Sociedade Brasileira de Radioterapia SBRT Filiada à Associação Médica Brasileira - AMB

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Tratamento de câncer da próstata com radioterapia de

intensidade modulada

Autoria: Sociedade Brasileira de Radioterapia

Elaboração final: 23 de março de 2013

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DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA

Através da elaboração de questões clínicas relevantes e relacionadas com a temática proposta, buscou-se apresentar as principais evidências em relação à segurança, a toxicidade, à efetividade e beneficio social da IMRT. A população estudada foi composta por pacientes do sexo masculino, de todas as idades, portadores de tumores prostáticos independente do tipo histológico, do estadiamento da doença ou da presença de comorbidades. Para tanto, foi realizada uma revisão sistemática da literatura nas bases primárias de informação científica (Medline - Pubmed; Embase - Elsevier; Lilacs - Bireme; Cochrane Library - Registro de Ensaios Controlados). Todos os artigos disponíveis até o dia 15 de junho de 2013 foram considerados. Os termos de busca utilizados na pesquisa foram: (“Radiotherapy, Intensity-Modulated”[Mesh]) AND “Prostatic Neoplasms”[Mesh]). Os artigos foram selecionados a partir da avaliação crítica utilizando os instrumentos (escores) propostos por Jadad e Oxford; foram usadas as referências com maior grau de evidência. As recomendações foram elaboradas a partir de discussão com o grupo elaborador composto por três membros da Sociedade Brasileira de Radioterapia. A diretriz foi revisada por um grupo especializado, independente, em diretrizes clínicas baseadas em evidências. Após a sua finalização, a diretriz foi colocada em consulta pública por 15 dias e as sugestões encaminhadas para os elaboradores para a avaliação e consideração no texto final.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência C: Relatos de casos (estudos não controlados).

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos

fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVO

Avaliar se a Radioterapia de Intensidade Modulada (IMRT) deve ser considerada como a técnica mais adequada de radioterapia externa para o tratamento dos pacientes com câncer da próstata.

CONFLITO DE INTERESSE

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INTRODUÇÃO

O Câncer da Próstata (CaP) é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo e o mais prevalente nos homens, representando cerca de 10% do total de casos de câncer. Na população mundial, cerca de 3% dos homens morrem em consequência do CaP1(D). A razão mortalidade/incidência deste tipo de câncer varia de 0,13 na América do Norte a 0,80 na África, o que reflete, em parte, seu bom prognóstico. A sobrevida média mundial estimada em cinco anos é de 58%. As taxas de incidência são cerca de seis vezes maiores nos países desenvolvidos quando comparadas às dos países em desenvolvimento. No Brasil, em 2012, foram estimados 60.180 novos casos de CaP, sendo o câncer mais frequente entre os homens, excetuando-se os tumores de pele não melanoma. Esses valores correspondem a 62 casos novos a cada 100 mil homens2(D).

O CaP é considerado um câncer da terceira idade, uma vez que cerca de três quartos dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos. Em geral, o tumor apresenta um crescimento lento, de longo tempo de duplicação, levando cerca de 15 anos para atingir 1 cm³(D). Até o momento, as pesquisas confirmam a presença de dois fatores de risco associados ao desenvolvimento do CaP: idade e hereditariedade. Se um familiar de primeiro grau tem a doença, o risco pelo menos dobra. Se dois ou mais familiares de primeiro grau têm a doença, o risco aumenta de 5 a 11 vezes3(D).

A detecção inicial do CaP na maioria dos casos é feita por meio do exame digital do reto ou pela mensuração da concentração sérica do antígeno prostático específico (PSA). O diagnóstico deve ser confirmado pela biópsia, em geral, realizada por uma agulha guiada por ultrassonografia transretal4(D). Atualmente, a dosagem sérica de PSA está amplamente difundida e consequentemente muitos pacientes são diagnosticados precocemente com CaP antes de apresentarem os sintomas clássicos da doença. O CaP também pode ser diagnosticado como um resultado da investigação ou tratamento cirúrgico da hiperplasia benigna da próstata (HBP)1(D).

Uma vez diagnosticada a doença, a análise prognóstica do Câncer de Próstata tem sido realizada por meio da combinação dos resultados do PSA, do estadiamento clínico e do grau histológico do tumor, além da expectativa de vida do paciente. O estadiamento clínico é, em geral, baseado na classificação TNM 2002 da American Joint Committee on Cancer4(D). A classificação TNM descreve a extensão do tumor primário (T), a ausência ou presença de propagação para os gânglios linfáticos próximos (N) e a ausência ou presença de metástase (M). O grau histológico do tumor pode ser expresso

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por meio da classificação de Gleason, que se baseia no exame das amostras teciduais da próstata, de vesículas seminais e estruturas adjacentes e, se relevante, dos nódulos linfáticos pélvicos, atribuindo-se uma pontuação entre 2 e 10, sendo que na pontuação 2 o tumor é menos agressivo e na 10 apresenta a forma mais agressiva3(D).

A combinação da classificação de estadiamento clínico, do grau histológico e do nível de PSA é amplamente utilizada para avaliar o risco da propagação microscópica do tumor além da próstata, o risco da recorrência e a probabilidade de sucesso da terapia local.

A partir de resultados de grandes estudos, muitos nomogramas, utilizando esses fatores prognósticos, foram desenvolvidos para auxiliar essa avaliação. Um nomograma é uma ferramenta estatística utilizada para descrever a probabilidade do curso da doença usando variáveis, tais como achados diagnósticos, idade e opções de tratamento. Definições de riscos de doença (baixo, intermediário e alto) têm variado ligeiramente entre os diferentes nomogramas elaborados. O nomograma de estratificação de risco mais utilizado é o apresentado pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) que define a seguinte estratificação do risco:

• Baixo: T1-T2a, Gleason 2-6 e PSA < 10ng/ml.

