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E M P R E G O D O M E T A R A M IN O L N O B L O Q U E IO D A H IP O T E N S Ã O P R O D U Z ID A P E L O U S O DA L E V O M E P R O M A Z IN A EM C Ã E S
T H E U S E O F M E T A R A M I N O L B I T A R T A R A T E T O B L O C K A D E T H E H Y P O T E N S I O N P R O D U C E D B Y T H E
L E V O M E P R O M A Z I N E H C L I N D O G S
N ew to n N U N E S 1; L u iz G o n z a g a P O M P E R M A Y E R 2; J o sm a r i P IR O L O 3; S h eila C a n e v e s e R A I IA L 4
R E S U M O
A valiou-se a possibilidade do uso do b itartarato de m etaram inol, visando o bloqueio da h ipotensão produzida pelo cloridrato de levom eprom azina em cães. F oram em p regados 20 cães, m achos e fêm eas, adultos, co m p eso s co m preendidos entre 8 e 12 kg. O s anim ais foram divididos em dois grupos iguais (GI e G II). A os cães do G I foi adm inistrada, por via intravenosa, levom eprom azina na dose de 2 m g/kg, seguida, 15 m inutos após, de 0,5 ml de solução salina 0,9% . A pressão arterial sistólica (PA S), freqüências cardíaca (FC ) e respiratória (FR ), tem peratura retal (T ) e avaliação eletro card io g ráfican a d erivação D II foram observadas antes da aplicação da levom eprom azina e após a m esm a, em intervalos de 15 m inutos durante 60 m inutos. A os cães do G II foi aplicada a m esm a m etodologia, substituindo-se, porém , a solução salina pelo m etaram inol na dose de 0,1 m g/kg, pela via intravenosa. O s valores obtidos foram subm etidos à avaliação estatística pelo m étodo de A nálise de Perfil. O s resultados m ostraram que o m etaram inol produziu um aum ento da PAS e dim inuição da FC , além de prom over m en o r qu eda da T e m elh o ra dos valores de FR. N ão foram observadas alterações na eletrocardiografia que pu d essem ser atribuídas aos fárm acos em pregados. C o ncluiu-se que o m etaram inol é seguro e indicado quando se em prega a levom eprom azina, em cães.
U N IT E R M O S : M etaram inol; L evom eprom azina; A nestesia; C ães
IN T R O D U Ç Ã O E L IT E R A T U R A
Existem ocasiões em que o profissional que se dedica à prática clínico-cirúrgica se depara com a necessidade da contenção farm acológica e potenciação do efeito de agentes anestésicos em pacientes portadores de hipotensão.
D entre os tranqüilizantes de uso rotineiro destacam -se os fenotiazínicos. O s agentes deste grupo causam depressão do sistem a nervoso central por sua ação sobre os centros nervosos inferiores, tálam o, hipotálam o e form ação reticular, além de possuírem propriedades antiem éticas e antiespasm ódicas3.
Sobre a a tiv id a d e c a rd io v a sc u la r os a g e n te s do gru p o determ inam bloqueio alfa-adrenérgico dose-dependente, com dim inuição da regulação vasom otora, levando à hipotensão e ta q u ic a r d ia , p o s s u in d o , e n tr e ta n to , c a r a c te r ís tic a s an tia rrítm ic a s1', p ro p ried ad es estas ac re sc id as de efeito inotrópico negativo sobre o co ração 13.
A levom eprom azina, em particular, é um agente considerado com o da “ série m ista”, possuindo, portanto, atividades anti- histam ínica e ad ren o lítica7, além de pro d u zir discreta an alg e sia. A pesar de ap resen tar elevada m argem de segurança, o uso
do fárm aco, a exem plo de outros do m esm o grupo, pode determ inar vários níveis de hipotensão, elevando assim , o fator de risco da anestesia, principalm ente no paciente em que a pressão arterial está aquém da norm al.
O estudo da farm acodinâm ica de agentes agonistas alfa- adrenérgicos leva a crer que seu em prego, associado ao do fe n o tia z ín ic o , p o d e in ib ir ou b lo q u e a r a v a so d ila ta ç ã o p roduzida por este últim o. N este sentido parece ser adequado o uso de m etaram inol, um a droga sim patom im ética de ação m ista, isto é, q ue a tu a d ire ta m e n te so b re re c e p to res e indiretam ente no ciclo da noradrenalina4-8,14. O m etaram inol tem sido em pregado no tratam ento de estados de hipotensão ou no controle da taquicardia atrial paroxística, podendo-se aplicá-lo p o r via intravenosa, intram uscular em doses de 0,5 a 5,0 m g/kg4, em bora LU M B ; JO N E S 6 (1984) recom endem doses entre 0,05 e 0,2 m g/kg pela via intravenosa ou 0,5 a 1,0 m g/kg pela via intram uscular, no cão. A infusão contínua do fárm aco tam bém tem sido su g erid a12.
