Imunidade e infecção. Imunopatologia das doenças infecciosas I

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 1 Vamos então continuar com o nosso programa.

Este bloco final que temos agora antes das férias de Natal (férias entre aspas, que não costumam ser muito boas) é dedicado à Imunidade e infecção. Vamos fazer um bocadinho uma transição entre a imunologia básica que estivemos a falar agora e alguns aspectos da imunopatologia e da imunologia clínica que abordaremos sobretudo no segundo semestre e, portanto, vamos ter aqui um grupo de aulas essencialmente dedicado à resposta imunitária em relação à infecção e dentro da temática da interacção parasita-hospedeiro que está mais ou menos a par do que vocês falam agora na microbiologia.

Esta aula é uma aula mais de overview de coisas que vocês já conhecem muito bem, mas que vamos integrar a sua importância na relação da defesa em relação aos microrganismos. Na próxima semana, teremos uma aula que é um olhar sobre como é que o sistema imune pode ser a causa de lesão em doenças infecciosas: por vezes, as doenças infecciosas causam problemas num indivíduo não tanto pelo passado de agressão dos próprios microrganismos, mas sim pela própria resposta imune que é exagerada ou desviada em relação àquele agente em estudo, causando assim doença. Desta forma, falaremos daquilo a que se chama imunopatologia das doenças infecciosas e, depois, teremos um bloquinho de duas aulas, na outra semana a seguir, que provavelmente serão agregadas na sexta-feira com o seminário de Microbiologia. Nessa aula iremos falar dos mecanismos de escape imunológico, isto é, vamos olhar pelo lado do microrganismo, como é que o microrganismo consegue escapar à resposta imune. Esta é, aliás, uma estratégia, como vocês calculam, é muito mais frequente do que a gente pensa, já que todas as doenças infecciosas, à partida, pressupõem que o microrganismo escapou à resposta imune, senão o indivíduo não adoecia com a doença infecciosa. E temos aqui no Hospital todo um serviço onde estão indivíduos que foram vitimas desse escape imunológico dos microrganismos. Portanto, é uma área de grande

AULA DESGRAVADA IMUNOLOGIA 2006/2007

Imunidade e infecção.

Imunopatologia das doenças infecciosas – I

Aula dada por: Prof. Luís Delgado 07/12/2006

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 2 desenvolvimento e aí teremos um imunologista e um microbiologista a falarem das duas versões. E assim fecharemos este ciclo de imunidade e infecção que faz uma transição entre a imunologia básica e a imunopatologia que começaremos neste segundo semestre.

Esta é a aula mais simples, penso eu…

Em termos de interacções da imunidade com os microrganismos, nós vamos abordar, ou, pelo menos, fazer uma pequena revisão dos mecanismos específicos e inespecíficos que são importantes no contexto da resposta aos microrganismos (quer os que existem solúveis quer os que dependem de mecanismos celulares) e, depois, falaremos, na segunda parte da aula, das principais características da resposta imunológica aos agentes infecciosos – aos vírus, às bactérias, aos parasitas – que é o que damos normalmente de uma maneira mais didáctica.

Mecanismos de defesa inespecíficos

Quanto aos mecanismos de defesa inespecífica vocês já os conhecem muito bem… já falamos de alguns destes mecanismos.

Como sabem, por vezes, dividimo-los, por uma questão de organização, em: • Anatómicas (que tem a haver com as barreiras),

• Fisiológicas (que tem a haver com o funcionamento dessas barreiras), • Mecanismos que são dependentes de endocitose, fagocitose, por células com actividade fagocítica/endocítica,

• Por fim, uma barreira inflamatória, que faz parte de uma barreira de defesa inespecífica, mas que, muitas vezes, é montada em relação às infecções, que vocês sabem. Todo aquele processo de inflamação aguda e crónica que andaram a falar muitas vezes é inserido num contexto de uma resposta inicial a um agente infeccioso e, alias, é por esta resposta inflamatória que o indivíduo descobre que se trata de uma doença infecciosa, manifestando febre, mal estar geral, inflamação. Tudo isto depende desta resposta inflamatória que é, digamos assim, a barreira limite desta resposta inespecífica. Os componentes vocês também já os conhecem muito bem…

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 3 As barreiras anatómicas têm o tal papel importante de barreira quer da pele como das mucosas, daí a importância da assepsia (como sabem, aqui no Hospital, a principal luta da Comissão de Infecção do Hospital é convencer as pessoas a lavar as mãos; vocês viram isso por aí espalhado, parece uma coisa um bocado ridícula, mas é realmente importante diminuir a população microbiana que está na pele e nas mucosas com uma assepsia cuidada e com a manutenção da integridade das barreiras mucoso-cutâneas, que é primordial para impedir a entrada de microrganismos, por isso é que as pessoas andam de luvas.