• Intermediário: T2b-T2c, Gleason7 ou PSA 10-20ng/ml • Alto: T3a, Gleason 8-10 ou PSA > 20ng/ml.

As categorias de risco são usadas como elemento essencial do médico para a tomada de decisões e discussões com os pacientes sobre as opções para o tratamento localizado clinicamente. Novos fatores prognósticos independentes estão sendo investigados e provavelmente a próxima geração das escalas irá incorporar outras variáveis de pré-tratamento e pós-tratamento para predizer os desfechos clínicos no CaP4(D).

Os tratamentos mais comuns para o câncer da próstata incluem: 1) Prostatectomia radical (cirurgia para remoção total da próstata e estruturas ao redor); 2) Radioterapia de feixe externo (que inclui a radioterapia convencional (2D), a radioterapia conformada tridimensional (3D-RCT), a radioterapia com modulação da intensidade do feixe (IMRT) e a radioterapia tridimensional ou com modulação do feixe de radiação e direcionada à movimentação do alvo a ser tratado – Image Guided Radiotherapy (IGRT)); 3) Braquiterapia; 4) Crioterapia e 5) Terapia de supressão andrógena (terapia hormonal).

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CaP, minimizando as complicações relacionadas com as intervenções.

Descrição da Tecnologia

A radioterapia é o uso específico de alta energia de radiação ionizante e pode utilizar feixes de tratamento com radiação X, gama, prótons e outras fontes para tratar o câncer. A radiação pode vir de uma fonte externa (radioterapia externa) ou de uma fonte localizada próxima ao tumor, colocada dentro do corpo (braquiterapia).

Nos últimos anos, o planejamento e a execução da radioterapia estão em processo de mudança significativa. Esta mudança é, em grande parte, resultante dos avanços contínuos da incorporação dos métodos de imagem e “hardware e software” ao planejamento, que têm possibilitado o constante aperfeiçoamento dos métodos de liberação da radiação, a precisão na administração da dose e na execução da radioterapia, aliada ao continuo investimento na formação e treinamento dos profissionais que a executam5(D). Um dos métodos, amplamente disseminados, é a radioterapia conformada tridimensional (3D-RCT). É uma forma avançada de radioterapia externa que utiliza o computador para criar uma imagem tridimensional do tumor, possibilitando que múltiplos feixes de radiação de intensidade uniforme possam ser conformados exatamente para o contorno da área alvo de tratamento (área a ser tratada mais uma margem de segurança)6(B).

A Radioterapia com Modulação da Intensidade do Feixe (IMRT, sigla originada do termo em inglês Intensity Modulated Radiation Therapy) é uma técnica avançada de liberação de dose radiação. Desenvolvida no final dos anos 90, além de permitir a conformação da radiação para o contorno da área alvo, ainda utiliza múltiplos feixes de radiação angulares e de intensidades não uniformes. A IMRT é uma evolução da radioterapia conformada por ser capaz de modular o feixe de tratamento, oferecendo maior intensidade de dose na área de interesse e poupando áreas onde esta intensidade não é desejada. Com isto, consegue-se irradiar tumores irregulares, com faces côncavas, de morfologia complexa, que “abraçam” estruturas normais, sem causar excessiva exposição à radiação dos tecidos circunvizinhos. O objetivo é conformar a radiação ao formato mais próximo possível do volume alvo, na tentativa de proteger melhor as estruturas adjacentes4,7(D). As técnicas de IMRT são significantemente mais complexas do que as outras formas tradicionais de radioterapia, incluindo a conformada.

A dose de radiação é projetada para conformar a forma tridimensional do tumor pela modulação ou controle da intensidade de subcomponentes de

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cada feixe de radiação. Portanto, utiliza-se alta dose de radiação no tumor alvo, enquanto se espera diminuir a exposição à radiação dos tecidos normais circundantes, buscando a redução da toxicidade ao tratamento.

O planejamento de IMRT é mais complexo e trabalhoso do que o planejamento da radioterapia conformada. Para ambos, o médico especialista em radioterapia designa alvos específicos (tumor alvo, regiões eletivas nodulares) e estruturas evitadas (parede retal, bexiga, região coxo-femural, alças intestinais, etc.). Na radioterapia conformada, os arranjos dos feixes são conformados de forma que haja generosas margens de campo para compensar as variações diárias de configuração e características físicas do próprio feixe. Já no planejamento de IMRT é necessário definir as especificações de dose tanto para o órgão alvo como para as estruturas que se pretende proteger, determinando restrições de tolerância, de acordo com a importância da proteção necessária ao órgão avaliado. O software de planejamento cria uma série de padrões de modulação e angulação de cada feixe procurando alcançar as doses prescritas pelo médico. Este processo é conhecido como planejamento inverso7(D).

Na prática clínica, a aplicação de IMRT requer vários passos, tanto para o planejamento quanto para a execução do procedimento6(B):

1- Aquisição de imagens. As imagens, em geral a tomografia computadorizada da área a ser irradiada, devem ser obtidas na mesma posição em que o paciente irá realizar o tratamento, com todos os acessórios utilizados para sua imobilização. Cortes seriados da área a ser irradiada são tomados, com espessura fina, predeterminada pelo médico. Os critérios de repleção retal e vesical são orientados ao paciente antes da tomada das imagens, e o aparelho para aquisição das mesmas deverá ser dedicado para radioterapia ou, caso se opte por realização do exame em aparelho não dedicado, uma prancha retificadora de apoio de decúbito deverá ser confeccionada para garantir a reprodutibilidade do posicionamento durante a aquisição das imagens, similar ao do momento do tratamento.

