança Pós-autorização (PASS, sigla em inglês).
Para a notificação de reações adversas medicamentosas (RAM) relativas a qualquer medicamento biológico, é de particular importância a clara identificação do medicamento em termos de fabrico.
Os medicamentos biossimilares, tal como todos os
medicamentos biológicos na Europa, são sujeitos
a uma rigorosa avaliação regulamentar e científica
pelos mesmos comités de peritos científicos da
Agência Europeia de Medicamentos.
Portanto, a legislação da UE exige que toda e qualquer notificação de reações adversas de um medicamento biológico inclua o nome do medicamento e o respetivo número de lote. Desta forma, uma suspeita de reação adversa pode ser associada ao medicamento correto. A nova legislação de farmacovigilância da UE prevê igualmente que, para todos os medicamentos com uma nova substância ativa e todos os novos medicamentos biológicos, incluindo novos medicamentos biossimilares, deve ser adicionado um símbolo de cor preta e uma frase a solicitar a notificação de reações adversas no resumo das características do medicamento e no folheto informativo. A Agência Europeia de Medicamentos é também responsável pelo desenvolvimento e manutenção da EudraVigilance, que é uma rede de tratamento de dados e um sistema de gestão para a notificação e avaliação de suspeitas de reações adversas durante a fase de desenvolvimento e após a autorização de introdução no mercado de medicamentos no Espaço Económico Europeu (EEE). As reações adversas notificadas à EMA ou às Autoridades Competentes Nacionais (ACN) pelas empresas farmacêuticas, por profissionais de saúde, como médicos, farmacêuticos ou enfermeiros, por doentes, ou que são retiradas da literatura científica mundial por meio de monitorização contínua ativa, são coligidas na EudraVigilance.
Todos os medicamentos
biológicos, incluindo os
biossimilares, obedecem
às mesmas regras
de farmacovigilância.
Adicionalmente, as notificações
de reações adversas de um
medicamento biológico são
obrigadas a incluir o nome do
medicamento e o respetivo
número de lote.
|IDENTIFICAÇÃO
Em conformidade com a legislação da UE aplicável a todos os medicamentos, cada biossimilar será designado por um nome de fantasia (designação comercial) ou pelo nome da substância ativa acompanhado do nome da empresa. Cada medicamento biossimilar é por conseguinte claramente identificável pela sua designação única, que deverá ser formalmente acordada pela EMA como parte do processo de aprovação.
Os dois primeiros medicamentos biossimilares autorizados na Europa possuem nomes de fantasia (isto é, Omnitrope® e Valtropin®) e ambos contêm a mesma substância ativa, somatropina. Somatropina é o nome científico desta substância ativa. O nome científico é geralmente designado por DCI (Denominação Comum Internacional), que também é conhecido como nome genérico. A DCI também é aprovada pela EMA durante a avaliação científica do medicamento biossimilar. O nome de um medicamento é muito
importante para uma identificação clara, prescrição e dispensa do mesmo em
condições de segurança, bem como no âmbito da monitorização da sua utilização segura durante todo o ciclo de vida do medicamento.
A nova legislação de farmacovigilância da UE inclui também uma disposição sobre a identificação de medicamentos biológicos. Esta disposição estipula que os Estados-Membros devem assegurar, através de métodos de recolha de informação e, se necessário, através do acompanhamento das notificações de reações adversas, que todos os medicamentos biológicos receitados, distribuídos ou vendidos no seu território e que sejam alvo de uma tal notificação são identificáveis.
Todos os fabricantes farmacêuticos e biofarmacêuticos utilizam várias técnicas para conseguirem localizar os seus medicamentos a qualquer momento. Estas incluem rotulagem, numeração de lote e embalagem únicas.
Todos os medicamentos
biossimilares são claramente
identificáveis pelo seu nome
único.
introdução de medicamentos biossimilares
na prática clínica
|INTERPERMUTABILIDADE
Interpermutabilidade refere-se à prática médica de mudar de um medicamento para outro que lhe é equivalente, num dado contexto clínico, por iniciativa ou com a concordância do médico prescritor. Considera-se que um medicamento é interpermutável se puder ser administrado ou dispensado em vez de outro produto clinicamente equivalente. Os dados científicos regulamentares, publicados através do EPAR (Relatório Público Europeu de Avaliação), devem orientar as decisões dos médicos prescritores em matéria de interpermutabilidade.