Daí este aspecto de barreira se mostrar tão importante.

Aqui também há alguns aspectos que são hoje muito importantes em termos de controlo da infecção que é aquela linhinha que estava ali e que a forma normal (?) compete com os micróbios para os mesmos nutrientes e para a ligação às células das barreiras. E isto hoje é absolutamente crítico, não só na população em geral (todos sabem que andam a comer iogurtes com bactérias que são boas e isso até vende – a imunologia também dá para vender iogurtes – e nós sabemos, realmente, que algumas bactérias têm efeitos extraordinários na modulação da própria resposta e, portanto, nem todos os microrganismos são maus, alguns estão lá exactamente para estimular o sistema imunológico), mas também sabemos que, por exemplo, no contexto da infecção hospitalar é muito importante esta competição microbiana porque, por vezes, temos infecções que não são só infecções hospitalares, mas que são provocadas pelo nosso uso intempestivo de antibióticos. Também sabem que outra guerra da Comissão da Infecção e do Ministério da Saúde é usar os antibióticos de uma maneira profissional, não só porque são caros, mas também por causa do problema de criarem resistências para algumas infecções que surgem através desta janela de oportunidade da utilização de um antibiótico de largo espectro diminuir a forma comensal. Isto é normal acontecer no caso de algumas situações de gastroenterite graves (provocadas pelo clostridium difficile), o qual produz uma toxina para os enterócitos e que só cresce quando diminui a competitividade para os nutrientes que estão presentes ao nível do tubo digestivo quando nós utilizamos antibióticos de largo espectro. Há uma colite grave que aparece na consequência de tratamentos com antibióticos de largo espectro e que se deve exactamente a esta diminuição da forma comensal que, de alguma forma, está lá a competir com os nutrientes, a impedir, portanto, que bactérias mais agressivas possam proliferar. Isto é um aspecto que, em termos clínicos, é bastante importante.

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 4 As barreiras fisiológicas vocês também já conhecem muito bem. Têm sobretudo a haver com as características fisiológicas da pele e das mucosas, a temperatura, o pH do tubo digestivo. Estão também relacionadas com alguns mediadores químicos que estão presentes nestas barreiras anatómicas e que são particularmente importantes para a resposta inicial de perigo, o tal esboço de reconhecimento próprio que nós hoje reconhecemos que é muito mais importante do que inicialmente nós pensávamos. Isto é, quando nós pomos no prato da balança a resposta específica e noutro a inespecífica, dizemos que a específica é muito boa porque tem padrões de reconhecimento muito específicos, tem memória e por aí fora, mas hoje sabemos que há uma série de moléculas solúveis e outras celulares que participam na sinalização de um primeiro contacto com os microrganismos. Funciona, portanto, como nós lhe chamaríamos, como um sistema imunológico mais rudimentar: não são bem anticorpos, mas são determinadas moléculas solúveis ou moléculas celulares, que também podem existir na forma solúvel ou ligados a células, que não reconhecem um antigénio tão definidamente como no reconhecimento anticorpo-antigénio, mas que reconhecem alguns padrões que disparam sinais de alarme num hospedeiro. Entre estas estão, por exemplo, moléculas que vocês já ouviram falar do sistema de complemento e dos toll-like receptor que nós temos agora “metidos” nestes dois diapositivos.

O sistema complemento, como sabem, é um sistema pró-inflamatório que sinaliza perigo. E sinaliza perigo como? Essencialmente, na dependência de alguns constituintes das paredes microbianas, como são o caso dos lipopolissacáridos para a via alterna e algumas lectinas na via das lectinas. E depois o que vai resultar é uma articulação com a resposta inflamatória. O outro grupo de moléculas de sinalização importantes, estas já não sob a forma solúvel, mas sob a forma celular, são os tal toll-like receptors, que também já ouviram falar em mais do que uma destas aulas que nós fomos dando ao longo deste período e que são importantes para a sinalização celular de determinados microrganismos que podem interactuar com algumas destas moléculas que vocês vêm aqui. Alguns dos exemplos que podem ser mais importantes são: os glicopolissacáridos, as flagelinas, alguns constituintes víricos que vão sinalizar a sua presença exactamente através da sua interacção com estes receptores que são razoavelmente ubiquitários(?) e que estão presentes muitas vezes quer nas células auxiliares da resposta imune quer nas próprias células estruturais com que estes microrganismos vão contactar. É o caso, por exemplo, da interacção dos lipopolissacáridos das células de comunicação com o sistema imune. Quer as células dendríticas, quer as células macrofágicas são particularmente importantes para a activação destas células. Por exemplo, vejamos o caso dos macrófagos. A activação dos macrófagos e da sua comunicação quer com

