COPD Comorbidity Score: fatores associados

COPD COMORBIDITY SCORE: FATORES ASSOCIADOS

Tese submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal de Santa Catarina para obtenção do Grau de Doutor em Ciências Médicas

Orientadora: Profa. Dra. Rosemeri Maurici da Silva

Florianópolis 2018

Reis, Cardine Martins dos

Copd Comorbidity Score : fatores associados / Cardine Martins dos Reis ; orientadora, Profa. Dra. Rosemeri Maurici da Silva, 2018.

272 p.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas-Novo, Florianópolis, 2018.

Inclui referências.

1. Ciências Médicas-Novo. 2. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. 3. Comorbidade. 4.

Envelhecimento. I. Silva, Profa. Dra. Rosemeri Maurici da . II. Universidade Federal de Santa Catarina. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas-Novo. III. Título.

Aos brasileiros por proporcionar, por meio de seus impostos, a criação e manutenção de uma universidade pública, gratuita e de qualidade.

À Universidade Federal de Santa Catarina e ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, pelo conhecimento e formação.

Aos colegas do Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, pela convivência nesses quatro anos.

Aos médicos, especialmente Elaine Caon e Leonardo Staub, e equipe de saúde do Hospital Universitário Polydoro Ernani de São Thiago, pelo encaminhamento dos pacientes e auxílio prestado.

Aos pacientes que, gentilmente, aceitaram participar dessa pesquisa.

Aos colegas, Fernanda Rodrigues Fonseca, Alexânia de Rê, Marina Bahl e André Manoel, pela convivência, troca de experiências, coletas conjuntas e apoio durante esses quatro anos.

Às minhas eternas colegas e amigas, Fernanda Rodrigues Fonseca e Roberta Rodolfo Mazzali Biscaro, pelo incentivo a minha formação no doutorado, amizade e convivência nesses sete anos.

À minha amiga de quatro patas (Meg), pela dedicação absoluta e companhia nesses sete anos de sua existência.

À minha família, especialmente minha mãe, pelo apoio irrestrito, amor, respeito e compreensão com a minha formação desde a graduação. Ao meu marido, Marcos Roberto Dobler Stroschein, pelo amor, dedicação, respeito e apoio a minha formação desde a graduação.

À minha orientadora, Rosemeri Maurici da Silva, que me guiou nesses quatro anos com maestria, respeito, confiança e dedicação. Que ela saiba a diferença e importância da sua conduta profissional e pessoal na minha formação como doutora e pessoa. Muito obrigada!

Introdução: a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) está, geralmente, acompanhada de comorbidades que compartilham fatores comuns, como genes, rotas moleculares e proteicas que se associam ao processo de envelhecimento acelerado e repercutem negativamente na carga de morbidade em desfechos centrados no paciente – qualidade de vida relacionada à saúde, grau de dispneia, risco de exacerbação, e capacidade funcional de exercício.

Objetivos: avaliar a associação do COPD Comorbidity Score (COPD-CS) com a carga de morbidade e idade em pacientes com DPOC. Método: os pacientes responderam questionamentos referentes aos dados sociodemográficos, qualidade de vida relacionada à saúde pelo Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ), grau de dispneia pelo Medical Research Council – modificado (mMRC), número de exacerbações no ano anterior, e estado de saúde pelo COPD Assessment Test (CAT). Tiveram peso e altura mensurados e realizaram espirometria para confirmação do diagnóstico de DPOC e classificação quanto ao grau de obstrução ao fluxo aéreo e risco/sintomas conforme a GOLD, assim como o Teste de Caminhada de Seis Minutos (TC6).

Resultados: 109 pacientes (66±8 anos, 65 homens, VEF1%previsto 24

[20-34], 63% GOLD 4, 76% GOLD B/D, mMRC de 3 [1-4], CAT de 19 [9-27], e número de exacerbações no ano anterior 1 [0-2]) completaram o protocolo. A maioria (84%) apresentou de zero a duas comorbidades, sendo as doenças cardiovasculares (56%), metabólicas (29%), e musculoesqueléticas (13%) as de maior prevalência. O SGRQ, pelo domínio “atividade”, e o mMRC apresentaram associação com a presença de doenças cardiovasculares (p<0,027) e (p<0,040), respectivamente. O mMRC também se associou à obesidade (p<0,008). O COPD-CS total associou-se ao maior número de exacerbações no ano anterior (p<0,041). Já o TC6 total apresentou associação com o COPD-CS categorizado em grupos com ≤1 ou >1 comorbidades (p<0,014) e com a presença de insuficiência cardíaca congestiva (p<0,007). Também, o TC6 quando categorizado em <350m e ≥350 m, mostrou associação com o COPD-CS categorizado em grupos com ≤1 ou >1 comorbidades (p<0,036), o COPD-CS total (p<0,049) e com a presença de insuficiência cardíaca congestiva (p<0,04). A idade, categorizada em grupos de <65 e ≥65 anos, associou-se ao COPD-CS total (p<0,007), ao COPD-CS categorizado em grupos com 0 ou ≥1 comorbidades (p<0,001), e com a presença e somatório de doenças cardiovasculares, especificamente, a hipertensão arterial sistêmica e a doença arterial coronariana (p<0,001), (p<0,001), (p<0,001)

classificação de risco e sintomas da GOLD (p<0,001) foram influenciados pela presença de doenças cardiovasculares (p<0,009) e (p<0,001), respectivamente.

Conclusão: o número de comorbidades por meio do COPD-CS está associado à idade, risco de exacerbação, piora da dispneia e prejuízo da capacidade funcional de exercício e qualidade de vida, assim como a presença de doenças cardiovasculares, exceto para o número de exacerbações no ano anterior. Além disso, esse grupo de doença parece atuar no ciclo vicioso da DPOC por influenciar a associação do risco de exacerbação no último ano e piora da dispneia, bem como a piora da dispneia e progressão pela classificação de risco e sintomas da doença, respectivamente.

Palavras-chave: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Comorbidade. Envelhecimento.

Background: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is generally accompanied by comorbidities that share common factors, genes and molecular mechanisms associated to an accelerated aging process and negatively impacts the morbidity burden in patient-centered outcomes – health-related quality of life, dyspnea, exacerbation risk and exercise functional capacity.

Aims: to evaluate the COPD Comorbidity Score (COPD-CS) association with the morbidity burden and aging in COPD patients.

Method: the patients answered sociodemographic, health-related quality of life (Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ), dyspnea (modified Medical Research Council – mMRC), number of exacerbation in the previous year and health status (COPD Assessment Test – CAT) questions; had their height and weight measured and performed spirometry (to confirm the COPD diagnosis and to be classified according to GOLD for airway obstruction and ABCD - risk/symptom) and the Six Minute Walk Test (6MWT).

Results: 109 patients (66±8 years old, 65 men, FEV1%predicted 24 [20-34], 63% GOLD 4, 76% GOLD B/D, mMRC of 3 [1-4], CAT of 19 [9-27], and number of exacerbation in the previous year of 1 [0-2]) completed the protocol. The majority presented from zero to two comorbidities, being the cardiovascular (56%), metabolic (29%) and musculoskeletal (13%) the most prevalent ones. The SGRQ, by its “activity” domain, and the mMRC associated with the presence of cardiovascular diseases (p<0.027) and (p<0.040), respectively. The mMRC also associated with obesity (p<0.008). The COPD-CS associated with the number of exacerbations in the previous year (p<0.041) and the 6MWT presented association with the categorized COPD-CS groups (≤1 or >1 comorbidities) (p<0.014) and the presence of congestive heart failure (p<0.007). When categorized in groups (<350m and ≥350 m) the 6MWT associated with the COPD-CS (p<0.049), COPD-CS groups (≤1 or >1 comorbidities) (p<0.036) and presence of congestive heart failure (p<0.04). Age categorized by groups (<65 e ≥65 years old) associated with the COPD-CS (p<0.007), COPD-CS groups (≤1 or >1 comorbidities) (p<0.001), and presence and sum of cardiovascular diseases, specifically, hypertension and coronary artery disease (p<0.001), (p<0.001), (p<0.001) and (p<0.016), respectively. The exacerbation risk and worse dyspnea association (p<0.001) as well as the ABCD risk/symptom classification and worse dyspnea (p<0.001) were

Conclusion: the number of comorbidities according to the COPD-CS associated with age, risk of exacerbation, exercise intolerance, worse dyspnea and quality of life as well as the presence of cardiovascular diseases, except for the number of exacerbations in the previous year. Besides this comorbidity group seems to influence the exacerbation risk and worse dyspnea as the worse dyspnea and the ABCD risk/symptom associations, respectively.

Keywords: Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Comorbidity. Aging.

