HEPATITE B OCULTA: série de casos

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

HEPATITE B OCULTA: série de casos

Jefferson Oliveira Silva

Salvador (Bahia)

Setembro, 2013

UFBA/SIBI/Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira

Silva, Jefferson Oliveira

S586 Hepatite oculta: série de casos / Jefferson Oliveira Silva. Salvador: JO, Silva, 2013.

viii; 50fls.

Orientador: Prof. Dr. José Tavares-Neto.

Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina da Bahia, Salvador, 2013.

1. Hepatite B – Relatos casos. 2. Vírus da hepatite B. 3. Hepatite B crônica. 4. Infecção. Tavares-Neto, José. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. III. Título.

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

HEPATITE B OCULTA: série de casos

Jefferson Oliveira Silva

Professor orientador: José Tavares-Neto

Monografia de Conclusão do Componente

Curricular MED-B60, como pré-requisito

obrigatório e parcial para conclusão do

curso médico da Faculdade de Medicina

da Bahia da Universidade Federal da

Bahia, apresentada ao Colegiado do Curso

de Graduação em Medicina.

Salvador (Bahia)

Setembro, 2013

Monografia: Hepatite B oculta: série de casos, de Jefferson Oliveira

Silva.

Professor orientador: José Tavares-Neto

TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela

Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no V Seminário

Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com

posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de

Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia),

em ____ de _______________de 2013.

“...Um ser humano revela sua dignidade não quando está no oásis dos aplausos, mas no deserto das vaias. O caminho da sabedoria é não ter medo de errar” (extraído do livro “O Futuro da Humanidade”, de Paulo Coelho).

Aos Meus Pais,

Carlos e Terezinha Oliveira

EQUIPE

JEFFERSON OLIVEIRA SILVA, Acadêmico de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Correio-e: [email protected].

JOSÉ TAVARES-NETO, Professor orientador. Professor Associado IV e Livre Docente da FMB-UFBA; e Médico do Complexo Hospital Universitário Professor Edgard Santos (Complexo HUPES) / UFBA.

INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

FONTES DE FINANCIAMENTO

AGRADECIMENTOS

• Ao meu Professor orientador, Doutor José Tavares-Neto, pela atenção, disponibilidade e presença constante e substantivas orientações acadêmicas e à minha vida profissional de futuro médico.

• Aos demais Professores, que fazem parte da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, pelo ensino dos primeiros e grandes passos na área da História da Medicina.

• Às minhas Colegas Adma Barros de Oliveira e Ana Rosa Maria da Silva, pela colaboração no levantamento de estudos relatados sobre hepatite B oculta.

ÍNDICE

Índice de Quadros e de Tabelas 2

Lista de abreviaturas 3

I. RESUMO 4

II. OBJETIVOS 5

III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 6

IV. METODOLOGIA 10

IV.1. Estratégia de busca das publicações 11 IV.2. Etapas da seleção das publicações 12 IV.3. Análise da publicação selecionada 12

V. RESULTADOS 13

V.1. Dados bibliométricos 13

V.2. Origem dos casos de hepatite B oculta encontrados 13 V.3. Características e taxa de infecção pelo vírus B oculto 15 V.4. Critérios diagnósticos de hepatite B oculta 17

VI. DISCUSSÃO 19

VII. CONCLUSÕES 25

VIII. SUMMARY 26

IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 27

X. ANEXOS 31

A. Ficha de classificação de Metavir 32 B. Referências das séries de casos selecionadas 33 C. Dados gerais dos casos publicados 36

ÍNDICE DE TABELAS E DE QUADROS

TABELAS

TABELA I. Quantidade de trabalhos encontrados e

selecionados. 13

TABELA II. Ocorrência de casos a partir do ano de

publicação do artigo. 14

TABELA III. Características e taxa de infecção pelo

vírus B oculto. 15

TABELA IV. Critérios diagnósticos envolvidos nos casos

de hepatite B oculta. 18

QUADROS

QUADRO I. Estratégias de busca, a serem aplicadas ao

estudo-piloto deste estudo. 11

QUADRO II. Cepas e Outras Características encontradas

por artigo. 16

QUADRO III. Consolidação dos dados das séries de

LISTA DE ABREVIATURAS

 DNA – Ácido dexorribonucléico

 AgHBc – Antígeno Core do vírus da hepatite B  AgHBe – Antígeno e do vírus da hepatite B