Segundo C O L L IN S 1 (1 9 7 6 ), o período de latência do fárm aco varia de 5 a 12 m inutos e seu efeito perdura p o r 50 a 90
1 - P ro fe sso r A ssiste n te - F a c u ld a d e d e C iê n c ia s A g rá ria s e V ete rin á ria s d a U N E S P -Ja b o tic a b a l, SP 2 - P ro fesso r A ssiste n te - U n iv e rsid a d e F ed eral d e V iç o sa -V iç o sa , M G
3 - P ro fe sso r A d ju n to - U n iv e rsid a d e E sta d u al d e L o n d rin a -L o n d rin a , P R
4 - P ro fe sso r A ssiste n te - F a c u ld ad e de M e d ic in a V e te rin á ria e Z o o te c n ia d a U N E S P -B o tu c a tu , SP
N U N E S , N .; P O M P E R M A Y E R , L .G .; P IR O L O , J.; R A H A L , S .C . E m p re g o d o m e ta ra m in o l n o b lo q u e io d a h ip o te n s ã o p ro d u z id a p e lo u so d a le v o m e p ro m a z in a em cã es. B r a z . J. v e t. R es. a n im . S e i., S ão P au lo , v .32, n .2 , p. 120-4, 1995.
minutos. Já LU M B; JO N E S6( 1984) afirm am que o m etaram inol inicia seus efeitos em 1 m inuto e os m antém por 20 a 60 m inutos. E m bora a droga atue com m ais eficiência nos vasos de resistência, os de capacitância tam bém sofrem constrição, porém em m enor grau, além de ser possível observar aum ento do inotropism o do m io cárd io 10, tendo com o resultante a elevação do débito card íaco 1-6.
A pesar do m etaram inol ter ação m arcante sobre os receptores alfa, tal efeito parece ser advindo do uso de altas doses, já que doses m enores determ inam estím ulo b eta-adrenoceptor5.
D evido à escassez de inform ações quanto ao em prego do m etaram in o l no c o n tro le d a h ip o te n sã o in d u z id a p e la adm inistração de fenotiazínicos, visou-se viabilizar seu uso com o agente inibidor da hipotensão produzida, em c ã e s , pelo em prego da levom eprom azina.
M A T E R IA L E M É T O D O
Foram utilizados 20 cães a d u lto s , sem raça definida, m achos e fêm eas, com p eso s c o m p re e n d id o s en tre 8 e 12 kg, considerados sadios, provenientes do canil da Faculdade de M edicina V eterinária e Z ootecnia-F M V Z /U N E S P , C am pus de Botucatu, SP.
Após protocolados, os anim ais foram divididos, aleatoria m ente, em dois grupos de 10 cães (G I e GII), aos quais foram adm inistrados os seguintes tratam entos:
G I-A plicação de cloridrato de levom eprom azina*, na dose de 2 m g/kg, pela via intravenosa e, após 15 m inutos, aplicação, pela m esm a via, de 0,5 ml de solução salina 0,9% (placebo).
G II-A plicação de levom eprom azina na dose de 2 m g/kg, pela via intravenosa e, após 15 m inutos, adm inistração, pela m esm a via, de bitartarato de m etaram inol **, n a dose de 0,1 m g/kg diluídos em solução salina 0,9% visando obter o volum e total de 0,5 ml.
Os m om entos estabelecidos para o delineam ento experim en tal nos dois grupos foram os seguintes:
M l-1 5 m inutos após a contenção física do anim al, a fim de am enizar os efeitos do estresse inicial, e im ediatam ente antes da aplicação da levom eprom azina.
M 2 -15 m inutos após a adm inistração da levom eprom azina e imediatamente antes da aplicação do m etaram inol (GII) ou placebo (GI).
* N eo zin e - R h o d ia F a rm a Ltda. * * A ram in - L a b o ra tó rio C ristá lia Ltda.
* * * E ste to scó p io U ltra sô n ico m o d . E U 7 0 0 - Im b ra c rio s L tda. * * * * E letro ca rd ió g rafo F U N B E C m o d . E C G 5
M 3- 30 m inutos após M l.
M 4- 45 m inutos após M 1.
M 5- 60 m inutos após M l.