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 5 a resposta inflamatória quer com a resposta imune é devida à interacção entre estes dois receptores e os lipopolissacáridos. Basicamente, os lipopolissacáridos ligados a uma proteína solúvel vão interactuar inicialmente com o CD14. Esta é uma molécula que é um receptor que não é o PS (?) e que nos serve até para caracterizar as linhagens monocíticas macrofágicas; nós muitas vezes quando na circulação queremos identificar os monócitos, fazemo-lo através da expressão do CD14, já que esta é uma molécula que tem uma expressão elevada nestas células. Depois desta interacção com o CD14, há interacção com o toll-like receptor 4, sendo isto que depois vai fornecer sinalização intracelular aos macrófagos, o que resulta na produção de numerosas citocinas e de numerosas moléculas de superfície que vão transformar este macrófago que se encontrava em repouso num macrófago activo capaz de ser titular de uma série de mecanismos de amplificação. São importantes os sinais mediadores químicos e celulares que estão envolvidos nestas barreiras fisiológicas e que são, sobretudo, de sinalização de qualquer coisa que lá está e que não pertence ao organismo ou é perigoso para o organismo. Muitos destes sistemas são mais antigos que a própria produção dos anticorpos, já existem na evolução das espécies muito antes do que os anticorpos. É o caso do complemento e destes toll-like receptores. Portanto, podemos dizer que são sistemas primitivos de reconhecimento, com os quais, depois, se vai articular necessariamente uma resposta de anticorpos.

Barreiras fagocíticas

E depois temos também as barreiras fagocíticas. Vocês também já conhecem estas células muito bem, quer de Biologia Celular, quer de voltarmos a falar delas agora nesta parte do programa. São sobretudo as características funcionais destas células que são, muitas vezes, por si só suficientes para controlar o processo infeccioso. Nem sequer é necessário estar a pedir a colaboração de anticorpos, nem de células T porque muitas delas, nomeadamente as células da linhagem macrofágica, têm uma série de mecanismos intracelulares que podem permitir o controlo da infecção, designadamente em relação a determinados microrganismos, estando aqui sumariados alguns: a própria acidificação, a produção de metabolitos reactivos, quer do oxigénio (o anião superóxido, por aí fora, a família de radicais de oxigénio), quer os radicais de óxido nítrico (que têm também grande importância na inflamação), quer a presença de algumas enzimas que podem directamente lesar a parede de algumas bactérias e algumas proteínas catiónicas, as defensinas, que hoje têm assumido muito interesse porque têm uma actividade directa de lise sobre alguns microrganismos que podem parar por aí por

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 6 acção destas defensinas e, em alguns aspectos, podem também ser importantes, como a própria competição: reparem que podem haver factores importantes para o crescimento de alguns microrganismos. A lactoferrina pode captar o ferro e diminuir a densidade de ferro que é necessário para o metabolismo de algumas bactérias, podendo acontecer o mesmo com a vitamina B12. Há muitos mecanismos destas células fagocíticas que podem ser suficientes para controlar a infecção e não ser necessário recrutar a própria resposta imunológica específica.

Resposta inflamatória

Claro que quando isto não acontece, quando isto não é controlado por esta situação, então temos toda a panóplia de resposta, que é muitas vezes a resposta clinicamente aparente. Isto é, eu diria que até aqui tudo isto actua silenciosamente, sem nós médicos vermos o doente porque ele controlou a situação e nem sequer aparece. Sentiu-se um bocado mal disposto, mas a coisa passou! Quando estas barreiras não chegam para controlar a infecção, então nós temos a tal amplificação inflamatória, que é quando o doente nos chega, quando começa a ter uma resposta biológica de tal maneira intensa que diz “Que diabo, estou aqui cheio de dores, estou cheio de diarreia, estou cheio de febre… Se calhar o melhor é ir ao médico para ver como é que isto está…”. Ora, nestes casos, todos estes mecanismos iniciais, que são fundamentais, foram claramente ultrapassados.