2- Transferência das imagens. Após a aquisição das imagens, elas são transferidas para o computador que irá realizar os cálculos de tratamento.

3- Delineamento das estruturas. É necessário um delineamento cuidadoso dos volumes de irradiação e dos órgãos de risco, com o auxilio da tomografia computadorizada e de outros métodos de

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imagens (usualmente ressonância magnética), para que a dose de radiação prescrita alcance o órgão alvo, atingindo o mínimo possível os tecidos normais circundantes.

4- Atribuição de restrições e permissões. Determinam-se órgãos e estruturas a serem valorizados positivamente ou menos intensamente e definem-se as doses de prescrição e de restrição. A seguir, solicita-se ao físico que seja realizado o planejamento, de acordo com estas solicitações.

5- Planejamento físico. Elabora-se um plano de tratamento personalizado para que se respeitem os requisitos alvo, dose, assim como a restrição de dose para as estruturas circundantes. Imagens de tomografia computadorizada 3D do paciente em conjunção com o cálculo das doses computadorizado são utilizados para este objetivo.

6- Análise da dose por volume e aceite do plano calculado. Avalia-se o plano calculado pelo físico, com especial atenção à análiAvalia-se do Histograma Dose-Volume, aceitando-o ou rejeitando-o, de acordo com as especificações de cada órgão, para cada caso.

7- Transferência de dados para o aparelho de tratamento. Os dados são transferidos para o aparelho em que o paciente irá realizar o tratamento e o técnico de radioterapia avalia todos os parâmetros determinados.

8- Verificação de posicionamento do paciente e das prescrições. O paciente é posicionado e são feitas as verificações de posicionamento. Uma vez confirmados todos os parâmetros técnicos nas diferentes telas, o tratamento é iniciado. Todo o decorrer do tratamento é monitorado e supervisionado, por meio de câmeras, com intuito de garantir a imobilização do paciente durante a movimentação do aparelho. O tratamento envolve reprodução do plano terapêutico, dia a dia e campo a campo, com o correto posicionamento do paciente e a localização precisa do órgão alvo.

1- Há diferença na eficácia do tratamento de tumores de próstata com IMRT?

Há poucos dados que analisam os efeitos comparativos dos tratamentos para o CaP. Os dados sugerem que estas intervenções têm taxas comparáveis de cura, entretanto diferem quanto às características dos efeitos colaterais. Como não há uma única abordagem considerada “padrão de

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referência”, pacientes e médicos encontram dificuldade na escolha entre as opções de tratamento para definir a melhor conduta terapêutica4(D),8(B).

Há evidências de que a cirurgia, a radioterapia e a braquiterapia são abordagens efetivas para o controle da doença9(B).

Aponta-se a importância de manutenção de doses iguais ou superiores a 80Gy, particularmente em pacientes com escore elevado de Gleason, para obtenção de melhores resultados em termos de diminuição de riscos de falha bioquímica, evolução para doença metastática e morte global10(B).

Um estudo demonstrou melhora linear no controle bioquímico com o escalonamento de dose até 80Gy, apontando que melhores controles podem ser esperados além dessa dose11(B).

Autores encontraram evidências que indicam que pacientes tratados com cirurgia tendem a apresentar mais sintomas geniturinários e disfunção sexual, enquanto pacientes irradiados tendem a sofrer mais sintomas gastrointestinais8(B). Outro estudo que avaliou apenas a capacidade de manter a função erétil e que incluiu 54 estudos (5.000 pacientes), constatou haver maiores chances de preservação da função erétil com a radioterapia quando comparada a qualquer intervenção cirúrgica (prostatectomia radical, cirurgia poupadora de nervos ou crioterapia)11(B).

Recomendação:

Não há dados que comprovem eficácia diferente entre os tratamentos de câncer de próstata, apenas dados que sugerem taxas comparáveis de cura, entretanto diferem quanto às características dos efeitos colaterais.

2- Há menor toxicidade na irradiação de tumores de próstata com IMRT em relação à radioterapia conformada ou convencional?

Os principais efeitos adversos da radioterapia resultam dos efeitos da radiação aos tecidos adjacentes (órgãos gastrointestinais, geniturinários e sexuais). Os efeitos de toxicidade são classificados como agudos (quando ocorrem até 90 dias após o início do tratamento) ou tardios. Sintomas iniciais gastrointestinais incluem cólicas abdominais, tenesmo (sensação dolorosa no baixo ventre ou na região anal com desejo contínuo, mas quase inútil, de evacuar), urgência e aumento da frequência na defecação que são usualmente controladas com antidiarreico. Efeitos gastrointestinais tardios incluem urgência, alteração na frequência de evacuações e eliminação de

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muco ou de sangramento da mucosa do reto, o qual pode necessitar de tratamento especializado. Efeitos geniturinários de grau moderado a grave são causados pela irritabilidade do músculo detrusor ou inflamação urotelial, resultando em urgência, alterações de frequência e disúria (dificuldade em urinar). Efeitos tardios geniturinários incluem obstrução do colo da bexiga ou da uretra, causando urgência e algumas vezes retenção urinária aguda. Além desses, a disfunção erétil é um efeito observado com alta frequência e seu mecanismo ainda não está completamente esclarecido4(D).