No contexto de interpermutabilidade, é importante assinalar que se uma empresa originadora alterar o processo de fabrico de um produto existente, a interpermutabilidade entre os medicamentos pré- e pós-alteração é aceite desde que a alteração seja apoiada
por um conjunto de dados de comparabilidade que analisam o produto pré- e pós-alteração. A mesma abordagem deve ser adotada para os medicamentos biossimilares, baseada nos dados de comparabilidade com um medicamento de referência.
Interpermutabilidade refere-se
à prática médica de mudar de
um medicamento para outro
que lhe é equivalente, num
dado contexto clínico, por
iniciativa do médico prescritor
ou com a sua concordância.
introdução de medicamentos biossimilares
Os biossimilares são interpermutáveis com os seus medicamentos
de referência sob a supervisão de um profissional de saúde.
A posição completa da Agência Finlandesa de Medicamentos sobre a interpermutabilidade de biossimilares está disponível no sítio da internet da Fimea16.
O processo clínico de um doente tratado com um medicamento
biológico deve conter informação relativa ao medicamento biológico,
incluindo o número de lote desse produto, a fim de assegurar a
rastreabilidade do produto caso ocorra algum problema.
A posição da Comissão de Avaliação de Medicamentos Holandesa revista em 2015 em matéria de biossimilares e interpermutabilidade está disponível no sítio da internet da MEB18.
É importante reiterar que os medicamentos biossimilares são equiparados ao seu medicamento de referência em termos de qualidade, eficácia e segurança. É geralmente necessária uma demonstração de equivalência terapêutica para adotar a posologia
(recomendações de dose) do medicamento de referência17.
Os dados exaustivos de comparabilidade, bem como os dados de pós-comercialização, demonstrarão, por conseguinte, que é seguro e eficaz trocar entre o medicamento de referência e o medicamento biossimilar, dose por dose.
|BIOSSIMILARES DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os anticorpos monoclonais (mAbs) terapêuticos foram desenvolvidos pela primeira vez nos anos 1970 e 1980, tendo-se tornado numa clastendo-se muito importante de medicamentos biológicos. Têm o potencial de poderem tratar e serem dirigidos contra numerosas doenças, incluindo cancro, artrite reumatoide, esclerose múltipla e outras doenças graves, nas quais se acredita que perturbações imunológicas são responsáveis pelo desenvolvimento da doença. Os anticorpos monoclonais são proteínas altamente específicas que são produzidas a partir de um único clone de células do sistema imunitário. Isto permite uma ligação muito específica ao alvo para que os produtos resultantes tenham um alvo precisamente definido.
Dada a rápida evolução
da biotecnologia e o
aumento da experiência
com pedidos de aprovação
de medicamentos
biossimilares, o quadro
regulamentar da UE
encontra-se continuamente
em evolução.
o futuro e a conjuntura em desenvolvimento
dos medicamentos biossimilares
TABELA 3 > EXEMPLOS DE ANTICORPOS MONOCLONAIS APROVADOS ATUALMENTE
DCI da substância
ativa Nome comercial Função ou alvo Utilização clínica (exemplos)
Adalimumab Humira® Inibidor do TNFα Artrite reumatoide,
doença de Crohn Alemtuzumab Campath® Inibidor de CD52 Leucemia linfocítica crónica de células B
(LLC-B) Basiliximab Simulect® Inibidor do recetor
de IL2 Rejeição de transplante Bevacizumab Avastin® Inibidor do fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF)
Cancro colo-rectal, cancro do pulmão Cetuximab Erbitux® Inibidor do recetor do fator de crescimento
epidérmico (EGFR)
Cancro colo-rectal, cancro da cabeça e do pescoço Daclizumab Zenapax® Inibidor do recetor
de IL2 Rejeição de transplante Infliximab Remicade® Inibidor do TNFα Artrite reumatoide, doença de Crohn,
psoríase Natalizumab Tysabri® Inibidor da integrina α4 Esclerose múltipla
Omalizumab Xolair® Inibidor de IgE Asma
Palivizumab Synagis® Inibidor do vírus
sincicial respiratório Infeção pelo vírus sincicial respiratório Panitumumab Vectibix®
Inibidor do recetor do fator de crescimento
epidérmico (EGFR) Cancro colo-rectal Ranibizumab Lucentis® Inibidor do fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF) Degeneração macular Rituximab Mabthera/Rituxan® Inibidor de CD20 Linfoma não-Hodgkin de células B, artrite
reumatoide Trastuzumab Herceptin® Inibidor de HER2 Cancro da mama