E esta resposta inflamatória vocês também já a conhecem muito bem. Já sabem que ela articula uma série de mecanismos e mediadores que fomos falando ao longo deste primeiro semestre, desde factores solúveis, a tal formação do complemento, a activação de células pró-inflamatórias, as células de barreira, os tais mastócitos que causam vasodilatação, a produção de citocinas, a libertação de peptídeos que são pró-inflamatórios. Tudo isto vai dar aqueles sinais extraordinários a células que vocês conhecem muito bem e isso é sinal que realmente estamos a transitar de uma resposta inespecífica para a resposta específica porque toda esta inflamação está depois articulada para permitir a chegada de células e de anticorpos que depois podem, digamos assim, montar uma resposta mais sofisticada para o microrganismo que está em causa.

Portanto, conceptualmente o que é que nós temos? Vamos ver esta sequência numa outra representação. Se tudo estiver bem numa barreira é claro que a flora normal, os mediadores produzidos localmente podem atenuar a entrada de microrganismos e, portanto,

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 7 isto não progride. É o exemplo de alguns fagócitos que estão na superfície, os macrófagos alveolares, que naturalmente existem na superfície das mucosas.

Claro que se houver uma penetração de um microrganismo por estas barreiras então o que é que nós temos? Cá temos os componentes celulares (os fagócitos), o complemento, para tentar controlar esta fase. Quando nós estamos nesta fase, reparem que também há alguma importância das células T (normalmente aparecem um pouco mais tarde, mas também sabemos que algumas células T podem ser importantes nesta fase inicial de resposta porque respondem a sinalização muito genérica, como é o caso das células T na mucosa intestinal, que podem responder a proteínas de choque térmico, que são proteínas de stress celular). Logicamente, quando temos esta proliferação para baixo do epitélio, vamos mobilizar as células que são, potencialmente, apresentadoras de antigénio à imunidade específica. Portanto, a partir daqui, nós passamos a ter não só inflamação, mas também comunicação com a resposta específica. Essa comunicação clinicamente traduz-se, por exemplo, no caso de uma ferida de continuidade, com o aparecimento de um gânglio satélite. Nós ao vermos um gânglio satélite seguramente a resposta extravasou o tecido de entrada do microrganismo e pôs em marcha o mecanismo de resposta específica. É a função destas células… Elas vão passar para o gânglio linfático e aqui é que será o palco de recrutamento de toda a outra resposta: a produção de anticorpos e a activação de células T que depois virão necessariamente tentar controlar a infecção no local. Porquê? Porque as células depois produzem mediadores e deslocam-se para o local da infecção e. estando isto estabelecido, depois o segundo contacto com este microrganismo vai ser muito mais complicado (o professor disse assim, mas nós pensamos que seja mais faciltado) porque o sistema imunológico ficou com a memória deste contacto, a não ser que o microrganismo tenha a capacidade de, da próxima vez, aparecer com outra capa, que é muitas vezes o que ele faz. Se ele ultrapassou e acabou por comunicar com o sistema imune, a próxima vez que ele entrar em contacto, se não se disfarçou de outra coisa qualquer, não tem hipótese de sobrevivência.

Há uma coisa que aparentemente é um pouco estranha e que nós dizemos, que é que a memoria imunológica é uma vantagem da resposta específica, mas esta acaba muitas vezes por funcionar como uma pressão de selecção dos microrganismos, isto é, quanto mais resistente for uma população em relação a um microrganismo, este terá pouca hipótese de sobreviver. Então, para sobreviver, tem que encontrar um mecanismo qualquer de escape. Portanto, o escape imunológico, que nós sabemos que hoje é uma área muito importante, acaba por ser o condicionalismo de sobrevivência dos microrganismos em relação à resposta imunológica. Se não houvesse resposta imunológica, os microrganismos não precisavam de

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 8 evoluir nada. E esta pressão de evolução provavelmente é imposta pela memória colectiva da população. Vocês sabem que isto é de tal maneira importante biologicamente que nós, ao longo da evolução humana, fomos assistindo a epidemias desastrosas (agora estamos todos com medo da gripe das aves, mas no século passado tivemos a tuberculose, temos a SIDA, que não sabemos muito bem quando é que a vamos conseguir parar, a praga, na idade média…). Portanto, estão a ver como ao longo da evolução da espécie humana vamos assistindo a surtos de microrganismo que escaparam à memória imunológica colectiva da população.