No Brasil, conforme descrito no Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde estabelecido pela Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), a braquiterapia, a radioterapia convencional (2D) e a radioterapia conformada (3D-RCT) são as técnicas de cobertura obrigatória para o CaP pelos planos privados de assistência à saúde, respeitando as segmentações contratadas12,13(D).

Baseada em experiências clínicas com complicações da radioterapia, foi criada uma padronização de limite de dose por volume de órgão normal, , chamada QUANTEC (“Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic”)14(B); recomendada em todo o mundo atualmente como guia prático para realização de radioterapia em todas as partes do corpo. Só é possível saber essa quantificação de dose a partir do planejamento tridimensional.

Tal condição torna obsoleta a radioterapia convencional, bi-dimensional, pela imprecisão na localização do alvo, requerendo margens amplas para evitar o erro, e pela impossibilidade da determinação da dose recebida pelos órgãos normais. Portanto, a radioterapia contemporânea para o tratamento curativo do câncer de próstata por radioterapia externa requer a utilização de técnicas tridimensionais, tais como a conformada e a IMRT.

A experiência com esta modalidade de tratamento é crescente no nosso meio, mas estudos recentes vêm apontando que esta forma de administração de dose pode ser aprimorada no paciente com câncer de próstata, notadamente nas lesões de alto risco e na doença avançada.

Vários autores mostraram que o escalonamento de dose, onde a quantidade de radiação ionizante liberada ao tumor encontra-se igual ou maior a 78Gy está relacionado a aumento do controle local de doença, porém a técnica conformada não permite alcançar doses tão elevadas, com segurança dosimétrica aos órgãos de risco, principalmente reto, bexiga e cabeça de fêmures10,15(B),16,17(D).

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Recomendação:

A radioterapia conformada vem sendo progressivamente substituída, uma vez que essa técnica não permite que doses mais altas sejam atingidas mantendo-se os limites de restrição de domantendo-se por volume de órgão normal. A IMRT com dose de radiação maior ou igual a 78Gy é recomendada.

3- Há superioridade na irradiação de pacientes com câncer de próstata com o uso da IMRT em relação à radioterapia conformada?

A busca de evidências que possibilitem a resposta a esta indagação foi realizada em seis cenários: 1. Doença localizada, 2. Doença localmente avançada, 3. Radioterapia Linfonodal Pélvica, 4. Radioterapia após prostatectomia, 5. Regimes Hipofracionados e 7. Escalonamento de Dose

Doença localizada

A radioterapia é usada como tratamento definitivo, em altas doses, em pacientes portadores de câncer da próstata localizado, tendo como resultado o controle local da doença17(D),18(B)

Já está bem estabelecida que a dose mínima recomendada para o tratamento curativo do câncer de próstata localizado é de 72Gy. Pacientes com tumores de alto risco devem receber dose maior, em geral da ordem de 78Gy19, 20(D)

Estudo conduzido comparando a prostatectomia radical com a radioterapia de altas doses através do emprego da IMRT (doses iguais ou maiores que 72Gy), demonstrou que para os pacientes portadores de câncer de próstata localizado e de alto risco houve um aumento na sobrevida livre de recaída bioquímica. A diferença foi de 38,4% versus 62,2%, favorecendo a IMRT21(B).

Autores analisaram onze estudos que congregaram 4559 pacientes tratados com IMRT e radioterapia conformada22(D). Um dos estudos apresentou resultado favorável em favor da IMRT no que diz respeito a sobrevida livre de falha bioquímica em cinco anos (IMRT = 74,1% versus conformada = 60,4%; p<0,0001)23(B); e outro mostrou vantagem na sobrevida livre de recorrência clínica em cinco anos (IMRT = 90% versus conformada = 72%; p = 0,07)24(B). Nenhum dos estudos, entretanto, exibiu diferença na sobrevida doença específica. No que diz respeito a efeitos adversos agudos e

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tardios, tanto de natureza gastrointestinal quanto geniturinária, embora com pequenas diferenças entre os estudos, os resultados de toxidade em pacientes tratados com IMRT foram melhores quando comparados à radioterapia conformada22(D).

Recomendação:

Há vantagens dosimétricas da IMRT sobre a radioterapia conformada em pacientes com doença localizada.

Doença localmente avançada

A combinação de radioterapia e deprivação androgênica é considerada como terapia standard para o câncer de próstata localmente avançado. Este cenário classicamente inclui os tumores volumosos, estádio T3 e alguns T4, que requerem doses da ordem de 78Gy ou mais para seu controle.

Pacientes portadores de câncer de próstata localizado, que receberam doses de radiação de 81Gy, usando a IMRT, obtiveram um excelente controle local em 10 anos e os achados indicaram que a IMRT em altas doses foi bem tolerada25(B).

Estudo comparando a radioterapia conformada com a IMRT, demonstrou que pelo escalonamento de dose de radiação, permitido pelo emprego da IMRT (doses maiores que 80Gy), foi associado com menor risco de falha bioquímica, de doença metastática e de mortalidade global, sem o aumento da toxicidade gastrointestinal e geniturinária. O uso da IMRT permitiu o aumento da dose de radiação empregada (escalonamento de dose), com redução da toxicidade para o tecido normal vizinho, aumentando o controle local bioquímico da doença, aumentando a sobrevida livre de doença metastática à distância e diminuindo a taxa de mortalidade câncer especifica10(B).

A avaliação dos novos tratamentos, como IMRT, radioterapia com prótons e radioterapia conformada, conduzida em pacientes registrados no SEER (“Surveillance Epidemiology and End Results”), demonstrou que IMRT foi associada a menor morbidade gastrintestinal e menor número de fraturas do fêmur quando comparada a radioterapia conformada26(B).