Figura 1 – Modelo integrado para desfechos de saúde ... 32

Figura 2 – Modelo conceitual da interseção de desfechos centrados no paciente ... 43

Figura 3 – Dimensões do estado funcional ... 44

Figura 4 - Pontuação no COPD-CS ... 58

Figura 5 - Pontuação por grupos de comorbidades do COPD-CS ... 58

Figura 6 - Pontuação por comorbidades do COPD-CS ... 59

Figura 7 - Associação dos grupos COPD-CS (≤1) e COPD-CS (1) com a capacidade funcional de exercício ... 75

Quadro 1 – Constructos de comorbidade ... 33 Quadro 2 – Ferramenta de avaliação ABCD ... 35

Tabela 1 - Prevalência das comorbidades nos pacientes com DPOC participantes dos estudos COPDGene e SPIROMICS ... 46 Tabela 2 - Características sociodemográficas e física dos pacientes com DPOC ... 56 Tabela 3 - Características clínicas e espirométricas dos pacientes com DPOC ... 57 Tabela 4 - Pontuação da carga de morbidade ... 59 Tabela 5 - Associações do COPD-CS com as características sociodemográficas ... 60 Tabela 6 - Associações do estado de saúde com a presença dos grupos de comorbidades, somatório das comorbidades por conjunto e por comorbidade individual ... 62 Tabela 7 - Associações do COPD-CS com os itens do CAT individualmente ... 63 Tabela 8 - Associações dos grupos pela mediana do COPD-CS com qualidade de vida, dispneia, risco de exacerbação, e capacidade funcional de exercício ... 65 Tabela 9 - Associações do COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais com qualidade de vida, dispneia, risco de exacerbação e capacidade funcional de exercício ... 66 Tabela 19 - Associações do COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais com os domínios da qualidade de vida ... 68 Tabela 47 - Associações do COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais com qualidade de vida ... 70 Tabela 52 - Associações do COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais com a dispneia ... 72 Tabela 57 - Associações do COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais com o risco de exacerbação ... 73 Tabela 67 - Associações do COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais com capacidade funcional de exercício .... 76 Tabela 68 - Associações do COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais com a idade ... 77 Tabela 69 - Influência das DCV na associação do risco de exacerbação e grau de dispneia ... 78

Tabela 10 - Distribuição das DCV, metabólicas e musculoesqueléticas no SGRQ total ... 132 Tabela 11 - Distribuição das doenças gástrica e respiratórias no SGRQ total ... 133 Tabela 12 - Distribuição por somatório das DCV e metabólicas no SGRQ total ... 135 Tabela 13 - Distribuição por somatório das doenças musculoesqueléticas e gástrica no SGRQ total ... 138 Tabela 14 - Distribuição por somatório das doenças respiratórias no SGRQ total ... 139 Tabela 15 - Distribuição por comorbidades individuais (DAC, HAS e ICC) no SGRQ total ... 141 Tabela 16 - Distribuição por comorbidades individuais (AVC, DM e obesidade) no SGRQ total ... 143 Tabela 17 - Distribuição por comorbidades individuais (osteoartrite, osteoporose e RGE) no SGRQ total ... 145 Tabela 18 - Distribuição por comorbidades individuais (RNI e apneia do sono) no SGRQ total ... 147 Tabela 20 - Distribuição das DCV, metabólicas e musculoesqueléticas no SGRQ - atividade ... 150 Tabela 21 - Distribuição de doenças gástrica e respiratórias no SGRQ - atividade ... 151 Tabela 22 - Distribuição por somatório das DCV e metabólicas no SGRQ - atividade... 153 Tabela 23 - Distribuição por somatório das doenças musculoesqueléticas e gástrica no SGRQ - atividade ... 154 Tabela 24 - Distribuição por somatório das doenças respiratórias no SGRQ - atividade ... 156 Tabela 25 - Distribuição por comorbidades individuais (DAC, HAS e ICC) no SGRQ - atividade ... 157 Tabela 26 - Distribuição por comorbidades individuais (AVC, DM e obesidade) no SGRQ - atividade ... 158 Tabela 27 - Distribuição por comorbidades individuais (osteoartrite, osteoporose e RGE) no SGRQ - atividade ... 160

Tabela 30 - Distribuição das doenças gástrica e respiratórias no SGRQ - sintoma ... 166 Tabela 31 - Distribuição por somatório das DCV e metabólicas no SGRQ - sintoma ... 168 Tabela 32 - Distribuição por somatório das doenças musculoesqueléticas e gástrica no SGRQ – sintoma ... 170 Tabela 33 - Distribuição por somatório das doenças respiratórias no SGRQ - sintoma ... 173 Tabela 34 - Distribuição por comorbidades individuais (DAC, HAS e ICC) no SGRQ - sintoma ... 175 Tabela 35 -Distribuição por comorbidades individuais (AVC, DM e obesidade) no SGRQ - sintoma ... 177 Tabela 36 - Distribuição por comorbidades individuais (osteoartrite, osteoporose e RGE) no SGRQ - sintoma ... 179 Tabela 37 - Distribuição por comorbidades individuais (RNI e apneia do sono) no SGRQ - sintoma ... 182 Tabela 38 - Distribuição das DCV, metabólicas e musculoesqueléticas no SGRQ - impacto ... 184 Tabela 39 - Distribuição das doenças gástrica e respiratórias no SGRQ - impacto ... 187 Tabela 40 - Distribuição por somatório das DCV e metabólicas no SGRQ - impacto... 189 Tabela 41 - Distribuição por somatório das doenças musculoesqueléticas e gástrica no SGRQ - impacto ... 192 Tabela 42 - Distribuição por somatório das doenças respiratórias no SGRQ - impacto ... 193 Tabela 43 - Distribuição por comorbidades individuais (DAC, HAS e ICC) no SGRQ - impacto ... 196 Tabela 44 - Distribuição por comorbidades individuais (AVC, DM e obesidade) no SGRQ - impacto ... 198 Tabela 45 - Distribuição por comorbidades individuais (osteoartrite, osteoporose e RGE) no SGRQ - impacto ... 200 Tabela 46 - Distribuição por comorbidades individuais (RNI e apneia do sono) no SGRQ - impacto ... 204

gástrica e respiratórias no mMRC ... 206 Tabela 50 - Distribuição por somatório das DCV, metabólicas, musculoesqueléticas, gástrica e respiratórias no mMRC ... 207 Tabela 51 - Distribuição por comorbidades individuais (DAC, HAS, ICC, AVC, DM, obesidade, osteoartrite, osteoporose, RGE, RNI, e apneia do sono) no mMRC ... 208 Tabela 53 - Distribuição do COPD-CS total no número de exacerbações no ano anterior ... 210 Tabela 54 - Distribuição das DCV, metabólicas, musculoesqueléticas, gástrica e respiratórias no número de exacerbações no ano anterior.... 210 Tabela 55 - Distribuição por somatório das DCV, metabólicas, musculoesqueléticas, gástrica e respiratórias no número de exacerbações no ano anterior ... 211 Tabela 56 - Distribuição por comorbidades individuais (DAC, HAS, ICC, AVC, DM, obesidade, osteoartrite, osteoporose, RGE, RNI, e apneia do sono) no número de exacerbações no ano anterior ... 212 Tabela 58 - Distribuição das DCV, metabólicas e musculoesqueléticas no TC6 ... 215 Tabela 59 - Distribuição da doença gástrica no TC6 ... 217 Tabela 60 - Distribuição por somatório das DCV e doenças metabólicas no TC6 ... 219 Tabela 61 - Distribuição por somatório das doenças musculoesqueléticas e gástrica no TC6 ... 220 Tabela 62 - Distribuição por somatório das doenças respiratórias no TC6 ... 223 Tabela 63 - Distribuição por comorbidades individuais (DAC, HAS e ICC) no TC6 ... 225 Tabela 65 - Distribuição por comorbidades individuais (osteoartrite, osteoporose e RGE) no TC6 ... 229 Tabela 66 - Distribuição por comorbidades individuais (RNI e apneia do sono) no TC6 ... 231

AVC Acidente vascular cerebral

CAT COPD Assessment Test

COPD-CS COPD Comorbidity score

COPD-CS65 COPD Comorbidity Score para pacientes acima de 65 anos

COPDGene Genetic Epidemiology of COPD CVF Capacidade vital forçada DAC Doença arterial coronariana DCV Doenças cardiovasculares

DM Diabetes mellitus

DPOC Doença pulmonar obstrutiva crônica

FC Frequência cardíaca

GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease HAS Hipertensão arterial sistêmica

IC Intervalo de confiança

ICC Insuficiência cardíaca congestiva IMC Índice de massa corpórea

Kg Quilograma

m Metro

min Minuto

MMII Membros inferiores

mMRC British Medical Research Council modificado mTOR Fosdatidilinositol-3-quinase(PI3K)-ATK-mamífero

alvo da rapamicina PA Pressão arterial periférica RGE Refluxo gastroesofágico RNI Rinite não infecciosa

SGRQ Saint George Respiratory Questionnaire

Sistema RANK/RANKL/OPG Receptor do ativador do fator nuclear kappa β/ ligante do receptor do ativador do fator nuclear kappa β/osteoprotegerina)