Variáveis fisiológicas mensuradas:
a -P re ssã o a rte ria l sistó lic a (P A S ), o b tid a p e lo m éto d o auscultatório, com o uso de esfigm om anôm etro clínico, cuja parte inflável foi adaptada ao m em bro anterior, à altura do ú m ero e e ste to sc ó p io tip o D o p p ler* * * , cu ja so n d a foi posicionada sobre a artéria m etacarpiana.
b-E letrocardiografia na derivação DII, obtido com o em prego de eletrocardiógrafo****.
c-F reqüência cardíaca (FC ), obtida pela contagem do pulso da artéria fem oral.
d-F reqüência respiratória (FR ), pela observação direta dos m ovim entos respiratórios no nível das p aredes torácica e abdom inal.
e-T em peratura retal (T), pela introdução de term ôm etro clínico no reto.
A nálise estatística foi efetu ad a p o r m eio de A nálise de Perfil2-9 p ara interpretação dos possíveis efeitos que levaram à alteração nas m édias de cada variável estudada nos diversos m om entos, incluindo os testes das hipóteses de interação entre g rupos e m o m en to s, efeito s de grupos, efeitos de m om entos, efeito de grupo em cada m om ento e efeito de m om ento dentro de cada grupo.
R E S U L T A D O S
D ecorridos 10 m inutos da adm inistração da levom eprom azina, os anim ais p erd eram a refrataried ad e ao p ro tocolo ex p eri m ental. O efeito p erdurou até a adm inistração do m etaram inol, q uando im ediatam ente após a aplicação do fárm aco alguns a n im a is a p re s e n ta ra m c o m p o rta m e n to m a is a g ita d o , caracterizado p o r m o v im en to s dos m em bros e tentativa de lev an tar.
A análise estatística dos valores m édios de PA S revelou p erfis n ão sim ilares ao longo do tratam ento (P < 0 ,0 0 1 ). A pós adm inistração do m etaram inol (G II), observou-se diferença
N U N E S , N .; P O M P E R M A Y E R , L .G .; P IR O L O , J.; R A H A L , S .C . E m p re g o d o m e ta ra m in o l n o b lo q u e io d a h ip o te n sã o p ro d u z id a p elo u so d a le v o m e p ro m a z in a em cã es. B ra z . J . v e t. R e s . a n im . S ei., S ão P au lo , v .32, n .2 , p. 120-4, 1995.
significativa entre os grupos em M3 (P < 0 ,0 0 1), M 4 (P < 0 ,0 0 1) e M5 (P<0,02). O estudo individual de cada grupo m ostrou que após a adm inistração da levom eprom azina, houve queda significativa da PAS (P< 0,001) em am bos os grupos, o que perm aneceu inalterado no G I até o final de experim ento. N o G II, as m édias observadas em M 4 e M5 não diferem da o b serv ad a em M l, porém , em M3 (15 m inutos após o m etaram inol), a m édia obtida foi significativam ente m aior (P < 0,001) que as verificadas nos dem ais m om entos do grupo (F ig .l).
m o m e n to s
— GI G II
FIGURA 1
V ariação dos v alo res m éd io s d a PA S (m m H g), ao lo n g o dos m o m en to s, o b tid o s de cães tra ta d o s co m le v o m e p ro m a z in a e subm etidos (G II) ou não (G I) ao m etaram inol.
A s m édias de freqüência respiratória m ostraram igualdade de perfis entre os grupos, com diferença significativa entre os m om entos, no conjunto dos dois grupos (p<0,05). A pós adm inistração do m etaram inol, observou-se diferença entre os grupos, com ten dência à sign ificân cia em M3 e M 4 (0,05<p< 0,10), e significante em M5 (p<0,05). O estudo individual de cada grupo m ostrou no G 1 igualdade entre M 2 e M 3, sendo am bos significativam ente m enores que M l e m aiores que M 4, cuja m édia não diferiu de M 5. N o G II, as m é d ia s o b tid a s em M l e M 5 são ig u a is, m as fo ram significativam ente superiores à obtida em M 4 (Fig.2).
m o m e n to s
— G I G II
FIGURA 2
V ariação dos valores m édios de FR (m ovim entos/m inuto), ao longo dos m om entos, obtidas de cães tratados com levom eprom azina e subm etidos (G II) ou não (G I) ao m etaram inol.