Em estudo comparando os benefícios da IMRT com a radioterapia conformada quando usadas em associação com a braquiterapia, observaram

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redução na toxicidade retal grau 2-3 (sangramento retal) com a IMRT (7% versus 11%), menor toxicidade urinária aguda e melhor qualidade de vida. Desta forma, existe uma diminuição significativa da toxicidade gastrointestinal com a IMRT27(B).

Recomendação:

Portadores de câncer de próstata localizado, que receberam doses de radiação maiores que 80Gy, usando a IMRT, obtiveram um excelente controle, menor risco de falha bioquímica, de doença metastática e de mortalidade global, sem o aumento da toxicidade gastrointestinal e geniturinária.

Irradiação linfonodal pélvica

A irradiação dos linfonodos pélvicos é cercada de inúmeras controvérsias na abordagem dos tumores da próstata.

Estudos dosimétricos mostraram superioridade da IMRT em relação à radioterapia conformada em alguns quesitos, tais como, escalonamento de dose, menor irradiação de reto e alças intestinais, e melhor cobertura de linfonodos pélvicos pela isodose de prescrição28-31(B).

Esses estudos de diversas Instituições utilizaram sistemas de planejamento computadorizado que permitiram o reconhecimento dos volumes alvos e dos órgãos de risco com geração de histogramas dose-volume, possibilitando a análise adequada da distribuição da dose nos tecidos normais e a escolha da melhor técnica.

Outros autores compararam 68 pacientes submetidos ao tratamento irradiante isolado da próstata até 76Gy pela técnica de radioterapia conformada com 45 pacientes submetidos à IMRT com as doses de 54 e 76Gy conferindo respectivas coberturas dos linfonodos pélvicos e próstata. Constataram uma incidência acumulada de toxicidade retal grau 2 em dois anos, de 6% para os pacientes tratados com IMRT e 21,2% para os tratados com 3D-CRT (p=0,06)31(B).

Outros estudos também comparando resultados de toxicidade decorrente da irradiação pélvica em pacientes submetidos à IMRT versus radioterapia conformada, identificaram menor toxicidade grau ≥ 2 urinária (12,3% versus 6,6%; p=0,19) e retal (8,6% versus 3,2%; p=0,14); em relação à toxicidade intestinal, a diminuição desta foi bastante expressiva (22,2% versus 6,6%; p=0,004), e a interrupção de tratamento ocorreu mais entre pacientes

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tratados com radioterapia conformada (11 em 81) se comparados aos tratados com IMRT (2 em 91), p=0,006. A análise univariada mostrou relação com valores significativos entre volume intestinal recebendo doses de 45Gy, assim como para cirurgia pélvico-abdominal pregressa33,34(B).

A irradiação de linfonodos pélvicos, independente da técnica de teleterapia utilizada, mostrou na maioria dos estudos uma vantagem de sobrevida advinda da adição de terapia de privação hormonal. Contudo, deve-se ter em mente que o risco de comprometimento nodal também aumenta o risco de metástases à distância, o que pode diminuir ou anular um potencial benefício da irradiação de linfonodos pélvicos. Assim sendo, esta pode ser indicada de acordo com a preferência do médico assistente em pacientes de alto-risco.19 (D)

A maioria dos estudos comparou tratamentos entre radioterapia conformada e IMRT apenas na abordagem exclusiva da próstata. Como exposto acima, o papel da irradiação linfonodal pélvica no câncer de próstata ainda é controversa e, se usada, a irradiação pélvica pode exacerbar efeitos adversos gastrintestinais e geniturinários agudos e tardios devido ao aumento de volume de tecido normal irradiado versus apenas a próstata17(D). A comparação de resultados de pacientes classificados como de alto risco submetidos à radioterapia conformada com dose de 46-50Gy em linfonodos pélvicos mais reforço de dose de 20Gy, e à IMRT com dose de 56Gy em linfonodos pélvicos mais reforço de dose de 24Gy, mostrou que o grupo submetido a doses mais elevadas, possibilitada pelo emprego da técnica de IMRT, apresentou menores riscos para falha bioquímica, metástases e mortalidade global em análise univariada7(D).

Recomendação:

A irradiação dos linfonodos pélvicos através da utilização de sistemas de planejamento computadorizado, com a análise adequada da distribuição da dose nos tecidos normais indica a IMRT a melhor técnica.

Irradiação após prostatectomia

A indicação de radioterapia externa pós-operatória pode ser encarada em caráter adjuvante no paciente com fatores de risco para a recidiva ou como opção de resgate após uma eventual falha bioquímica. Nesse aspecto, consagra-se como única opção curativa e vem mostrando expressivo

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crescimento na prática clínica, a ponto de em alguns centros representar um percentual tão significativo quanto os paciente submetidos à irradiação primária.

Autores compararam pacientes submetidos à radioterapia conformada com IMRT na irradiação adjuvante ou de resgate, aos linfonodos e leito prostático e constataram menor toxicidade aguda urinária e digestiva baixa, no entanto, sem valor estatisticamente significante. Em contrapartida, observaram significativa redução de toxicidade digestiva alta a favor dos pacientes submetidos à IMRT, assim como menos interrupções de tratamento (2,2% versus 13,6%)33(B).

Maior toxicidade gastrintestinal foi observada em pacientes submetidos à prostatectomia prévia em relação aos pacientes submetidos à irradiação primária da próstata34(B). Deste achado, podemos concluir que técnicas de radioterapia que proporcionem menos toxicidade sejam mais indicadas.