SpO2 Saturação de pulso de oxigênio

TC6 Teste de Caminhada de Seis minutos

VEF1 Volume expiratório forçado no primeiro segundo

VEF1%prev Volume expiratório forçado no primeiro segundo em

percentual do previsto

VEF1/CVF Relação volume expiratório forçado no primeiro

1 INTRODUÇÃO ... 25 1.1 HIPÓTESES ... 27 1.1.1 Hipóteses alternativas ... 27 1.1.2 Hipóteses nulas ... 27 1.2 OBJETIVOS ... 27 1.2.1 Objetivo geral ... 27 1.2.2 Objetivos específicos ... 27 2 DESENVOLVIMENTO ... 29 2.1 REFERENCIAL TEÓRICO ... 29

2.1.1 Comorbidade, multimorbidade e carga de morbidade ... 29

2.1.2 Doença pulmonar obstrutiva crônica ... 33

2.1.3 DPOC e comorbidades ... 36

2.1.3.1 DPOC e doenças cardiovasculares ... 36

2.1.3.2 DPOC e doenças metabólicas ... 37

2.1.3.3 DPOC e doenças gástricas ... 38

2.1.3.4 DPOC e doenças musculoesqueléticas ... 39

2.1.3.5 DPOC e doenças respiratórias ... 39

2.1.4 DPOC, comorbidades e carga de morbidade ... 40

2.1.4.1 Dispneia ... 40

2.1.4.2 Risco de exacerbação ... 41

2.1.4.3 Qualidade de vida relacionada à saúde ... 42

2.1.4.4 Capacidade funcional de exercício ... 43

2.1.5 COPD Comorbidity Score ... 45

2.1.5.1 COPDGene e SPIROMICS – prevalência, seleção de comorbidades, e características dos participantes ... 45

2.1.5.2 Desenvolvimento do COPD-CS e validação interna no estudo COPDGene ... 47

2.1.5.3 Validação externa do COPD-CS no estudo SPIROMICS ... 48

2.2 METODOLOGIA ... 48

2.2.1 Delineamento do estudo ... 48

2.2.5 Procedimentos do estudo ... 49 2.2.6 Medidas antropométricas ... 50 2.2.7 Espirometria ... 50 2.2.8 COPD Comorbidity Score ... 50 2.2.9 COPD Assessment Test ... 51 2.2.10 British Medical Research Council modificado ... 51 2.2.11 Saint George Respiratory Questionnaire ... 51 2.2.12 Teste de Caminhada de Seis Minutos ... 52 2.2.13 Análise estatística ... 52 2.2.14 Cálculo amostral ... 53 2.2.14.1 Saint George Respiratory Questionnaire ... 54 2.2.14.2 British Medical Research Council modificado ... 54 2.2.14.3 Número de exacerbações no ano anterior ... 54 2.2.14.4 Teste de Caminhada de Seis Minutos ... 54 2.2.14.5 Idade ... 55 2.3 RESULTADOS ... 55 2.3.1 Características sociodemográficas e física ... 55 2.3.2 Características clínicas e espirométricas da DPOC ... 55 2.3.3 COPD Comorbidity Score e carga de morbidade em desfechos centrados no paciente - descritivo ... 55 2.3.4 COPD Comorbidity Score e características sociodemográficas ... 60 2.3.5COPD Comorbidity Score e função pulmonar, classificação de risco/sintomas e grau de obstrução ao fluxo aéreo conforme a GOLD 2018 ... 62 2.3.6 COPD Comorbidity Score e estado de saúde ... 62 2.3.7 COPD Comorbidity Score e carga de morbidade em desfechos centrados no paciente – analítico ... 65 2.3.7.1 COPD-CS (≤1) e COPD-CS (>1) e carga de morbidade em desfechos centrados no paciente ... 65 2.3.7.2 COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais e carga de morbidade em desfechos centrados no paciente . 66

2.3.7.4 COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais e qualidade de vida (SGRQ por domínios) ... 68 2.3.7.4.1 COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais e qualidade de vida (SGRQ por domínio – atividade) ... 69 2.3.7.4.2 COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais e qualidade de vida (SGRQ por domínio – sintoma) ... 69 2.3.7.4.3 COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais e qualidade de vida (SGRQ por domínio – impacto) ... 69 2.3.7.5 COPD-CS por presença/somatório de grupos e comorbidades individuais e qualidade de vida (SGRQ por grupos conforme o ponto de corte 40) ... 70 2.3.7.6 COPD-CS e dispneia ... 71 2.3.7.7 COPD-CS e dispneia (mMRC por grupos conforme ponto de corte dois) ... 71 2.3.7.8 COPD-CS e risco de exacerbação ... 73 2.3.7.9 COPD-CS e risco de exacerbação pelo ponto de corte de um ou mais episódios no ano anterior ... 73 2.3.7.10 COPD-CS e capacidade funcional de exercício ... 74 2.3.7.11 COPD-CS e capacidade funcional de exercício (TC6 conforme o ponto de corte de 350m) ... 75 2.3.7.12 COPD-CS e idade ... 77 2.3.7.13 DCV e a associação entre risco de exacerbação e grau de dispneia ... 78 2.3.7.14 DCV e a associação grau de dispneia e classificação por risco e sintomas da GOLD ... 79 2.4 DICUSSÃO ... 79 3 CONCLUSÃO ... 93 REFERÊNCIAS ... 95 APÊNDICE ... 119 APÊNDICE A – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ... 120 APÊNDICE B – FICHA DE COLETA DE DADOS ... 123

INDIVIDUAIS E QUALIDADE DE VIDA (SGRQ TOTAL) ... 132 APÊNDICE D – TABELAS DE DISTRIBUIÇÃO DO COPD-CS POR PRESENÇA/SOMATÓRIO DE GRUPOS E COMORBIDADES INDIVIDUAIS E QUALIDADE DE VIDA (SGRQ POR DOMÍNIO – ATIVIDADE) ... 150 APÊNDICE E – TABELAS DE DISTRIBUIÇÃO DO COPD-CS POR PRESENÇA/SOMATÓRIO DE GRUPOS E COMORBIDADES INDIVIDUAIS E QUALIDADE DE VIDA (SGRQ POR DOMÍNIO – SINTOMA) ... 163 APÊNDICE F – TABELAS DE DISTRIBUIÇÃO DO COPD-CS POR PRESENÇA/SOMATÓRIO DE GRUPOS E COMORBIDADES INDIVIDUAIS E QUALIDADE DE VIDA (SGRQ POR DOMÍNIO – IMPACTO) ... 184 APÊNDICE G – TABELAS DE DISTRIBUIÇÃO DO COPD-CS POR PRESENÇA/SOMATÓRIO DE GRUPOS E COMORBIDADES INDIVIDUAIS E DISPNEIA ... 206 APÊNDICE H – TABELAS DE DISTRIBUIÇÃO DO COPD-CS POR PRESENÇA/SOMATÓRIO DE GRUPOS E COMORBIDADES INDIVIDUAIS E RISCO DE EXACERBAÇÃO ... 210 APÊNDICE I – TABELAS DE DISTRIBUIÇÃO DO COPD-CS POR PRESENÇA/SOMATÓRIO DE GRUPOS E COMORBIDADES INDIVIDUAIS E CAPACIDADE FUNCIONAL DE EXERCÍCIO .. 215 ANEXO ... 233 ANEXO A – PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP ... 234 ANEXO B – COMPROVAÇÃO DE SUBMISSÃO DO ARTIGO 1 . 237 ANEXO C – ARTIGO SUBMETIDO AO PERIÓDICO LUNG (ISSN:0341-2040 VERSÃO IMPRESSA; ISSN: 1432-1750 VERSÃO ELETRÔNICA) ... 238 ANEXO D – COMPROVAÇÃO DE SUBMISSÃO DO ARTIGO 2 . 250 ANEXO E – ARTIGO SUBMETIDO AO PERIÓDICO RESPIRATORY MEDICINE (ISSN:0954-6111VERSÃO ELETRÔNICA) ... 251

1 INTRODUÇÃO

A presença concomitante de diversas doenças crônicas, especialmente na população idosa, tornou-se mais regra do que exceção. Globalmente, a mudança demográfica tem levado a uma taxa de crescimento de três por cento ao ano dessa população (60-64, 65-90, e mais de 90 anos), a qual compreendeu, em 2017, 962 milhões de pessoas, ou seja, 13% da população mundial. Projeções desse aumento estimam um bilhão e meio para 2030, dois bilhões para 2050, e três bilhões para 2100, dado o tamanho das coortes nascidas recentemente (UNITED NATIONS, 2017).

Entre os impactos negativos do processo de envelhecimento tem-se um maior número de multimorbidades, as quais estão associadas à maior mortalidade, manejo clínico mais complexo, pior qualidade de vida, e aumento dos custos de saúde (ORDING; SØRENSEN, 2013; VALDERAS et al., 2009). A compreensão de que o curso do envelhecimento não é uniforme para todos os indivíduos, e a possível ligação com o surgimento de doenças, dificulta a tomada de medidas coletivas de abrandamento de suas repercussões (ITO; MERCADO, 2014; MACNEE; RABINOVICH; CHOUDHURY, 2014).