 AgHBs – Antígeno de superfície do vírus da hepatite B  AgHBx – Antígeno x do vírus da hepatite B

 Anti-HBc – Anticorpo contra o Antígeno Core do vírus da hepatite B

 Anti-HBc total – Anticorpo totais contra o Antígeno Core do vírus da hepatite B  Anti-HBe – Anticorpo contra o Antígeno e do vírus da hepatite B

 Anti-HBs – Anticorpo contra o Antígeno de superfície do vírus da hepatite B  RNA – Ácido Ribonucléico

 AST – Aspartatoaminotransferase  ALT – Alaninoaminotransferase  GGT – Glutamil - aminotransferase  VHB – Vírus da hepatite B  VHC – Vírus da hepatite C  VHD – Vírus da hepatite D  HBO – Hepatite B oculta

 OMS – Organização Mundial de Saúde  PCR – Reação em cadeia Polimerase  HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana  CHC – Carcinoma hepatocelular

I. RESUMO

HEPATITE B OCULTA: série de casos. Hepatite B é grande problema de saúde pública

no mundo, especialmente na Bacia Amazônica da América Latina, China e África Subsaariana. Dentre ampla variabilidade de manifestações clínicas da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB), foi descrita mais recentemente hepatite B oculta (HBO), silenciosa ou latente, caracterizada pela presença do DNA do VHB no soro ou no tecido hepático, mas com antígeno de superfície (AgHBs) indetectável no soro. Objetivo: descrever, a partir de estudos transversais, características clínico-epidemiológicas, bem como verificar quais critérios diagnósticos de HBO. Metodologia: análise secundária de dados. Resultados: de abril de 2005 a março de 2013, foram encontrados na literatura 478 casos de portadores de hepatite B oculta, sendo maior parte associada hepatopatia crônica (n=286; 58,7%) e algum estado de imunossupressão, principalmente pelo HIV (n=64; 13,4%). Alguns estudos revelaram baixa carga viral (<100 cópias/ml) no plasma, e outros, demonstraram as variantes genômicas S e D como predominante nos casos de HBO. Teste sorológico AgHBs negativo, associado a quantificação do DNA do HBV por reação em cadeia polimerase (PCR) são os critérios utilizados para diagnóstico de HBO. Discussão: Resultados demonstraram avanço do conhecimento sobre a HBO, e confirmaram principais patologias associadas ao risco dessa apresentação clínica da infecção pelo VHB. Apesar disto, é necessária padronização dos critérios diagnósticos da HBO, de modo possibilitar rastreio mais efetivo dos seus portadores. Conclusões: hepatite B oculta é entidade clínica desafiadora, com ampla distribuição mundial, porém mais estudos devem ser realizados para esclarecer lacunas sobre essa forma clínica da infecção pelo VHB (significado clínico, reativação, patogênese, progressão para carcinoma hepatocelular).

Palavras chaves:1. Hepatite B – Relatos casos. 2.Vírus da hepatite B. 3. Hepatite B crônica.

II. OBJETIVOS

GERAL

Descrever características de séries de casos com diagnóstico de hepatite B oculta.

ESPECÍFICOS

1.Verificar quais foram critérios diagnósticos de hepatite B oculta; e

2.Descrever quais as características clínico-epidemiológicas desses portadores de hepatite B oculta.