Dados exibem toxicidade aguda gastrintestinal grau ≥ 2 reduzida pela metade quando os pacientes foram tratados com IMRT em comparação a radioterapia conformada (p=0,14); já em relação à toxicidade tardia (5 anos), esta foi observada em 10,2% dos pacientes submetidos à radioterapia conformada e em 1,9% dos pacientes tratados com IMRT (p=0.02)35(B).

A radioterapia de resgate é oferecida a pacientes com elevação de PSA após prostatectomia radical. É consenso de que o PSA estabelecido como eventual falha após cirurgia radical encontra-se na faixa de 0.2-0.5 ng/ml.

Um estudou reportou resultado do uso de IMRT no resgate em casos de falha bioquímica, comparando com técnicas não moduladas em termos de toxicidade. A principal conclusão foi que a IMRT associou-se a uma redução estatisticamente significativa e substancial da toxicidade gastrintestinal tardia, mesmo quando doses acima de 70Gy foram liberadas comparadas a doses menores que 70Gy com o uso de radioterapia conformada35(B).

Embora ainda não existam evidências de estudos randomizados de que doses mais altas ofereçam melhores controles no resgate ou na adjuvância, há evidências indiretas que suportam o escalonamento em pacientes prostatectomizados e o receio do emprego de doses > 70Gy é parcialmente desfeito.35(B)

Um publicação apresentou os resultados da efetividade da IMRT e radioterapia conformada no tratamento do CaP após prostatectomia, analizando os dados do SEER. A análise envolveu 1014 pacientes, dos quais 457 receberam IMRT e 557 receberam radioterapia conformada. Ambos os

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grupos tiveram resultados similares de morbidade e controle da doença, demonstrando que o benefício da IMRT nesta situação é incerto.36(B)

Recomendação:

O uso de IMRT no resgate em casos de falha bioquímica, comparando com técnicas não moduladas mostrou vantagem em termos de toxicidade. A principal conclusão foi que a IMRT associou-se a uma redução estatisticamente significativa e substancial da toxicidade gastrintestinal tardia, mesmo quando doses acima de 70Gy foram liberadas comparadas a doses menores que 70Gy com o uso de radioterapia conformada.

Regimes Hipofracionados

O melhor esquema para a radioterapia externa no câncer de próstata ainda é objeto de indagações. Várias publicações recentes sugerem que a relação alfa\beta para a próstata é baixa, variando entre 1-3Gy. Se esta relação é realmente baixa, esquemas de administração da dose usando menos frações com intensidade de dose\fração maior poderiam melhorar os resultados. O hipofracionamento, com frações diárias maiores de 2,5Gy, pode manter doses tumorais bioequivalentes mais elevadas, sem provocar aumento dos efeitos colaterais agudos e tardios, com redução do número de comparecimentos para o término da radioterapia, aumentando a capacidade e reduzindo os custos do tratamento. Em instituições onde a capacidade operacional é limitada, regimes de radioterapia hipofracionada têm enorme valor social.

Autores publicaram os resultados de estudos comparando radioterapia externa hipofracionada versus radioterapia convencional em pacientes com câncer da próstata localizado; concluindo que a radioterapia hipofracionada não é superior à radioterapia convencional nestes pacientes e mostrou toxicidade gastrointestinal aguda ligeiramente mais elevada.38(D) Outros autores também analisaram a toxicidade da radioterapia hipofracionada versus a realizada em fracionamento convencional; através de 217 pacientes tratados com radioterapia conformada comparando 69Gy (em 23 frações de 3Gy) versus 78Gy (em 39 frações de 2Gy), o regime de hipofracionamento usando radioterapia conformada com alta dose biológica efetiva é factível em câncer da próstata, sendo bem tolerado e com mínima toxicidade aguda severa39(B).

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O esquema estudado, com frações consecutivas de dose de 3Gy\dia foi também comparado a outros reportados na literatura, usando frações diárias que variaram de 2,7 a 6,5Gy e mostrou resultados similares39(B).

Recomendação:

O hipofracionamento, com frações diárias maiores de 2,5Gy, pode manter doses tumorais bioequivalentes mais elevadas, sem provocar aumento dos efeitos colaterais agudos e tardios. A radioterapia hipofracionada não é superior à radioterapia convencional nestes pacientes e mostrou toxicidade gastrointestinal aguda ligeiramente mais elevada.

Escalonamento de Dose

Qual dose de radioterapia externa é alta o suficiente para o câncer da próstata? Em estudo desenvolvido comparando quatro valores de dose ao isocentro da próstata (<70Gy, 70-74,9Gy, 75-79,9Gy e >80Gy), envolvendo 1530 pacientes, os autores concluíram que doses maiores ou iguais a 80Gy são recomendadas para a maior parte dos homens com câncer da próstata.40(B) O estudo demonstrou uma relação direta dose-resposta, o que também já era sugerido em relatos anteriores e confirmado por outros autores em publicações subsequentes.40-43(B).