O s valores de freqüência cardíaca indicaram que os perfis dos dois g rupos não são sim ilares. O GII apresentou m édia significativam ente m aior (p<0,01) que GI em M l, m as, nos dem ais m om entos, os valores não apresentaram diferença significante entre os grupos. A análise individual de GII, revelou que após adm inistração do m etaram inol (M 3) houve queda significativa (p<0,01) da FC em relação aos outros m om entos do grupo (Fig.3).
1 2 0
100
o
F IG U R A 3
V ariação dos valores m édios da FC (batim entos/m inuto), ao longo dos m om entos, obtidas de cães tratados com levom eprom azina e subm etidos (G1I) ou não (G I) ao m etaram inol.
A tem peratura retal (T) não m ostrou perfis sim ilares para os d o is g ru p o s. O G I a p re s e n to u m é d ia m a io r em M 4 (0 ,0 0 5 < p < 0 ,l0 ), e em M5 (p<0,02). A análise individual de cad a gru p o rev elo u que no G I a tem p eratu ra dim inuiu significativam ente de m om ento para m om ento durante todo o experim ento (p < 0 ,0 0 1 ); já no G II, após a adm inistração do m e ta ra m in o l (d e M 3 a M 5 ) as m é d ia s n ão v a ria ra m significativam ente (p < 0 ,0 0 l) entre os m om entos (Fig. 4).
A avaliação eletrocardiográfica m ostrou um anim al com s u p ra d e s n iv e la m e n to d o in te rv a lo S -T e o u tro com extrassístoles ventriculares ocasionais. Em am bos os casos a identificação da alteração foi feita em M l do GII e as figuras eletrocardiográficas não se alteraram ao longo do experim ento.
m o m e n to s
— G I G II
FIGURA 4
N U N E S , N .; P O M P E R M A Y E R , L .G .; P IR O L O , J.; R A H A L , S .C . E m p re g o d o m e ta ra m in o l n o b lo q u e io d a h ip o te n sã o p ro d u z id a p e lo uso d a le v o m e p ro m a z in a e m cães. B r a z . J. v e t. R e s. a n im . S e i., S ão P au lo , v .3 2 , n.2, p. 120-4, 1995.
D IS C U S S Ã O
O m etaram inol foi capaz de an tagonizar a hipotensão causada pela levom eprom azina, produzindo, na verdade, hipertensão arterial, durante poucos m inutos, fato este não com entado na literatura consultada. C om o efeito m ais im portante, obteve- se m anutenção da PA S em níveis sem elhantes aos basais até o final do experim ento. Tal fato está de acordo com as assertivas de todos os autores, em bora fosse possível observar período de latência significativam ente m en o r que o citado por C O L L IN S ' (1976). N este caso, o tem po necessário para que se pudesse observar efeito m áxim o foi o m esm o citado por LU M B; JO N E S6 (1984).
Em bora a m eto d o lo g ia em p reg ad a não ten h a o bjetivado estu d ar o efe ito do a g e n te sim p a to m im é tic o em sítio s específicos, sugere-se que a inibição da resposta hipotensora do fenotiazínico ocorra em conseqüência do aum ento da liberação de noradrenalina provocado pelo m etaram inol e/ou da com petição desta droga com a levom eprom azina pelos receptores alfa-adrenérgicos. D e fato, não só a liberação de noradrenalina com o a ação em receptores noradrenérgicos são efeitos atribuídos a drogas sim patom im éticas de ação mista, com o o m etaram inol8'14. Sobre a atividade cardíaca, a elevação da PA S, advinda da adm inistração de m etaram inol, determ inou, por m ecanism o reflexo, dim inuição da FC, com o descrito por H O FFM A N ; L E F K O W IT Z 4 (1987). Tal fato, associado ao efeito do agente sim patom im ético tam bém sobre receptores do tipo b eta5 e a ação antiarrítm ica da levom eprom azina descrita p o r S H O R T " (1987), perm ite sugerir o uso associado dos dois fárm acos. N este particular, o inotropism o positivo produzido pelo m etaram in o l10 talvez p o ssa so b re p u ja r o n e g a tiv o a d v in d o d a a p lic a ç ã o d a lev om eprom azina13. A té m esm o o efeito ad ren o lítico da fenotiazina, d escrito p o r M A S S O N E 7 (1 9 8 6 ), ap resen ta balanço positivo com o efeito m isto do m etaram inol no que concerne à liberação acentuada de noradrenalina.