Nesse cenário, inclui-se a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), a mais relacionada ao envelhecimento das doenças pulmonares obstrutivas, cuja prevalência mundial, em 2010, foi de 384 milhões de casos (11,7%). Globalmente, por ano, estima-se uma mortalidade em torno de três milhões, com previsão de aumento para quatro milhões e meio em 2030, tornando-se a terceira causa de morte (DIVO; MARTINEZ; MANNINO, 2014a; MATHERS; LONCAR, 2006). No que se refere à América Latina, o Projeto Latino-Americano de Investigação em Obstrução Pulmonar (PLATINO) mostrou uma prevalência na população total que variou de aproximadamente oito por cento na Cidade do México (México), a 19,7% em Montevidéu (Uruguai). Em todas as cinco cidades estudadas, a prevalência foi bem maior em homens do que em mulheres (MENEZES et al., 2005a). No Brasil, o mesmo projeto estimou uma prevalência de 15,8% na cidade de São Paulo, estando a DPOC positivamente associada aos fatores de risco idade e tabagismo (MENEZES et al., 2005b).

Pela DPOC apresentar-se, geralmente, acompanhada de outras comorbidades, o que a torna um componente pulmonar de um quadro de multimorbidades, acredita-se que o compartilhamento desses fatores de risco, juntamente com genes, proteínas e rotas, podem explicar além da concomitância das doenças, a própria gravidade da DPOC e maior

deterioração do estado de saúde conforme o número de comorbidades (BARNES, 2017; CELLI et al., 2015; GROSDIDIER et al., 2014; VARELA et al., 2013).

Assim, mesmo que a mortalidade, os altos gastos financeiros com medicamentos, tratamentos emergenciais e admissões hospitalares sejam usados para descrever o impacto da doença e de suas comorbidades, medidas adicionais como os anos vividos com incapacidade estão se tornando importantes marcadores, por revelar as limitações funcionais e dependências em atividades de vida diária (RODRÍGUEZ-RODRÍGUEZ et al., 2013). Cada vez mais julga-se necessário caracterizar os indivíduos pela carga de morbidade imposta pelas doenças e por seus padrões ao longo do tempo. Dessa forma, compreender o conceito, a trama, e o peso das múltiplas morbidades permite uma visão mais ampla de todos os aspectos da saúde e suas interações nos pacientes (DIVO; MARTINEZ; MANNINO, 2014a; STARFIELD, 2006).

Com esse propósito, Putcha et al. (2014a) desenvolveram e validaram o COPD Comorbidiy Score (COPD-CS), um escore simplificado para quantificar as comorbidades e refletir a carga de morbidade em desfechos centrados no paciente com DPOC. Por contagem simples do número de comorbidades cardiovasculares, metabólicas, gástricas, musculoesqueléticas e respiratórias, pode-se obter seu impacto na qualidade de vida relacionada à saúde, risco de exacerbação, dispneia, e capacidade funcional de exercício.

A escolha desses desfechos centrados no paciente se deu por serem sabidamente comprometidos não só em função da fisiopatologia da DPOC, mas também pela integração com os efeitos de suas comorbidades mais frequentes. A qualidade de vida relacionada à saúde tem sido destacada como uma medida custo efetiva das intervenções (HUBER et al., 2015), e o risco de exacerbação e dispneia são de tal maneira significativos, que foram integrados no sistema de classificação global da DPOC, discriminando os pacientes por risco e sintoma, e auxiliando no tratamento e prognóstico da doença (GOLD, 2018). Já a capacidade funcional de exercício, embora não integre a classificação, compõe diferentes índices de igual importância por assistir na avaliação da condição musculoesquelética e cardiopulmonar (refletidas nas atividades de vida diária), e mortalidade tanto de pacientes em estado estável quanto em exacerbação (CELLI et al., 2004; KON et al., 2015; MADDOCKS; NOLAN; MAN, 2017).

Considerando-se a importância das comorbidades em pacientes com DPOC, sua relação com o processo de envelhecimento, e seu impacto na carga de morbidade, ou seja, em desfechos centrados no

paciente, torna-se importante testar e compreender o COPD-CS, o qual pode vir a assessorar no tratamento da DPOC tanto na clínica quanto no meio acadêmico.

1.1 HIPÓTESES

1.1.1 Hipóteses alternativas

Pacientes com pontuação igual e abaixo da mediana no COPD-CS apresentam diferença no risco de exacerbação, grau de dispneia, qualidade de vida relacionada à saúde, e capacidade funcional de exercício quando comparados a pacientes que pontuam acima dessa;

Pacientes idosos pontuam mais no COPD-CS do que pacientes mais jovens.

1.1.2 Hipóteses nulas

Pacientes com pontuação igual e abaixo da mediana no COPD-CS não apresentam diferença no risco de exacerbação, grau de dispneia, qualidade de vida relacionada à saúde, e capacidade funcional de exercício quando comparados a pacientes que pontuam acima dessa;

Pacientes idosos não pontuam mais no COPD-CS do que pacientes mais jovens.

1.2 OBJETIVOS 1.2.1 Objetivo geral

Avaliar a associação do COPD-CS com a carga de morbidade - risco de exacerbação, grau de dispneia, qualidade de vida relacionada à saúde, e capacidade funcional de exercício – e idade em pacientes com DPOC.

1.2.2 Objetivos específicos

Descrever a pontuação do COPD-CS e das doenças componentes; Investigar a associação do COPD-CS com as variáveis sociodemográficas;

Avaliar a associação do COPD-CS com a classificação de risco/sintoma conforme a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2018);

Avaliar a associação do COPD-CS com as variáveis de função pulmonar e o grau de obstrução ao fluxo aéreo conforme a GOLD 2018;

Avaliar a relação do COPD-CS com o estado de saúde;

Descrever a carga de morbidade (risco de exacerbação, grau de dispneia, qualidade de vida relacionada à saúde, e capacidade funcional de exercício) relacionada ao COPD-CS.

2 DESENVOLVIMENTO 2.1 REFERENCIAL TEÓRICO

2.1.1 Comorbidade, multimorbidade e carga de morbidade

Muitas doenças manifestam-se simultaneamente, sobretudo em idosos, podendo ser subdiagnosticadas e subestimadas, dependendo da expressão de suas combinações. Essas combinações demandam uma análise mais aprofundada, não somente pela complexidade de suas classificações fisiopatológicas, sobreposição de manifestações clínicas, processos de patogênese primário e secundário, e manifestações sistêmicas, mas também pela necessidade do uso racional e criativo da farmacoterapia, auto manejo do paciente, e utilização dos recursos de saúde. Com base nessa necessidade, Feinstein (1970, apud JAKOVLJEVIĆ, OSTOJIĆ, 2013) introduziu o constructo “comorbidade” na medicina, denotando a coexistência de duas ou mais doenças como “qualquer fenômeno clinicamente relevante separado da doença primária de interesse, que ocorre enquanto o paciente sofre da doença primária, mesmo se o fenômeno secundário não qualifica uma doença per se”.

Com o passar do tempo, a definição de comorbidade precisou ser revista e ampliada. Em 1974, Kaplan e Feinstein classificaram as comorbidades em “diagnóstica” (“doença associada [cujas]...manifestações podem simular àquelas da doença índice”), “prognóstica” (“[em relação à doença índice] classificada de acordo com seus efeitos antecipados na terapia e expectativa de vida”); “cogent” (comorbidades que podem prejudicar a sobrevida do paciente em longo prazo”), e “non-cogent” (“outras doenças”) (KAPLAN; FEINSTEIN, 1974). A partir de 1990, o Medical Subject Headings (MESH, 2017) conceitua comorbidade como “a presença de doenças coexistentes ou adicionais em referência a um diagnóstico inicial ou a uma doença índice, a qual é objeto de estudo. A comorbidade pode afetar a função dos indivíduos e sua sobrevivência, ser usada como fator prognóstico para tempo de permanência hospitalar, variáveis de custo, desfecho e sobrevida”. No final dessa década, Angold, Costello e Erkanly (1999) criaram os termos “comorbidade homotípica” (“desordens dentro de um grupo diagnóstico”) e “comorbidade heterotípica” (“desordens de grupos diagnósticos diferentes”) (ANGOLD; COSTELLO; ERKANLI, 1999). Em 2006, Piette e Kerr introduziram os termos “comorbidade concomitante” ([doenças] “do mesmo perfil de risco fisiopatológico e

com mais probabilidade de compartilhar o mesmo manejo e ser o foco do mesmo plano de tratamento”), e “comorbidade discordante” (doenças que “não são diretamente relacionadas na patogênese ou no manejo, e não compartilham um fator de predisposição”) (PIETTE; KERR, 2006).