Isto foi para fazer uma introdução à resposta específica que nós vamos ver agora nesta parte final da aula. Portanto, isto é um bocado como aquele esquema representando a isenção à resposta inespecífica. Portanto, podemos ter um acontecimento que é muito rápido, isto é, ocorre durante as primeiras 4 horas, que é a eliminação por mecanismos não específicos. Se estes mecanismos não são capazes de reconhecer e eliminar este microrganismo, ocorre o tal reconhecimento de sinais de perigo. Os toll-like receptors e o complemento são, muitas vezes, os sinalizadores de uma resposta inflamatória. Esta resposta inflamatória pode ser suficiente para remover o microrganismo e, muitas vezes, assim acontece. Se isto não acontece, ao fim dos primeiros dois dias o que é que vai acontecer? Esta resposta inflamatória vai permitir a comunicação com as células T e B naives, a expansão e depois, finalmente, a remoção pelo sistema imunológico, se bem que, por vezes, nós temos que intervir. O sistema imunológico é importante, mas nós não vamos ficar à espera que o corpo produza os anticorpos. Assim, damos um antibiótico, um anti fúngico ou um antivírico quando encontramos uma carga suficientemente agressiva para o indivíduo ter uma perturbação do estado importante e seja internado no hospital. Muitas vezes, não esperamos que a resposta imune actue porque esta competição é realmente muito feroz.

Mecanismos de defesa específicos

Ora bem, vamos então agora ver o que se passa em relação às reacções específicas. Estas não têm nada que saber pois vocês já as conhecem muito bem. São essencialmente mecanismos humorais que estão dependentes de anticorpos e estes actuam de várias maneiras, as quais são variáveis consoante o microrganismo. Por vezes a actividade de neutralização é importante, outras vezes, a actividade mais importante pode ser a tal actividade ADCC, que é

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 9 a Citotoxicidade Orientada pelos Anticorpos, a activação do complemento. Depende então do microrganismo que está em causa. Depois temos mecanismos celulares que estão sobretudo dependentes da célula T e macrófagos.

Claro que a importância de um mecanismo ser celular ou humoral varia um bocado com o microrganismo e até com o próprio ciclo do microrganismo. Vocês calculam se o microrganismo está na circulação, por exemplo, será importante o mecanismo solúvel, mas se o microrganismo caminha para dentro da célula o mecanismo solúvel pode já não ter importância nenhuma para controlar a infecção. Da mesma maneira, se estes microrganismos aderem a uma célula que vão infectar, tudo que impedir esta aderência pode ser um mecanismo primordial na fase inicial da infecção. Quando ele entra para dentro da célula já não interessa nada o mecanismo que está envolvido na inibição da adesão. Portanto, o peso relativo de uma resposta humoral e de uma resposta celular pode ser variável para diferentes microrganismos e mesmo em alguns microrganismos, consoante o seu ciclo, eles são diferentes (na Microbiologia vamos ver que muitos destes microrganismos têm ciclos diferentes, vão-se adaptar a meios diferentes, e nos parasitas isso então é uma dor de cabeça)  _{cada vez que um parasita tem um ciclo diferente, a resposta imune tem que se adaptar a} esse ciclo e esta pode ser completamente diferente.

Agora vamos então classificar esta resposta imune em relação aos vários microrganismos e quais são os mecanismos mais importantes para cada tipo de microrganismo.

Mecanismos de defesa contra infecções víricas

Em relação à “Clotild”(?) essencialmente, nós vamos ter 2 grupos de resposta:

• no capítulo da resposta inespecífica, são sobretudo os interferões e as células natural killers (que são as mais importantes para a resposta em relação as infecções víricas); • no campo da imunidade específica, são sobretudo os Anticorpos e também as células

T citotóxicas e as células Th1 essencialmente produtoras de interferão γ (o interferão imune que é importante).

De interferões, que já ouviram falar, passa a resposta vírica, temos essencialmente 2 tipos:

• IFN tipo 1 (α e β) – produzidos por células estruturais, essencialmente por vários leucócitos.

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 10 • IFN tipo 2 (γ) – produzido pelas células T.

Todos eles têm este aspecto: interferem com a proliferação vírica, isto é, vão dar resistência nas células vizinhas à infecção vírica (portanto vão proteger as células vizinhas da infecção vírica). Estes INF também têm alguns aspectos anti-proliferativos que são importantes, porque para alguns vírus se replicarem a célula tem de proliferar (tem de ter os seus mecanismos de replicação normais activos) e portanto, ao bloquearem essa capacidade de proliferação nas células também bloqueiam a proliferação vírica.