III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

A hepatite B é um grande problema de saúde pública no mundo, na qual se estima que cerca de 350 milhões de pessoas apresente infecção ativa, portadoras do antígeno de superfície (AgHBs) do vírus da hepatite B (VHB) e aproximadamente 1/3 da população mundial já teve o contato com o VHB (Zuckerman et al., 2003). A infecção é responsável por 520 mil a 1,2 milhões de mortes anual, sendo no mundo considerada décima causa de morte. A prevalência de infecção crônica por HBV varia de acordo com diferentes regiões geográficas, destacando-se Bacia Amazônica, China e África Subsaariana como os locais que apresentam as maiores taxas de portadores crônicos por VHB, com taxas de mais de 7%. Prevalência intermediária é encontrada no subcontinente indiano, partes do Sul da Europa Central e Oriental e no Japão, onde 2% a 7% da população são portadores crônicos do vírus HBV. Regiões ou países (e.g., como o Irã, Kuwait, Bahrein e o Oriente Médio), apresentam baixa prevalência de infecção crônica pelo VHB, sendo menor que 2% (Ramezani et al., 2011).

(1)

NOTA - após conclusão desta Monografia, foram recebidos seguintes artigos:

a) Kidd-Ljunggre K, Miyakawa Y, Kidd AH. Genetic variability in hepatitis B viruses. Journal of

General Virology 2002; 83: 1267–1280. Descreve genótipos do VHB em relação às suas

diferenças genéticas, estruturais e clinicamente significativas, bem como origem e evolução dos hepadnavírus em geral. Também, relata genótipos do HBV descritos em seres humanos, mas também estirpes de VHB isolados em diferentes primatas e hepadnavírus encontrados em marmotas, esquilos, patos e garças;

b) Starkman SE, MacDonald DM, Lewis JCM et al. Geographic and species association of hepatitis B virus genotypes in non-human primates. Virology 2003; 314: 381–393. Investiga distribuição da ocorrência natural de infecção pelo VHB nas espécies e outras espécies de macacos do Velho Mundo e da África;

c) Tatematsu K, Tanaka Y, Kurbanov F et al. A Genetic Variant of Hepatitis B Virus Divergent from Known Human and Ape Genotypes Isolated from a Japanese Patient and Provisionally Assigned to New Genotype. Journal of Virology 2009; 83: 10538–10547. Caracteriza genótipo J do HBV, filogeneticamente, entre genótipos humanos e de macacos; e pode colaborar no rastreamento da origem do VHB;

d) Dickens C. Occult Hepatits B vírus (HBV) infection in the Chacma Baboon (Papio ursinus

orientalis). Thesis PhD, Faculty of Health Sciences, University of the Witaterstand (South

África), 206p., 2011. Descreve infecção natural pelo VHB oculto em primatas não humanos; e e) Lyons S, Sharp C, LeBreton M, Djoko CF et al. Species Association of Hepatitis B Virus (HBV) in

Non-Human Apes; Evidence for Recombination between Gorilla and Chimpanzee Variants.

PLoS ONE 2012; 7: e33430 (9p.). Investiga transmissão do VHB entre espécies simpátricas de primatas (gorilas e chimpanzés da África Central) ou entre humanos e chimpanzés ou gorilas. A circulação do VHB nas diferentes espécies e subespécies de primatas não-humanos, difere da hipótese se de estrita especificidade do hospedeiro.

As variações na prevalência da infecção pelo vírus da hepatite B estão relacionadas com a idade que o indivíduo apresenta no momento da infecção. Nas infecções horizontais, ou seja, adquiridas precocemente na infância (antes dos 5 anos) a probabilidade da infecção aguda tornar-se crônica é em torno de 20-50%, sendo maior na infecção perinatal (vertical), na qual a probabilidade é em torno de 70-90%. Neste último caso, em que as mulheres apresentam sorologia AgHBe positiva, quase 100% dos recém nascidos se tornarão portadores crônicos, devido à imunotolerância. Nos adultos, probabilidade de se desenvolver infecção crônica pelo VHB é de 1% a 3%, com exceção das pessoas imunossuprimidas (Heathcote et al., 2008). Em adultos, infecção pelo VHB pode ser resolvida espontaneamente, ao passo que nas crianças e nos lactentes têm grande risco de desenvolver cirrose ou até mesmo carcinoma hepatocelular (Shi et al., 2009).