Com a evolução das definições, o núcleo principal, que continua a ser a presença de mais de uma doença distinta em um indivíduo, foi ampliado pela importância relativa das condições, a qual acrescentou à escolha da condição índice e das comorbidades concomitantes (comorbidade) outra visão generalizada que considera de igual importância todas as morbidades, sem definição de uma doença índice (multimorbidade). Pelos conceitos não serem mutuamente exclusivos ou contraditórios, e sim por terem perspectivas diferentes, nem sempre a escolha se torna tão evidente, podendo variar pela questão de pesquisa, doença que desencadeou o cuidado, ou pela especialidade médica (ORDING; SØRENSEN, 2013; RADNER et al., 2014; VALDERAS et al., 2009).

Enquanto a “comorbidade” já tem seu impacto definido sobre alguns desfechos, a “multimorbidade” tem suas implicações ainda não bem compreendidas, em parte pelo seu conceito amplo - “a ocorrência simultânea de doenças crônicas e agudas, e condições médicas em uma pessoa”, sem referência à uma condição índice (BAYLISS et al., 2008), – pela carência de dados de incidência e prevalência, devido à alta quantidade de metodologias usadas na sua avaliação, e ainda pelo desconhecimento de causa e fatores de risco como estilo de vida (uso de tabaco, obesidade e sedentarismo) (RADNER et al., 2014; VALDERAS et al., 2009). Contudo, alguns estudos têm observado que a multimorbidade prejudica o estado funcional e qualidade de vida, gera fragilidade, e aumenta o número de hospitalizações, permanência hospitalar e mortalidade. Desse modo, o cuidado dos pacientes sob a sua óptica parece requerer mudança de padrão na avaliação clínica com estratégias integradas de uma equipe multidisciplinar, centrada na independência e autonomia, inclusão de conceitos de qualidade de vida, função global e preferências do paciente, a fim de se ter um melhor entendimento e tratamento dessas interações (LIBRERO; PEIRÓ; ORDIÑANA, 1999; MENOTTI et al., 2001; RADNER et al., 2014; VALDERAS et al., 2009).

Na tentativa de englobar esses diversos aspectos do paciente, Valderas et al. (2009) propuseram constructos mais precisos que podem auxiliar no cuidado clínico, na epidemiologia, e serviços de saúde. Basicamente, as definições acima de comorbidade e multimorbidade continuaram idênticas, mas incluídas em uma estrutura de conceitos

expandidos - carga de morbidade e complexidade do paciente – que permite ampliar o núcleo principal de conceituação e cobrir uma gama de desfechos não contemplados anteriormente (VALDERAS et al., 2009).

A carga de morbidade, definida pela carga total dos tipos de doença que têm impacto na reserva fisiológica do indivíduo (RITCHIE, 2007), foi criada utilizando-se modelos prévios, a classificação internacional de funcionalidade e variáveis de saúde relatadas pelos pacientes (VALDERAS; ALONSO, 2008). Seu objetivo é informar a influência das doenças nos desfechos auto relatados por esses. Em virtude de as variáveis biológicas e fisiológicas não serem obtidas preferencialmente do paciente, essas foram retiradas da classificação. Por outro lado, os termos satisfação com saúde e resiliência (habilidade de lidar com estresse e doença) foram incluídos em “outros constructos relacionados à saúde”, por sua natureza bem descrita como desfecho de saúde. Assim, a versão final do modelo integrado compreende (Figura 1):

- Estado de sintomas: percepção do paciente do estado físico, emocional e cognitivo anormal;

- Qualidade de vida relacionada à saúde: aspectos da qualidade de vida (bem-estar que engloba julgamento cognitivo, afeto positivo e negativo, grau de felicidade e conforto) relacionados especificamente à saúde da pessoa;

- Percepções de saúde: integração subjetiva de toda informação relacionada aos sintomas e estado funcional;

- Estado funcional: habilidade do indivíduo em desempenhar tarefas.

Já com maior abrangência, tem-se a complexidade do paciente, que soma a comorbidade (a partir da doença índice), a multimorbidade e a carga de morbidade a fatores socioeconômicos, culturais, ambientais, e características comportamentais do paciente (Quadro 1) (NARDI et al., 2007; SAFFORD; ALLISON; KIEFE, 2007).

Assim, o presente estudo tratará a DPOC como doença índice e o restante como suas comorbidades, assim como o impacto dessas será analisado sob a perspectiva do constructo “carga de morbidade” – dispneia, risco de exacerbação, qualidade de vida relacionada à saúde, e estado funcional por meio da capacidade funcional de exercício.

Figura 1 – Modelo integrado para desfechos de saúde

Quadro 1 – Constructos de comorbidade

Fonte: VALDERAS et al., 2009

2.1.2 Doença pulmonar obstrutiva crônica

Doenças não comunicáveis, como respiratórias e cardiovasculares crônicas, metabólicas, dentre outras, configuram o maior desafio médico do século XXI, especialmente por sua relação com o processo de envelhecimento e ocorrência simultânea em um mesmo indivíduo. O não entendimento se a presença de uma doença índice provoca o desenvolvimento de outra (comorbidade), ou se todas são expressões de um envelhecimento patológico (multimorbidades), torna premente investigar suas relações e imposições negativas no indivíduo (FANER et al., 2014).

Dentre as doenças respiratórias crônicas, salienta-se a DPOC, cuja definição é de “...uma doença comum, prevenível e tratável, que se caracteriza por sintomas respiratórios persistentes e limitação ao fluxo aéreo devido a anormalidades de via aérea e/ou alveolar, geralmente causadas por exposição significativa a gases ou partículas nocivas.” Sua avaliação, diagnóstico, prognóstico e considerações terapêuticas são feitos pela presença e gravidade da obstrução ao fluxo aéreo, natureza e magnitude dos sintomas do paciente, e história/risco futuro de exacerbação (GOLD, 2018).

A espirometria confirmatória de diagnóstico obstrutivo ao fluxo aéreo deve indicar uma relação do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e capacidade vital forçada (CVF) menor do que

0,7 (VEF1/CVF<0,7) após o uso de broncodilatador. Para a gravidade da

obstrução, distribui-se o VEF1 em percentual do previsto após uso de

broncodilatador (VEF1%prev) nas seguintes categorias: GOLD 1 – Leve

(VEF1%prev ≥ 80); GOLD 2 – Moderado (VEF1%prev 50-79); GOLD 3 –

Grave (VEF1%prev30-49), e GOLD 4 – Muito Grave (VEF1%prev < 30)

(GOLD, 2018).

Para quantificar a natureza e magnitude dos sintomas do paciente, utilizam-se questionários e escalas como: o British Medical Research Council modificado (mMRC) e a COPD Assessment Test (CAT). O mMRC gradua a limitação imposta pela dispneia no desempenho das atividades de vida diária, variando de zero a quatro pontos; e o CAT, com variação de zero a quarenta, mostra o impacto da DPOC no estado de saúde do paciente (intensidade da tosse, presença de muco, aperto no peito, dispneia, limitações em atividades domésticas, limitações sociais, sono, e restrição de energia). Ambos retratam piores sintomas quanto maior forem seus valores, além de possuir ponto de corte usado para classificar os pacientes quanto a risco e sintomas. O mMRC é categorizado em maior ou igual a dois, separando “menos falta de ar” de “mais falta de ar”; e o CAT em maior ou igual a dez, com melhor ou pior estado de saúde (GOLD, 2018).

O conceito de exacerbação a define como uma piora aguda dos sintomas que resulta em necessidade de terapia adicional. Sua ocorrência pode ser classificada em leve (somente tratada com broncodilatadores de ação curta), moderada (tratada com broncodilatadores de ação curta mais antibiótico e/ou corticosteroide oral), e grave (requer hospitalização ou visita à emergência). Seu melhor preditor de recorrência frequente (dois ou mais episódios no ano) é história anterior de exacerbação. Para a classificação de risco e sintomas da GOLD, o histórico de exacerbação é separado em um, dois ou mais eventos levando a uma ou mais

hospitalizações, de nenhum ou, no máximo, um evento sem admissão hospitalar (GOLD, 2018; HURST et al., 2010; HURST; WEDZICHA, 2007).

Com o conjunto dessas avaliações tem-se uma classificação mais abrangente do paciente. O sistema “ABCD”, juntamente com a classificação espirométrica, permite que se mensure riscos e sintomas levando em consideração o relato dos pacientes (exacerbação no ano anterior, mMRC e CAT). Assim, os classificados em “AC” possuem menos riscos e sintomas do que os em “BD”, e, consequentemente, uma abordagem terapêutica diferente (Quadro 2) (GOLD, 2018).

Quadro 2 – Ferramenta de avaliação ABCD

Fonte: (GOLD, 2018)

Apesar da presença de comorbidades não ser empregada no sistema ABCD, o relatório da GOLD manifesta sua importância no diagnóstico, prognóstico e considerações terapêuticas da mesma forma que as avaliações anteriores. Entre as associadas à DPOC tem-se doenças cardiovasculares (insuficiência cardíaca crônica, doença arterial coronariana, hipertensão arterial sistêmica e acidente vascular cerebral), metabólicas (diabetes mellitus e obesidade), gástricas (refluxo gastroesofágico), musculoesqueléticas (osteoporose e osteoartrite), e respiratórias (apneia do sono e rinite não infecciosa) (BARNES, 2017; BATTAGLIA et al., 2015; DAL NEGRO; BONADIMAN; TURCO, 2015; DIVO et al., 2012; DIVO et al., 2015; FANER et al., 2014; GOLD, 2018; GROSDIDIER et al., 2014; PUTCHA et al., 2015).