Cá está, estes IFN não só aumentam a resistência das células vizinhas, mas também têm um aspecto importante que é poderem potenciar os mecanismos celulares de controlo de infecção vírica por 2 vias:

• os IFN são activadores das células NK (podem activar a sua função)

• os IFN aumentam a expressão de moléculas de MHC (Tipo I – Classe I, nos tipo II – Classe I e II) nas células infectadas, e isto pode, de algum modo, potenciar a apresentação antigénica.

Portanto, se uma estratégia dos vírus é entrar dentro da célula para estarem livres da comunicação com o sistema imune, é claro que se se produzir IFN e potenciar a produção de MHC Classe I, está aberta a porta de pequenos componentes da síntese do vírus aparecerem na membrana celular (processo importante para contrariar o aspecto de escape que todos os vírus têm).

Temos aqui um slide que sumariza os vários mecanismos, reparem que eles podem ser importantes em fases diferentes.

Os anticorpos podem ter um papel essencialmente nas fases extra-celulares, quando estes vírus caminham na circulação e nos fluidos extra-celulares para infectarem outras células. Os anticorpos tem, portanto, um papel de neutralização vírica (impedirem a sua interacção com outras células) e isto, passa-se, por exemplo, relativamente à resposta IgA (nalguns vírus é importante para inibir a sua reacção com células epiteliais). Depois, temos também a possibilidade destes anticorpos colaborarem com a actividade das células NK.

Como sabem, as células NK podem ter uma actividade citotóxica que está relacionada com a diminuição da expressão das moléculas da classe I mas, por outro lado, podem ser activadas de uma maneira mais especifica através do tal mecanismo ADCC, isto é, tem receptores FC que ao contactar com anticorpos elas vão funcionar como células citotóxicas específicas: eram NK mas passaram a ser específicas porque têm este anticorpo que lhe vai conceder uma ligação. Portanto as células NK podem ter actividade tipo ADCC. Sabe-se também que em relação a esta célula infecta a produção de citocinas por células Th1 é

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 11 particularmente importante e a citotoxicidade é um mal menor, isto é, se esta célula for reconhecida como tendo uma partícula vírica numa molécula de MHC classe I ela é destruída (claro que o hospedeiro fica com menos uma célula mas isso faz com que a cadeia de replicação vírica se vá limitar). Portanto a actividade citotóxica é importante para quebrar esta cadeia infecciosa.

Isto não aparece tudo ao mesmo tempo, tem também uma sequência, e o que está aqui representado, em termos de uma infecção vírica, como é que geralmente estes vários mecanismos se articulam. Reparem, na fase inicial, aquilo que aparece primeiro uma produção de tais citocinas e do IFN (a produção de IFN é mais precoce) a seguir, o mecanismo de defesa está sobretudo dependente da activação das células NK (primeiros dias após infecção). Vamos ter também a subida de anticorpos (se for uma resposta primária; se for uma resposta secundária pode ser um pouco mais precoce). Na passagem do vírus de uma célula para a outra, estes anticorpos podem ter um papel importante de neutralização (vão coadjuvar a resposta). No final, se isto não funcionar, ainda temos a possibilidade de as células T especificas para o vírus que demoram o seu tempo a responder pelo mecanismo de apresentação antigénica. Como estão a ver, há uma cadeia de sequência, que para situações diferentes, em locais diferentes do organismo e em ciclos diferentes do vírus, estes mecanismos podem ter uma importância diferente.

Mecanismos de defesa contra infecções bacterianas

Em relação às bactérias, é fácil de perceber quais são os mecanismos de defesa. Nós temos sobretudo bactérias extra-celulares, cuja resposta vai ser sobretudo dependente dos anticorpos; já para as bactérias intracelulares, os anticorpos são pouco relevantes, porque para a maior parte delas (a não ser em determinadas circunstancias) desenvolve-se, sobretudo, uma resposta celular, normalmente pelas Th1, macrófagos e as células T citotóxicas.

A nível do tubo digestivo o anticorpo mais relevante é a IgA, que tem um aspecto de não inflamação (todas as mucosas de uma maneira geral “não gostam” de inflamação) e a IgA impede a adesão agregando os microrganismos e impedindo a sua interacção com as células (aspecto muito característico da IgA produzida localmente).

Claro que outros anticorpos são mais inflamatórios, mas serem inflamatórios é por vezes condição sine qua non para destruírem o microrganismo.