A possibilidade de melhor otimizar a distribuição de dose com IMRT levou ao desenvolvimento de estudos com a liberação de doses superiores a 78-80Gy. Autores publicaram os resultados de 1002 pacientes tratados com dose de 86,4Gy usando técnica de IMRT com 5 a 7 campos. Com seguimento mediano de 5,5 anos, a sobrevida em sete anos livre de recaída bioquímica foi de 98,8%, 85,6% e 67,9% para pacientes de risco baixo, intermediário e alto, respectivamente (p<0,001) e a sobrevida livre de metástases, 99,4%, 94,1% e 82,0%, respectivamente (p<0,001). Na análise multivariada, o estágio do tumor (T), o escore de Gleason e o percentual de biópsias positivas foram os fatores preditivos de metástases à distância e de mortalidade câncer específica. Os índices de efeitos colaterais grau 3, gastrointestinais e geniturinários foram de 0,7% e 2,2%, respectivamente. Os achados indicam que o escalonamento de dose com IMRT é factível, com excelentes resultados clínicos e toxicidade aceitável. 17(D)

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Recomendação:

Doses maiores ou iguais a 80Gy são recomendadas para a maior parte dos homens com câncer da próstata havendo uma relação direta dose-resposta. Os achados indicam que o escalonamento de dose (86,4Gy) com IMRT é factível, com excelentes resultados clínicos e toxicidade aceitável.

Síntese da Evidência

A Radioterapia com Modulação da Intensidade do Feixe (IMRT) torna-se uma modalidade terapêutica viável, endossada pelos estudos expostos aqui nesta diretriz, e reforçada pelo princípio da precaução, onde é ético recomendar um tratamento com menos efeitos adversos esperados em relação a outro com mais efeitos. Embora não tenham sido demonstradas vantagens na sobrevida global e na sobrevida livre de falha bioquímica, a redução das toxidades geniturinárias e gastrointestinais, agudas e tardias, e consequente melhora da qualidade da sobrevida, justificam a sua utilização.

A possibilidade de escalonamento de dose é claramente factível com IMRT e é uma tendência para melhorar os resultados em tumores localmente avançados. O desenvolvimento de programas de radioterapia hipofracionada, encurtando o tempo total de administração da radioterapia, reveste-se de enorme valor social, reduzindo o tempo de espera para o início da radioterapia, notadamente em serviços de grande demanda assistencial.

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REFERÊNCIAS

1- National Institute for Clinical Excellence (NICE). Prostate Cancer: Diagnosis and Treatment. Full Guideline CG 58. 2008. Disponível em: http://guidance.nice.org.uk/CG58/Guidance/pdf/English

2- Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância de Câncer. Estimativas 2008.

3- Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev V, Schmid H, Zattoni F. Guía de la EAU para el Cáncer de Próstata. Actas Urológicas Españolas 2009; 33(2):113- 126.

4- Pearson S, Ladapo J, Prosser L. Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) for Localized Prostate Cancer. Institute for Clinical and Economic Review. Final Appraisal Document 2007.

5- Boyer A, Butler B, Dipetrilo T, Engler M, Fraass B, Grant W, et al. Intensity- Modulated Radiotherapy: Current Status and Issues of Interest. Int. J. Radiati Oncol Biol Phy. 2001; 51 (4): 880-914.

6- Van Den Steen D, Hulstaert F, Camberlin C. Intensity-modulated radiotherapy (IMRT). Health Technology Assessment (HTA). Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE); 2007. KCE reports 62C (D/2006/10.273/34).

7- Hong T, Ritter M, Harari P. Intensity-modulated radiation therapy: emerging cancer treatment technology. British Journal of Cancer 2005; 92: 1819-1824.

8- Wilt T, McDonald R, Rutks I, Shamliyan T, Taylor B, Kane R. Systematic Review: Comparative Effectiveness And Harms Of Treatments For Clinically Localized Prostate Cancer. Annals Of Internal Medicine 2008; 148 (6): 435-448.

9- Nilsson S, Norlen BJ, Widmark A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol. 2004;43(4):316-81.

10- Pahlajani N, Ruth KJ, Buyyounouski MK, Chen DY, Horwitz EM, Hanks GE, Price RA, Pollack A. Radiotherapy doses of 80 Gy and higher are associated with lower mortality in men with Gleason score 8 to 10 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Apr 1;82(5):1949-56.

11- Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after Treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Nov 15;54(4):1063-8.

12- Agencia Nacional de Saúde Suplementar. Radioterapia de Intensidade Modulada (IMRT) para o Câncer de Próstata. Informe ATS 2009.

13- Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional De Saúde Suplementar (ANS). Resolução Normativa - RN nº 262, de 02 de agosto de 2011, que atualiza o Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde.

14- Marks LB, Haken RKT, and Martel MK. Quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3) Supp: 1 – 160.

(19)

15- Michalski JM, Yan Y, Watkins BD, Walter B, Winter K, Galvin JM, Bahary J, Morton GC, Parliament MB, Sandler H. Preliminary analysis of 3D-CRT vs. IMRT on the high dose arm of RTOG 0126 prostate cancer trial: toxicity report. Abstracts of the 53rd Annual ASTRO meeting.

16- Wolff JM, Mason M. Drivers for change in the management of prostate cancer – guidelines and new treatments techniques. BJU Int. 2012 Jun19; Suppl 6:33-41.

17- Hayden AJ, Catton C, Pickles T. Radiation therapy in prostate cancer: a risk-adapted strategy. Curr Oncol 2010 sep17; suppl 2:S18-24

18- Spratt DE, Pei X, Yamada J, Kollmeier MA, Cox B, Zelefsky MJ. Long-term survival and toxicity in patients treated with high-dose intensity modulated radiation therapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phy. 2013 Mar 1; 85(3):686-92.