Ainda que o ônus representado por essas e outras comorbidades seja conhecido há algum tempo, a compreensão geral tem melhorado nos últimos anos em decorrência de estudos epidemiológicos e proposições de redes que mostram inter-relações entre a DPOC e suas comorbidades. Fundamentalmente, tem-se demonstrado relações em nível molecular,

com compartilhamento de genes, rotas biológicas e proteicas, assim como o papel de modulações internas e externas no fenótipo da doença, a exemplo do processo de envelhecimento, tabagismo, e inatividade física (BARNES, 2017; BUDINGER et al., 2017; DIVO; MARTINEZ; MANNINO, 2014; DIVO et al., 2015; FANER et al., 2014; GROSDIDIER et al., 2014; ITO; BARNES, 2009; KARRASCH; HOLZ; JÖRRES, 2008; MACNEE; RABINOVICH; CHOUDHURY, 2014).

Embora esses mecanismos fisiopatológicos compartilhados não estejam bem esclarecidos, acredita-se que a DPOC e suas comorbidades podem ser o resultado de um processo de envelhecimento acelerado cujos desencadeadores comuns são o encurtamento de telômero, ativação da fosdatidilinositol-3-quinase(PI3K)-ATK-mamífero alvo da rapamicina (mTOR), prejuízo da autofagia, disfunção mitocondrial, exaustão de células tronco, mudanças epigenéticas, perfis de microRNA anormais, imunosenescência e inflamação crônica. Muitas dessas rotas são ativadas pelo estresse oxidativo, e a compreensão desses mecanismos moleculares pode conduzir a terapias alvo com finalidade de desacelerar o envelhecimento, juntamente com mudanças no estilo de vida como dieta e atividade física (BARNES, 2015, 2017; FANER et al., 2014; GROSDIDIER et al., 2014; ONISHI, 2017).

2.1.3 DPOC e comorbidades

2.1.3.1 DPOC e doenças cardiovasculares

As doenças cardiovasculares (DCV) são as mais comuns em pacientes com DPOC (39%), com prevalências individuais de hipertensão arterial sistêmica (HAS) entre 35 e 65%; doença arterial coronariana (DAC) entre 15 e 20%; insuficiência cardíaca crônica entre 10 e 46%; e doença cerebrovascular de 6% (BURGEL et al., 2013; CHEN et al., 2015; DAL NEGRO; BONADIMAN; TURCO, 2015; KIM et al., 2017; MANNINO et al., 2008; RUTTEN et al., 2006; VANFLETEREN et al., 2013, 2016). No geral, o risco de desenvolvimento de DCV em paciente com DPOC é de duas a três vezes maior quando comparado com controles por idade e tabagismo. Além disso, é causa de mortalidade de oito a dez vezes maior do que a insuficiência respiratória em pacientes GOLD leve a moderado (BATTAGLIA et al., 2015; BONADIMAN; TURCO, 2015; MILLER et al., 2013).

Dentre alguns dos possíveis mecanismos associados tem-se efeito da inflamação sistêmica e estresse oxidativo na formação de placas de ateroma, mesmo em estágio inicial da DPOC; maior rigidez arterial

sistêmica e cerebral, com possível alteração de estrutura por remodelamento vascular, rigidez, e aterosclerose, podendo levar a maior risco de hemorragia cerebral (IWAMOTO et al., 2009; MILLS et al., 2008; ONISHI, 2017); anormalidade na frequência e ritmo cardíaco por aumento de tônus simpático ou redução vagal (YILDIZ et al., 2002); redução da ação das proteínas silenciosas reguladoras de informação (sirtuínas, especialmente a sirtuína-6) que estão relacionadas à formação de placa de ateroma, possivelmente por desregulação do reparo de DNA, da manutenção de telômero ou homeostase metabólica; e inexpressão da proibitina-1, o que prejudica a angiogênese (BARNES, 2015).

2.1.3.2 DPOC e doenças metabólicas

Outra categoria que frequentemente manifesta-se com a DPOC é a de doenças metabólicas (10 a 57%), com destaque para diabetes mellitus (DM) e obesidade. A prevalência individual oscila de 12% a 54% para DM, e de 18 a 54% para obesidade, sendo que esta última tem seus maiores percentuais em GOLD 1 e 2 (16 a 24%), e o menor em GOLD 4 (6%) (BATTAGLIA et al., 2014; DAL NEGRO; BONADIMAN; TURCO, 2015; FRANSSEN et al., 2008; PUTCHA et al., 2015; STEUTEN et al., 2006; VANFLETEREN et al., 2013; VESTBO et al., 2006).

Em estudo conduzido por Mannino et al. (2008) e Miller et al. (2013), DM foi uma das comorbidades que predisse maior mortalidade entre três e cinco anos em pacientes com DPOC (MANNINO et al., 2008; MILLER et al., 2013). Acredita-se que a suscetibilidade da coexistência de DM e DPOC ocorra por estresse oxidativo, encurtamento de telômero, disfunção mitocondrial, perfis de microRNA anormais, imunosenescência, redução da ação de sirtuína-6 e proibitina-1, e ativação da mTOR. Como exemplo de mecanismo pode-se citar o papel da proibitina-1, cuja inexpressão na mitocôndria gera estresse oxidativo, senescência celular, e resistência à insulina; e a inibição de mTOR, sobre o qual há estudo mostrando que a metformina, amplamente utilizada no tratamento de DM tipo 2, já mostrou inibir sua sinalização e, consequentemente, estender o período de vida em camundongos (BARNES, 2015, 2017).

Quanto à obesidade, apesar da sua possível ligação com a DPOC ser cada vez mais reconhecida, pouco se sabe sobre seu sistema de conexão. Uma das hipóteses é a de redução da expressão de sirtuína-6, com desregulação da homeostase metabólica, além de inflamação sistêmica crônica, causada pela expressão de vários mediadores

pró-inflamatórios pelo tecido adiposo. Esses mediadores atuam na perda de massa magra (tecido muscular), resultando em alterações de composição corporal, mesmo em pacientes com peso normal, gerando sarcopenia, processo semelhante ao encontrado no curso do envelhecimento (BARNES, 2015; FRANSSEN et al., 2008; GARCÍA-RIO et al., 2014; MCDONALD et al., 2017).

Outra hipótese trata da rede de conexão vascular (pulmões, endotélio, medula óssea, e tecido adiposo), na qual os pulmões são o principal sensor externo; o endotélio, o sensor interno; e a medula óssea e o tecido adiposo são produtores de sinais inflamatórios e de reparação. Nesse modelo, o desenvolvimento da DPOC e da obesidade pode estar relacionado à maneira com a qual a rede vascular responde à inalação de partículas e gases nocivos (AGUSTÍ et al., 2013). E, por último, tem-se a repercussão do estilo de vida no desenvolvimento da doença pela possível ligação com o menor nível de atividade física desses pacientes, uma vez que se mostram mais sedentários quando comparados a controles pareados por idade (GARCÍA-RIO et al., 2014; MCDONALD et al., 2017).

2.1.3.3 DPOC e doenças gástricas

No que se refere às doenças gástricas, a de maior prevalência parece ser o refluxo gastroesofágico (RGE), variando de 18 a 44%. Contudo, em estudo de Casanova et al. (2004), 58% dos pacientes com DPOC mostraram-se assintomáticos para o RGE, apesar do seu diagnóstico. Esse dado corrobora a revisão de Miłkowska-Dymanowska (2015), a qual classificou o RGE como condição não totalmente reconhecida, ou por sua pequena relevância clínica, por falta de dados na literatura ou ambiguidade (BIGATAO et al., 2018; CASANOVA et al., 2004; DIVO et al., 2012; MIŁKOWSKA-DYMANOWSKA et al., 2015). A ligação entre a DPOC e o RGE ainda não está bem esclarecida. Entretanto, sabe-se que a apneia obstrutiva do sono em pacientes com DPOC pode auxiliar na disfunção diafragmática e de esfíncter esofágico inferior, agravando o RGE. Alguns estudos também têm sugerido que um maior índice de massa corpórea (IMC) e baixa capacidade inspiratória levariam ao desenvolvimento de RGE. Além disso, a tosse, um dos sintomas próprios da DPOC, aumenta a pressão intratorácica, possivelmente contribuindo para o refluxo (EMILSSON et al., 2012; KEMPAINEN et al., 2007; LIANG; FENG, 2012; PUTCHA et al., 2015; SMITH; WROBEL, 2014).