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 12 Alguns microrganismos são directamente sensíveis ao complemento, por exemplo, o grupo das Neisserias é muito susceptível à lise por complemento. No entanto, para a maior parte das bactérias, para haver agressão do complemento é necessário haver anticorpos. Os anticorpos vão actuar sobre estas bactérias, particularmente os anticorpos IgG em 2 vias:

• Activação de complemento;

• Neutralização de toxinas (os anticorpos são neutralizantes).

A activação do complemento tem duas facetas:

• uma delas é destruir o microrganismo, formando os tais poros (que nós vemos muitas vezes não é tão critica como isso)

• a mais importante é funcionarem como opsinas específicas, isto é, permitirem ser uma ponte (não há o toll-like receptor)  passa a ser um ponto específico de reconhecimento do microrganismo para uma célula fagocítica.

Bactérias Intracelulares

A história é outra! Se as bactérias têm capacidade de serem captadas pelo fagócito, agora “vão ter que se haver” com todos aqueles mecanismos de destruição do fagócito. Contudo, há algumas bactérias com “membranas duras de roer”, isto é, não é à primeira que se consegue destruir aquela membrana, aquela capa que envolve o microrganismo. Isto acontece em algumas bactérias que são extremamente resistentes à capacidade lítica das células fagocíticas e sobrevivem dentro da célula (as micobactérias por exemplo). A expressão do MHC classe II e classe I também  vão sinalizar as células T de que qualquer coisa está errada. Então, vamos ter activação inicial macrofágica que vai depender do IFN-γ e esta célula começa a ter os seus mecanismos de activação celular mais respondedores, e poderá assim controlar um pouco melhor esta infecção. Portanto, esta interacção é uma maneira de activar o macrófago e conseguir controlar um pouco melhor esta infecção. Portanto, esta interacção é uma maneira de activar o macrófago e conseguir controlar um pouco a infecção. É claro que isto muitas vezes não é possível, então há uma resposta intermédia, isto é, no caso das bactérias intracelulares (que estão dentro dos macrófagos), apesar da activação macrofágica não foi susceptível de contrariar esta infecção, há um mal menor que é a resposta inflamatória granulomatosa. A formação de um granuloma é uma adaptação desta resposta imunológica aos microrganismos intracelulares (não é possível eliminá-lo, vamos então torná-lo quiescente dentro destas células). Cada vez vai haver mais

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 13 microrganismos dentro destas células, mas elas vão formar um aglomerado que dificulta as condições metabólicas para a proliferação dos microrganismos. Muitas vezes este aglomerado vai estar rodeado por uma capa de células imunocompetentes que estão ali a activar aqueles macrófagos, mantendo os microrganismos quiescentes. É claro que isto depois de fibrosar é ainda melhor (a quantidade de O2 e nutrientes naquele local é menor, tornando quiescente a

infecção).

Às vezes estes granulomas estão em locais que “não dão jeito nenhum” como é o caso da tuberculose. Se ocupam o vértice do pulmão, vão ocupar uma área que é importante para a oxigenação e o indivíduo, não tem a doença activa, mas tem uma sequela importante. Como estão a ver, é uma adaptação desta resposta específica aos microrganismos intracelulares.

Mecanismos de defesa contra infecções por parasitas

Finalmente, em relação aos parasitas (os parasitas são “um mundo de respostas complexas”). Os parasitas, na população mundial, são provavelmente os microrganismos que causam as infecções mais importantes, apesar de serem doenças que provavelmente vemos menos por causa da nossa localização no globo e das condições sanitárias privilegiadas. Mas, a nível mundial, são provavelmente as causas de infecções que tem maior morbilidade e mortalidade, o que se deve à grande plasticidade destes agentes microbianos.

Então, o que é que nós vamos ter? Vamos ter uma resposta que é diferente em relação aos protozoários e aos helmintas. Estes últimos são maiores e os protozoários são normalmente mais pequenos.

Para os parasitas nós vamos ter uma dualidade da resposta imunológica, um bocado como acontecia com as bactérias, isto é, quando eles passam estádios extracelulares, é sobretudo a resposta humoral (do complemento…) e quando eles passam por estádios intracelulares os anticorpos deixam de ser importantes e temos sobretudo uma resposta T, principalmente Th1.

No caso dos helmintas, como são geralmente microrganismos muito maiores, não cabem dentro de uma célula, contudo, é preciso activar células para eliminar esses grandes para eliminar esses parasitas. A resposta que é activada é uma resposta de tipo ADCC ou uma resposta mediada por células Th2 com produção de anticorpos de IgE que tentam inflamar os pontos de entrada onde estes nemátodes podem entrar.