O vírus da hepatite B pertence à família Hepadnaviridae, apresenta tropismo pela célula hepática e tem ser humano como hospedeiro natural. Embora os hepadnavírus tenham preferência pelas células hepáticas, também foram observados partículas de DNA de hepadnavírus em células mononucleares, rins e pâncreas. O genoma do VHB contém peso molecular de 3.2kb e 3.200 nucleotídeos, caracterizado pela presença do ácido desoxirribonucleico (VHB – DNA), e tem sua replicação pela via transcriptase reversa. Primariamente, o vírus circula no sangue e a sua replicação ocorre nos hepatócitos, em torno de 10¹¹copias ml x por dia. A vida média do vírus B, no plasma, varia de 1 a 3 dias; nos hepatócitos varia de 10 a 100 dias, enquanto fora do corpo humano, sobrevive até uma semana. Uma só partícula viral tem a capacidade de infectar o ser humano, o que indica elevada infectividade do vírus B (Fonseca, 2007). O VHB apresenta diferentes genótipos e subtipos, e isso indica sua complexa diversidade viral. O vírus B é dividido em oito genótipos (A, B, C, D, E, F, G e H) e em quatro subtipos (adw, ayw, adr e ayr), esses últimos de acordo com diferenças antigênicas presentes no antígeno de superfície do vírus B (AgHBs) (Fonseca, 2007).

A lesão hepática causada pelo VHB está relacionada, principalmente por mecanismos imunes, que envolve lise dos hepatócitos pelos linfócitos T citotóxicos (Heathcote et al., 2008). A evolução da doença dependerá da resposta imune do hospedeiro, desde que vírus da hepatite B não é diretamente citopático; sendo assim, respostas imune humoral e celular estão envolvidas na eliminação no vírus, destacando-se ação dos linfócitos T citotóxicos (CD8+), que agem contra os antígenos core viral (Lee, 1997). A interação

entre hospedeiro e vírus, é um processo mediado pela resposta imune adquirida. Se por um lado, intensidade da resposta imune é importante para eliminar o vírus, por outro, também causa dano hepático. Além disso, as variantes virais também podem influenciar no desenvolvimento e desfecho da doença (Heathcote et al., 2008).

O aprofundamento do conhecimento sobre a variabilidade genética do VHB e o avanço da Biologia molecular contribuiu para melhor análise dos padrões sorológicos da infecção. A partir disso, foi demonstrado que pacientes que receberam transfusão sanguínea negativas para o AgHBs e anti-Hbs, mas positivas para o anti-HBc, desenvolveram infecção pelo VHB, o que contradiz o que era considerado anteriormente, na qual presença do AgHBs indicaria infecção ativa e o anti-HBc apenas infecção prévia (Barros-Júnior, et al., 2008). Isto foi crucial para induzir investigação sobre novas possibilidades de infecção pelo VHB.

Dentre ampla variabilidade de manifestações clínicas da hepatite B (Lee, 1997), também vem sendo descrito pela literatura estado de persistência viral do vírus da hepatite B (VHB), caracterizada pela presença do DNA viral no soro ou no tecido hepático, mas com antígeno de superfície (AgHBs) indetectável no soro, o quê resultou na introdução do termo hepatite B oculta, silenciosa ou latente. Raimondo et al. (2008) descreveram “ponto de corte” como menor que 200 UL/ml do DNA do VHB no soro para a hepatite B oculta. Embora fisiopatogenia e prevalência ainda não estejam esclarecidas, VHB apresenta ampla variedade de manifestações clínicas, que incluem desde portador assintomático até casos mais graves - como hepatite crônica, hepatite fulminante, carcinoma hepatocelular (CHC) e cirrose (Lee, 1997).