2.1.3.4 DPOC e doenças musculoesqueléticas

No tocante às doenças musculoesqueléticas, a osteoartrite e a osteoporose têm ganhado importância por estarem relacionadas ao processo de envelhecimento. Em estudo de Dal Negro, Bonadiman e Turco (2015), essa classe de doenças apresentou uma prevalência de 4,9% (6% em mulheres e 3,8% em homens), sendo que, separadamente, a osteoartrite foi mais prevalente em homens e a osteoporose em mulheres (BARNES, 2015; DAL NEGRO; BONADIMAN; TURCO, 2015). Contudo, a prevalência da classe varia muito, especialmente pela maior quantidade de estudos em osteoporose. Assim, tem-se uma variação de 8,4 até 69% dessa doença, enquanto que a osteoartrite aparece com aproximadamente 18% (PUTCHA et al., 2015; SMITH; WROBEL, 2014; VANFLETEREN et al., 2013; WESTERIK et al., 2017).

A DPOC e a osteoporose possuem vários fatores de risco em comum, como idade, tabagismo, inatividade física, baixo IMC e uso de corticosteroide. A associação de ambas ainda não está bem esclarecida, entretanto, acredita-se que alguns mediadores sistêmicos, presentes na DPOC (metaloproteinase-9, interleucina-1β, interleucina-6, e o fator de necrose tumoral-α), interajam com o sistema RANK/RANKL/OPG (receptor do ativador do fator nuclear kappa β/ ligante do receptor do ativador do fator nuclear kappa β/osteoprotegerina) e prejudicam o controle da diferenciação, maturação, e ativação de osteoclastos. Também, a sirtuína-1, cuja função é reparo de DNA, manutenção de telômero e homeostase metabólica, parece estar reduzida (BARNES, 2015; MACNEE; RABINOVICH; CHOUDHURY, 2014; PUTCHA et al., 2015; SMITH; WROBEL, 2014).

2.1.3.5 DPOC e doenças respiratórias

No grupo das doenças respiratórias associadas à DPOC, tem-se a apneia do sono e a rinite não infecciosa (RNI). Ambas possuem epidemiologia e fisiopatologia associadas à DPOC não bem definidas por questões distintas.

A inconsistência na prevalência da apneia do sono se dá por mudanças tecnológicas nos critérios diagnósticos nos últimos vinte anos. Entre homens de meia-idade, 17% apresentam apneia de moderada à grave, enquanto as mulheres, contabilizam nove por cento. Quando da consideração da sobreposição de ambas, considera-se que a estimativa possa ser feita por cada doença separadamente. Assim, presume-se que um a cada dez pacientes com uma doença terá a outra aleatoriamente, uma

vez que não há evidência de que uma doença predisponha à outra (BUDHIRAJA; SIDDIQI; QUAN, 2015; MALHOTRA et al., 2018; PEPPARD et al., 2013).

Relativo à fisiopatologia, os pacientes com sobreposição das doenças manifestam inflamação crônica e prejuízo do metabolismo. A apneia leva à fragmentação do sono e hipóxia crônica intermitente, que contribuem para o desenvolvimento de estresse oxidativo e inflamação crônica, mecanismos também presentes na DPOC. Portanto, suspeita-se que as rotas coincidam pela correspondência dos perfis de mediadores elevados em pacientes com ambas as doenças (MALHOTRA et al., 2018; PUTCHA et al., 2015).

Já a RNI (rinite alérgica, rinite vasomotora ou rinossinusite crônica), em estudo de Miłkowska-Dymanowska et al. (2015), foi considerada como uma das comorbidades sub reconhecidas da DPOC, ou pela baixa significância clínica, literatura insuficiente ou ambiguidade de dados. A amplitude da prevalência nos trabalhos incluídos nessa revisão foi de 53 a 97,6%, variando em função da definição empregada, e diagnóstico por sintoma ou objetivo por tomografia computadorizada. Em estudo longitudinal de cinco anos de Bergqvist et al. (2016), a incidência da RNI foi de 10,8%, tendo como fatores independentes a DPOC, tabagismo e atopia (BERGQVIST et al., 2016; MIŁKOWSKA-DYMANOWSKA et al., 2015).

Embora a DPOC e a RNI partilhem fatores de risco (tabagismo e gases nocivos), não há evidência de rotas inflamatórias em comum, e sim, somente concentrações aumentadas de alguns marcadores inflamatórios (eosinófilos, interleucina-6 e 8, e metaloproteinase de matriz-9) (BERGQVIST et al., 2016; MIŁKOWSKA-DYMANOWSKA et al., 2015; YANG et al., 2017).

Clinicamente, a DPOC e as comorbidades apresentadas acima manifestam-se pela carga de comorbidade que, entre outros sinais e sintomas, pode-se destacar a dispneia, maior risco de exacerbação, prejuízo da qualidade de vida, e redução da capacidade funcional de exercício (ALMAGRO et al., 2014; ONISHI, 2017; PUTCHA et al., 2015; WESTERIK et al., 2017).

2.1.4 DPOC, comorbidades e carga de morbidade 2.1.4.1 Dispneia

A dispneia crônica e progressiva é um dos sintomas mais comuns da DPOC, estando entre as principais causas de incapacidade e ansiedade

nesses pacientes. Por sua importância, além de compor o sistema de classificação de risco e sintomas da GOLD, também prediz mortalidade por meio do BODE Índex (IMC, obstrução, dispneia, e exercício) (CELLI et al., 2004; GOLD, 2018). Sua manifestação acentua-se quando da associação da DPOC e suas comorbidades, apresentando-se como um dos desfechos mais comprometidos.

Em pacientes com DPOC e DCV, a dispneia é uma das queixas mais comuns, tanto em hospitalizados, quanto em estáveis, sendo um dos maiores motivos de procura de atendimento médico de emergência (MILLER et al., 2013; PATEL et al., 2012; PUTCHA et al., 2015; RUTTEN et al., 2006). Na obesidade, o papel da dispneia torna-se tão marcante, que leva os pacientes a utilizarem doses mais altas de medicações inalantes, quando comparados com pacientes com peso normal, independentemente do grau de obstrução ao fluxo aéreo (CECERE et al., 2011; GARCÍA-RIO et al., 2014; PUTCHA et al., 2015). Já pacientes com RNI associada possuem percepção aumentada de dispneia quando comparados com aqueles sem a doença, mostrando a necessidade de uma abordagem mais ampla no reconhecimento dessa doença (PUTCHA et al., 2015; YANG et al., 2017). Também, em trabalho de Miller et al. (2013) e Putcha et al. (PUTCHA et al., 2014a), pacientes com osteoporose, HAS, DM, apneia do sono, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral (AVC), e RGE tiveram associação com pontuações mais altas no mMRC, mostrando prejuízo em atividades de vida diária causado pela dispneia (MILLER et al., 2013; PUTCHA et al., 2014a).

2.1.4.2 Risco de exacerbação

A avaliação do risco de exacerbação para o paciente com DPOC é crucial, uma vez que esse tipo de evento compromete o estado de saúde, aumenta o número de hospitalizações e readmissões, e contribui para a progressão da doença (SEEMUNGAL et al., 1998; WEDZICHA; SEEMUNGAL, 2007).

O peso das comorbidades no risco de exacerbação em pacientes com DPOC tem sido estudado, e acredita-se que sua presença e gravidade sejam importantes para a mortalidade a curto e médio prazos (ALMAGRO et al., 2012, 2014, 2015). Com base em dados de uma coorte retrospectiva, Westerik et al. (2017) concluíram que a insuficiência cardíaca, a disfunção vascular periférica, a osteoporose, e o RGE mostraram-se associados a dois ou mais episódios de exacerbação por ano nessa população (WESTERIK et al., 2017). E em meta-análise de Sakae

et al. (2013), pacientes com RGE tiveram mais episódios de exacerbação do que os sem RGE (SAKAE et al., 2013). Já a obesidade representa um paradoxo, visto que está associada a melhor sobrevida após hospitalizações por exacerbação e menor risco de readmissão. Contudo, não se sabe se ser obeso configura ou não proteção para eventos de exacerbação (ZEWARI et al., 2017).

Apesar do número de comorbidades ter relação com a exacerbação, ainda não está claro se elas mimetizam ou induzem a exacerbações, ou representam a gravidade da DPOC, ou ainda, ocorra uma associação dos três fatores (BEGHÉ et al., 2013). Com base nisso, nem todos os estudos mostram relação da exacerbação com as comorbidades, a exemplo das DCV, osteoporose, HAS, e DM (MILLER et al., 2013).

2.1.4.3 Qualidade de vida relacionada à saúde

A qualidade de vida relacionada à saúde compõe um sistema interconectado, compreendendo o estado de saúde, qualidade de vida e estado funcional. Sua definição mais ampla, conforme Curtis et al. (1997), parte da interseção do estado de saúde (“repercussão da saúde do indivíduo na habilidade de desempenhar e apreciar as atividades de vida diária”), estado funcional (“habilidade de função física, emocional, e social em atividades de vida diária”); e qualidade de vida (“avaliação autodeterminada da satisfação com questões importantes do indivíduo”). Com isso, a qualidade de vida relacionada à saúde designa a experiência subjetiva da repercussão do estado de saúde na qualidade de vida (Figura 2) (CURTIS; MARTIN; MARTIN, 1997; WANG, 2004). Vários estudos têm demonstrado a influência das comorbidades na qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com DPOC, como os citados em revisão de Putcha et al. e Smith et al. (PUTCHA et al., 2015; SMITH; WROBEL, 2014).