Em relação aos parasitas temos algum papel de anticorpos. Alguns exemplos: em relação ao agente da malária (o plasmodium) nós podemos ter em fases diferentes uma

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 14 participação (digamos assim) de anticorpos com funções claramente diferentes. Reparem que nós podemos ter anticorpos que actuam essencialmente com activação do complemento e lesão directa da parede celular do plasmodium, mas depois, numa fase do ciclo deste parasita em que ele adquire outra forma e entra nas hemácias, esta actividade de activação do complemento já não é muito importante (é sobretudo importante no aspecto de neutralização). Então temos anticorpos neutralizantes ou anticorpos activadores do complemento, que podem ter importância diferente conforme a fase e o estádio do parasita. Os mecanismos de tipo ADCC também podem ter alguma relevância: podem ser importantes para lesar o parasita em algumas fases do seu ciclo de vida. Portanto, os anticorpos podem actuar de forma diferente conforme o ciclo de vida destes parasitas.

O mesmo acontece, não só com o plasmodium (como viram aqui, que quando ele passa pelo fígado – pelas células hepáticas – os anticorpos já não têm interesse nenhum). O que nós vamos ter sobretudo é uma importância de algumas citocinas e activação local para contrariar a sobrevivência do parasita.

Para muitos outros, tripanossomas, leishmania, encontramos algum papel dos anticorpos, sobretudo quando estes parasitas podem passar de célula para célula (para diminuir a extensão da doença a outras células) e limitar a disseminação do parasita no hospedeiro. Mas em muitas fases é sobretudo a resposta celular que vai ser importante para o controlo das fases crónicas destas doenças  a eliminação/erradicação vai estar sobretudo dependente de mecanismos dependentes das células T (Th1 e Tcitotóxicas) e também da activação dos macrófagos.

Em contraste, os nemátodes são parasitas muito grandes, não têm hipótese de entrar numa célula, mas podem ocupar volumes muito grandes e perturbar o estado nutricional do indivíduo (no caso dos parasitas intestinais). Então, uma maneira de conseguir tentar controlar estes microrganismos multicelulares é induzir uma resposta imunológica que dificulte a sua penetração no próprio hospedeiro. E é o que acontece, por exemplo, com os Ascaris, que activar uma resposta articulada com a produção de IgE, portanto uma resposta essencialmente humoral dependente do controlo de células Th2 com produção de IgE e recrutamento de eosinófilos (células de amplificação inflamatória, através da produção de IL-5). Ora bem, esta IgE o que é que pode fazer? Liga-se a mastócitos das barreiras (nomeadamente as barreiras digestivas) e vai fazer com que haja inflamação no ponto de entrada do parasita. Quando este parasita tentar entrar por via intestinal, a inflamação vai ser desencadeada pelo facto da IgE reconhecer antigénios do parasita e vai levar à desgranulação dos mastócitos a nível intestinal. Nós vamos assistir à hiperprodução de muco e a um aumento contractilidade do tubo

Imunopatologia das doenças infecciosas I 07/12/2006 15 digestivo (o que pode dar cólicas ao indivíduo) que dificulta a penetração do microrganismo no hospedeiro. A resposta IgE e Th2 é particularmente importante.

Os mecanismos de defesa não só dependem, a nível local, de dificultar a penetração por este mecanismo inflamatório agudo, mas a articulação com as células de amplificação da resposta Th2 (os eosinófilos) também pode ser importante. Isto é, se o microrganismo mesmo assim conseguir entrar, vamos assistir a mecanismos que são dependentes de células eosinofílicas e anticorpos  mecanismos já não de activação de mastócitos, mas sim de activação ADCC de eosinófilos  os eosinófilos são células que têm grânulos tóxicos que conseguem criar poros nas membranas e são tóxicos para as células. O anticorpo IgE também se pode ligar aos eosinófilos, que entretanto foram recrutados durante a activação mastocitária, e são estes eosinófilos que depois vão reconhecer o parasita através de um mecanismo ADCC e libertar as suas proteínas catiónicas e básicas, que depois vão lesar a parede do parasita. Anticorpos IgG podem também ser importantes para este mecanismo ADCC.

Portanto, ao fim e ao cabo é a resposta humoral mas cuja articulação é essencialmente com células de resposta inflamatória e por isso falamos e mecanismos ADCC.

Caros colegas,

A aula está desgravada textualmente, salvo algumas partes em que as frases do professor não tinham qualquer sentido. Há também algumas palavras que nós não percebemos e têm “(?)” à frente das mesmas.

Caso encontrem algum erro avisem que nós faremos por alterar. Bom estudo!