Têm sido propostos vários mecanismos de infecção pelo vírus da hepatite B, e provavelmente estão vinculados causas multifatoriais e dentre essas: a) infecção de células sanguíneas mononucleares periféricas pelo VHB; b) inserção do DNA do vírus B nos cromossomos do hospedeiro; c) mutações na sequência do HBV DNA; d) desenvolvimento de VHB contendo complexos imunes; e) interferência de outros vírus no VHB; f) alteração da resposta imune do hospedeiro (Hu, 2002). Além disso, grande parte dos casos de HBO apresenta baixa concentração viral (Ozaslan et al., 2009).

A hepatite B oculta tem sido encontrada em pessoas saudáveis doadoras de sangue, pacientes portadores de carcinoma hepatocelular e de doenças hepáticas crônicas. Pacientes

imunossuprimidos, devido à quimioterapia de tumores sólidos, transplante de medula óssea ou malignidades hematológicas, correm o risco de reativação do VHB e, além disso, através da HBO o VHB pode ser transmitido nos procedimentos de transplantes de órgãos, hemodiálise e transfusão de sangue. Contudo, prevalência da hepatite B oculta ainda não está clara, mas está relacionado com a endemicidade da infecção por VHB. Sendo assim, pessoas de países endêmicos para VHB são mais propensas desenvolver hepatite B oculta.

A estratégia de vacinação para grupos de maior risco, lactentes e adolescentes, envolve combinação de três aspectos relevantes: prevalência, fatores virais e vias de transmissão (Heathcote et al., 2008).

Atualmente, ainda não há diretrizes voltadas ao rastreamento da hepatite B oculta. Embora a biópsia hepática também seja método diagnóstico, não é plenamente acessível, além da detecção do DNA do VHB não ter padronização e validade aceitas sem discordância (Hollinger, 2010). As sorologias (AgHBs e anti-HBc) também são auxiliares no processo de diagnóstico.

Em vista dessa ocorrência, Chemin et al. (2001) descreveram que 30% dos casos com diagnóstico de hepatite crônica criptogênia ou sem etiologia previamente definida eram portadores de DNA do VHB. Mesmo assim, ainda havia dúvidas na literatura sobre essa nova entidade, mas Conjeevaram & Lok (2001) e Raimondo (2001), posteriormente Minuk

et al.(2005), caracterizaram essa nova entidade, a hepatite B oculta, quando paciente é

AgHBs-negativo e há no soro e ou no tecido hepático o DNA-VHB, tendo soro carga viral >102 cópias/ml (Weinberger et al., 2000).

Não obstante, é relativamente recente, a partir do ano 2001 com maior evidência, caracterização da hepatite B oculta e muito do conhecimento ainda é fundamentado em casos isolados ou em pequenas séries de casos. Por essa razão, conhecimento geral sobre hepatite B oculta ainda apresenta muitas lacunas, e pergunta sobre características de estudos transversais, geradores de série de casos, poderá ser esclarecedora sobre critérios diagnósticos de maior sensibilidade e especificidade, e também quais os grupos de pessoas mais afetadas ou de maior risco.

IV. METODOLOGIA

Na análise de séries de casos foram utilizadas as informações bibliográficas registradas no banco de dados - LILACS BIREME (Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde), MEDLINE (Pubmed: Cumulative Index Medicus) e fontes da BVS (Biblioteca Virtual em Saúde).

Neste estudo, foram pesquisados artigos publicados no período de abril de 2005 a março de 2013, sob formato de série de casos, com objetivo de pesquisar casos de hepatite B oculta, escritos nas línguas portuguesa, espanhola ou inglesa. A referência ao ano de 2005, como marco inicial deste estudo, tem como razão pela publicação de Minuk et al. (2005) no prestigiado Journal of Hepatology, coincidindo com a maior aceitação dessa nova entidade clínica, a hepatite B oculta.

Critérios de inclusão:

1. Séries de casos publicadas em: revistas científicas, teses ou dissertações, monografias, anais de evento científico ou “sites” com reconhecida, que preencha os critérios definidores da hepatite B oculta;

2. Vinculação institucional e acadêmica, ou encontrados pela busca ativa de trabalhos citados entre as referências bibliográficas dos selecionados;

3. Publicações escritas nas línguas portuguesa, espanhola ou inglesa; e 4. Estudos publicados a partir de abril de 2005 até março de 2013.