O estudo da freqüência respiratória perm ite verificar que m esm o sobre esta variável, o m etaram inol age positivam ente. Sendo assim , a queda da FR observada nos anim ais do GI e que pode ser explicada tanto p ela queda do m etabolism o basal advinda do uso da levom eprom azina, com o da posição de decúbito dorsal, foi inibida com o em prego do agente sim patom im ético. O estudo da tem peratura corpórea perm ite verificar que houve troca de calor com o m eio am biente e queda do m etabolism o basal nos anim ais que receberam apenas a levom eprom azina, ao contrário daqueles aos quais foi ap licad o o m e ta ra m in o l, q u a n d o e ste s e fe ito s n ão ocorreram . Parece claro que a vasoconstrição obtida nos cães do G II foi responsável pelo descrito.
O e n c o n tr o d e e x t r a - s ís to le s v e n tr ic u la r e s e
supradesnivelam ento do segm ento S-T, observados em dois an im ais do G II, p odem ser ex p licad o s com o alteraçõ es individuais, não sendo possível incrim in ar q u alq u er dos fárm acos, pois tais achados foram observados ainda em M 1. C abe, entretanto, salientar que n enhum a destas alterações foi acentuada com a m etodologia adotada, o que, m ais um a vez, dem onstra a segurança clínica dos agentes estudados .
O com portam ento agitado dos anim ais, observado após a adm inistração de m etaram inol, descrita neste trabalho, poderia ser atribuído à liberação de noradrenalina no sistem a nervoso central4; porém , há inform ações, na literatura, que afirm am ser esta droga desprovida de efeitos cen trais8-14.
Por fim , pode-se sugerir que a aplicação do m etaram inol em form a de infusão contínua, com o citado por S IL V A 12 (1989), talvez constitua m étodo m ais adequado de adm inistração, na m edida em que as alterações iniciais bruscas da PAS e da FC poderão ser am enizadas e os valores obtidos tenderão a se m a n te r c o n s ta n te s e d e p e n d e n te s d a v e lo c id a d e de ad m in istração .
C O N C L U S Ã O
D os re s u lta d o s o b tid o s d e d u z -s e q u e a a p lic a ç ã o de m etaram inol inibe a hipotensão induzida pela levom epro m azina, sendo a associação dos fárm acos segura e indicada para em prego em cães.
A G R A D E C IM E N T O S
A disciplina de A nestesiologia V eterinária do D epartam ento de C irurgia V eterinária e R eprodução A nim al da FM V Z/ U N E S P , C am p u s d e B o tu c a tu -S P , p e la co n cessão das instalações e equipam entos utilizados.
A o Prof. Dr. Paulo R oberto C uri, pela orientação e realização da análise estatística.
O B S E R V A Ç Ã O
N ão foi executado qualquer procedim ento que pudesse ser considerado com o desum ano. O s cães não foram sacrificados ao final do experim ento.
N U N E S , N .; P O M P E R M A Y E R , L .G .; P IR O L O , J.; R A H A L , S .C . E m p re g o d o m e ta ra m in o l n o b lo q u e io d a h ip o te n sã o p ro d u z id a p e lo u so d a le v o m e p ro m a z in a em cã es. B r a z . J . v e t. R e s. a n im . S ei., S ã o P au lo , v .32, n.2, p. 120-4, 1995.
S U M M A R Y
T he aim o f this w ork w as evaluate the possibility o f the use o f the m etaram inol bitartarate to blockade the decrease o f the blood pressure produced by levom eprom azine H C L in dogs. To this 20 crossbreed adult dogs, m ales and fem ales, w ith average w eight from 8 to 12 kg, w ere separated in tw o groups w ith 10 dogs each (GI and G1I). T o the G I w as adm inistered, intravenously, 2 m g/kg o f levom eprom azine. F ifteen m inutes after w as adm inistered, by the sam e w ay, 0.5 m l o f saline solution (0.9% ). T he systolic blood pressure (PA ), heart rate (FC ), respiratory frequency (FR), body tem perature (T) and eletrocardiographic analysis (D ll) w as evaluated b efore and after the adm inistration o f the levom eprom azine at 15 m inutes o f intervals, during 60 m inutes. T o th e G II w as applied the sam e m ethod but th e saline solution w as replaced by the m etaram inol at 0.1 m g/kg, ad m in istered by the intravenous w ay. The num eric data w as evalu ated by the profile analysis as statistic m ethod. T he results show ed th at the m etaram inol increase the blood pressure and decrease the heart rate. T he respiration and the body tem perature w ere not changed w ith the use o f m etaram inol and the drugs adm inistered did not produce eletrocardiographic alterations. T he conclusion is that the use o f m etaram inol is indicated after the use o f levom eprom azine in dogs.
U N IT E R M S : M etaram inol; L evom eprom azine; A naesthesia; D ogs
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