19- Hayden AJ, Martin JM, Kneebone AB, Lehman M, Wiltshire KL, Skala M, Christie D, Vial P, McDowall R and Tai KH. Australian & New Zealand Faculty of Radiation Oncology Genito-Urinary Group: 2010 consensus guidelines for definitiveexternal beam radiotherapy for prostate carcinoma. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology 2010; 54: 513–525. 20- Brain JM, Paul D, Chow JH, et al. ACR Appropriateness Criteria Definitive

External Beam Irradiation in Stage T1 and T2 Prostate Cancer. American Journal of clinical Oncology 2011; 34(6): 636-647

21- Aizer AA, Yu JB, Colberg JW, et al. Radical prostatectomy vs. intensity-modulated radiation therapy in the management of localized prostate adenocarcinoma. Radiother Oncol 2009; 93(2): 185-91

22- Bauman G, Rumble RB, Chen J, loblaw A, Warde P and members of the IMRT indications expert panel. Guidelines. Intensity-modulated radiotherapy in the management of prostate cancer. Clinical Oncology 2012; 24: 461-73.

23- Vora SA, Wong WW, Schild SE et al. Analysis of biochemical control and prognostic factors in patients treated with either low-dose three dimensional conformal radiation therapy or high-dose intensity-modulated radiotherapy for localized prostatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(4): 1053-8

24- Al-Mangani A, heemsbergen WD, Peeters STH et al. Role of intensity modulated radiotherapy in reducing toxicity in dose escalation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73(3): 685-91

25- Alicikus ZA, Yamada Y, Zhang Z, et al. Ten-year outcomes of high-dose, intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Cancer 2011; 117(7):1429-1437.

26- Sheets NC, Goldin GH, Meyer AM, et al. Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA 2012; 307(15): 1611-1620.

27- Forsythe K, Blacksburg S, Stone N, Stock RG. Intensity-modulated radiotherapy causes fewer side effects than three-dimensional conformal

(20)

radiotherapy when used in combination with brachytherapy for the treatment of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 83(2):630-635.

28- Ashman JB, Zelefsky MJ, Hunt MS, Leibel SA, Fuks Z. Whole pelvic radiotherapy for prostate cancer using 3D conformal and intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Nov 1; 63(3):765-71.

29- Wang-Chesebro A, Xia P, Coleman J, Akazawa C, Roach M. Intensity-modulated radiotherapy improves lymph node coverage and dose to critical structures compared with three-dimensional conformal radiation therapy in clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Nov 1; 66(3):654-62.

30- Guckenberger M, Baier K, Richter A, Vordermark D, Flentje M. Does intensity modulated radiation therapy (IMRT) prevent additional toxicity of treating the pelvic lymph nodes compared to treatment of the prostate only? Radiat Oncol 2008 Jan 11;3:3.

31- Bayouth JE, Pena J, Culp L, Brack C, Sanguineti G. Feasibility of IMRT to cover pelvic nodes while escalating the dose to the prostate gland: dosimetric data on 35 consecutive patients. Med Dosim 2008 Autumn; 33(3):180-90.

32- Sanguineti G, Cavey ML, Endres EJ, Franzone P, Barra S, Parker BC, Marcenaro M, Colman M, Agostinelli S, Foppiano F, Vitale V. Does treatment of the pelvic nodes with IMRT increase late rectal toxicity over conformal prostate-only radiotherapy to 76 Gy? Strahlenther Onkol 2006 Sep;182(9):543-9.

33- Alongi F, Fiorino C, Cozzarini C, Broggi S, Perna L, Cattaneo GM, Calandrino R, Di Muzio N. IMRT significantly reduces acute toxicity of whole-pelvis irradiation in patients treated with post-operative adjuvante or salvage radiotherapy after radical. Radiother Oncol 2009 Nov;93(2):207-12. 34- Fiorino C, Alongi F, Perna L, Broggi S, Cattaneo GM, Cozzarini C, Di Muzio

N, Fazio F, Calandrino R. Dose-volume relantionships for acute bowel toxicity in patients treated with pelvic nodal irradiation for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Sep 1;75(1):29-35.

35- Goenka A, Magsanoc JM, Pei X, Schechter M, Kollmeier M, Cox B, Scardino PT, Eastham JA, Zelefsky MJ. Improved toxicity profile following high-dose post prostatectomy salvage radiation therapy with intensity-modulated radiation therapy. Eur Urol 2011 Dec;60(6):1142-8.

36- Goldin GH, Sheets NC, Meyer AM et al Comparative effectiveness of Intensity-modulated radiotherapy and conventional conformal radiotherapy in the treatment of prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA Intern Med 2013; 173(12): 1136-43.

37- Aneja S, Pratiwadi RR, Yu JB. Hypofractionated radiation therapy fot prostate cancer: risks and potential benefits in a fiscally conservative health care system. Oncology 2012; 26(6):1-9.

(21)

38- Botrel TE, Clark O, Pompeo ACL et al. Hypofractionated external-beam radiation therapy (HEBRT) versus conventional external-beam radiation (CEBRT) in patients with localized prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Core Evidence Dovepress 8: 2013

39- Viani GA, Silva LBG, Silva BB, et al. Acute toxicity in prostate cancer with conventional and hypofractionated treatment. Radiation Oncology 2013; 8:94-100.

40- Eade TN, Hanlon AL, horwitx et al. What dose of external-beam radiation is high enough for prostate cancer ? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3) 682-9

41- Beckendorf V, Guerif S, le Prise E et al. The GETUG 70Gy vs 80Gy randomized trial for localized prostate cancer : feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:1065-65

42- Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68Gy of radiotherapy with 78Gy. J Clin Oncol 2005; 23: 1990-96.

43- Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: First results from the MRC RT01 randomized controled trial. Lancet Oncol 2007; 8:475-87. 44- Kuban DA, Ptretzer SL, Dong L et al; long-term results of the M D Anderson

randomized dose-escalation for prostate cancer. Int J radiat Oncol Biol Phys 2008; 70:67-74.