Dentre as comorbidades que prejudicam a qualidade de vida relacionada à saúde tem-se a obesidade, DCV, RNI, apneia do sono, RGE, AVC, osteoporose, e osteoartrite (BURGEL et al., 2013; MIŁKOWSKA-DYMANOWSKA et al., 2015; PUTCHA et al., 2014b; WACKER et al., 2016). Em trabalho de Vanfleteren et al. (2013), dos cinco clusters de comorbidade (menos comorbidade, cardiovascular, caquético, metabólico, e psicológico), os que mais mostraram prejuízo na qualidade de vida foram o cardiovascular e o psicológico (VANFLETEREN et al., 2013). Todavia, nem todos os estudos mostram associação de prejuízo na qualidade de vida relacionada à saúde e presença de comorbidades, como

osteoporose, DM, DCV, e HAS (BURGEL et al., 2013; MILLER et al., 2013).

Figura 2 – Modelo conceitual da interseção de desfechos centrados no paciente

Fonte: (CURTIS; MARTIN; MARTIN, 1997) 2.1.4.4 Capacidade funcional de exercício

É consenso que o estado funcional abrange todo o domínio de funcionalidade. A fim de esclarecer as diferenças nesse conceito amplo e multidimensional, Leidy (1994) propôs quatro dimensões de funcionalidade: capacidade funcional, desempenho funcional, reserva funcional, e utilização da capacidade funcional (LEIDY, 1994).

Define-se capacidade funcional como “o potencial máximo do indivíduo para desempenhar atividades no curso normal da vida com finalidade de atender necessidades básicas, executar papéis usuais, e manter a saúde e bem-estar”. O desempenho funcional compreende “as atividades físicas, psicológicas, sociais, ocupacionais, e espirituais que os indivíduos realmente desempenham no curso normal de suas vidas com finalidade de atender necessidades básicas”. Já a reserva funcional é “a diferença entre a capacidade e o desempenho funcional e refere-se às habilidades latentes que podem ser recrutadas quando necessário”. Por último, a utilização da capacidade funcional indica “o quanto a capacidade funcional é recrutada para atingir o nível de desempenho”, ou seja, é o esforço inversamente proporcional à reserva (Figura 3) (LEIDY, 1994).

Figura 3 – Dimensões do estado funcional

Fonte: (LEIDY, 1994)

Sabe-se que pacientes com DPOC experimentam fadiga e aumento da intolerância ao exercício, levando à diminuição dos níveis de atividade física como adaptação à progressão da doença (GOLD, 2018; SPRUIT et al., 2013). A prevalência de comorbidades nesses pacientes contribui para o agravamento da funcionalidade tanto pelo número, quanto pelo tipo de doenças concomitantes (PUTCHA et al., 2015; SILVA et al., 2015). Uma das formas de avaliar esse dano é por meio de testes físicos máximos e submáximos, os quais mensuram a capacidade funcional de exercício do indivíduo (HOLLAND et al., 2014).

A capacidade funcional de exercício mostrou-se comprometida pela DM, DAC, e HAS por meio do número de comorbidades, mesmo após ajuste por idade, gravidade da DPOC e estado de saúde (SILVA et al., 2015). Além disso, a DM e DAC, juntamente com a insuficiência cardíaca, obesidade, apneia do sono, osteoporose e osteoartrite também mostraram associação com queda no desempenho da capacidade funcional de exercício, mesmo após ajuste por idade, sexo, raça, grau de obstrução ao fluxo aéreo, tabagismo por maços-ano, nível educacional, e estado atual do tabagismo (PUTCHA et al., 2014b). Além desses estudos, outros também mostraram associação da osteoporose, HAS, DM, DCV, e ainda obesidade com piores desempenhos em testes físicos submáximos (FRANSSEN et al., 2008; GARCÍA-RIO et al., 2014; MILLER et al., 2013; PATEL et al., 2012).

Porém, a HAS não se mostrou associada à diminuição na capacidade funcional de exercício no estudo de Putcha et al. (2014b), assim como o AVC, RGE e RNI. Outro estudo que não demonstrou diferença foi o de Vanfleteren et al. (2013) entre os clusters de menos comorbidades, de DCV (predomínio de HAS e aterosclerose), caquexia (baixo peso, perda de massa magra, osteoporose, e comprometimento renal), doenças metabólicas (obesidade, aterosclerose, dislipidemia, hiperglicemia e HAS), e o de doenças psicológicas (ansiedade e depressão) (VANFLETEREN et al., 2013).

Considerando-se o descrito acima, Putcha et al. (2014a) investigaram o dano que as comorbidades causam na carga de morbidade em pacientes com DPOC, por meio de um índice de contagem simples de comorbidades a partir de duas coortes norte americanas.

2.1.5 COPD Comorbidity Score

O COPD-CS foi desenvolvido, validado internamente e externamente com o objetivo de refletir a carga de morbidade imposta pelas comorbidades em desfechos centrados no paciente com DPOC – qualidade de vida relacionada à saúde (desfecho primário), capacidade funcional de exercício, dispneia e risco de exacerbação (desfechos secundários). Para isso, dados de dois estudos multicêntricos, conduzidos nos Estados Unidos, foram utilizados (Genetic Epidemiology of COPD – COPDGene para a criação e validação interna, e o Subpopulations and Intermediate Outcomes in COPD Study – SPIROMICS para a validação externa) (PUTCHA et al., 2014b).

Do COPDGene, incluíram-se 3.690 pacientes brancos e afro-americanos não hispânicos com DPOC, provenientes de 21 centros de estudos clínicos, e distribuídos nos estágios espirométricos 2 a 4 da GOLD (GOLD, 2018; PUTCHA et al., 2014b; REGAN et al., 2010). Do SPIROMICS, incluíram-se 853 pacientes com DPOC, provenientes de seis centros clínicos e distribuídos em todos estágios espirométricos da GOLD (COUPER et al., 2014; GOLD, 2018; PUTCHA et al., 2014b). 2.1.5.1 COPDGene e SPIROMICS – prevalência, seleção de comorbidades, e características dos participantes

A presença de comorbidade foi definida como uma condição (doença ou fator de risco) que requer manejo ou tratamento por ter potencial impacto no bem-estar físico e emocional do indivíduo. A avaliação da sua presença, em ambos os estudos, foi por auto relato ou

por diagnóstico médico, exceto a obesidade, a qual foi determinada pelo cálculo do IMC. Somente condições com prevalência igual ou superior a três por cento no estudo piloto foram consideradas. Dessa maneira, primeiramente, 14 comorbidades foram elencadas e testadas, porém, três (colesterol alto, úlcera gástrica, e doença vascular periférica) foram eliminadas por terem sido avaliadas somente no COPDGene. Assim, 11 foram selecionadas para a confecção do COPD-CS - DAC, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), DM, AVC, osteoartrite, osteoporose, HAS, RGE, obesidade, apneia do sono, e RNI (PUTCHA et al., 2014b). De maneira geral, as condições com maior prevalência em ambas as coortes foi HAS, RGE e obesidade (Tabela 1).

Tabela 1 - Prevalência das comorbidades nos pacientes com DPOC participantes dos estudos COPDGene e SPIROMICS

COMORBIDADE Prevalência no COPDGENE Prevalência no SPIROMICS n 3.690 853 DAC 608 (16) 177 (21) DM 482 (13) 114 (13) ICC 198 (5) 21 (2) AVC 220 (6) 35 (4) Osteoartrite 764 (21) 246 (29) Osteoporose 640 (17) 107 (13) HAS 1868 (51) 428 (50) Hipercolesterolemia* 1529 (41) NA RGE 1116 (30) 254 (30) Úlcera gástrica* 372 (11) NA Obesidade 1227 (33) 270 (32) Apneia do sono 631 (17) 139 (16) RNI 900 (24) 236 (28)

Doença vascular periférica* 126 (3) NA

Dados apresentados em: n (%). DAC: Doença arterial coronariana; DM:

Diabetes mellitus; ICC: Insuficiência cardíaca congestiva; AVC: Acidente

vascular cerebral; HAS: Hipertensão arterial sistêmica; RGE: Refluxo gastroesofágico; RNI: Rinite não infecciosa; e NA (não avaliada).

*Comorbidades retiradas do cálculo para o COPD-CS. Fonte: (PUTCHA et al., 2014b)

Uma vez que a média da prevalência de comorbidades foi de três para ambos os estudos, para a análise das características basais (idade, carga tabagística, tabagismo atual, VEF1 pós-broncodilatador, IMC,

número de exacerbações no ano anterior, escore no mMRC e Saint George Respiratory Questionnaire - SGRQ, distância percorrida no Teste de Caminhada de Seis minutos - TC6, e oxigenoterapia), os indivíduos