Critérios de exclusão:

1. Estudos com o uso de outros métodos;

2. Objetivo do estudo não definido como de busca de casos de hepatite B oculta;

3. Publicações escritas nas línguas: francesa, japonesa, alemã ou qualquer outra língua não-incluída entre aquelas citadas nos critérios de inclusão; e

IV. 1. Estratégias de busca das publicações

Estudo-piloto

Com objetivo de refinar quais as palavras-chaves (descritores – BIREME, 2010) mais definidoras dos estudos publicados sob o formato de séries de casos com hepatite B oculta, foram aplicadas as estratégias descritas no Quadro I.

QUADRO I. Estratégias de busca, a serem aplicadas ao estudo-piloto deste estudo.

LÍNGUA DE ORIGEM DA PUBLICAÇÃO Inglesa Espanhola Portuguesa

Cases Casos Casos

AND

Infection Infección Infecção AND

Hepatitis B virus Vírus de la hepatitis B Vírus da Hepatite B AND

Occult hepatitis B Hepatitis B hidden Hepatite B oculta

Bases de dados pesquisadas

• BIREME/LILACS2, do período de 2005 a 2013; • PubMed3, do período de 2005 a 2013;

• Banco de Teses (CAPES)4, período 2005 a 2013;

Outras fontes de busca de publicações

• Anais dos Congressos Brasileiros de Hepatologia, período 2005 a 2013;

• Anais dos Congressos Brasileiros da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, período 2005 a 2013;

2 _{www.bireme.br} 3 _{www.pubmed.com} 4 _{www.capes.gov.br}

• Anais dos Congressos Brasileiros da Sociedade Brasileira de Infectologia, período 2005 a 2013.

IV. 2. Etapas da seleção das publicações

a. Seleção pela leitura do título e, se presente, do resumo, da respectiva base de dados;

b. Arquivos da publicação selecionada, analisando os critérios de inclusão e de exclusão;

c. Leitura do artigo completo; e d. Seleção ou não do artigo completo.

IV.3. Análise do artigo selecionado

Para todas as séries de casos publicadas, foi preenchido quadro (ANEXO C), contendo dados específicos sobre as variáveis pesquisadas no grupo estudado.

V. RESULTADOS

V.1. Dados bibliométricos

No período de 2005 a 2013, foram selecionados na literatura 81 artigos, com série de casos de hepatite B oculta, desses 20 (24,7%) foram incluídos e 61 (75,3%) excluídos. Os principais motivos de exclusão, foram: ausência de critérios diagnósticos definidos (AgHbs negativo e presença de VHB DNA) e ou metodologia de estudo não aplicada neste estudo. No ANEXO B, foram registradas referências bibliográficas das publicações, incluídas (n=20). Na Tabela I, essas 81 publicações foram distribuídas pela base de dados pesquisada, sendo predominante aquelas do PubMed.

TABELA I. Quantidade de publicações encontradas e selecionadas, distribuídas segundo

bases de dados.

Bases de dados Artigos encontrados (n) Artigos selecionados (%)

PubMed 76 20 (26,3)

LILACS 5 1 (20)(A)

PubMed + LILACS 81 20 (24,7)

(A)

também encontrado no PubMed.

Entre os 20 artigos selecionados, 25% (n=5) foram do ano 2009, sendo 75% (n=15) restantes do período de 2005 a 2013 – exceto do ano 2006, como mostra Tabela II. Também, Tabela II mostra frequência da ocorrência de casos de hepatite B oculta (HBO) por ano do artigo selecionado, sendo maioria (51,7%) dos 478 casos, nas 20 publicações, do ano de 2009.

V.2. Origem dos casos de hepatite B oculta encontrados

As séries de casos descritas com casos de hepatite B oculta procedem de quase todos continentes, exceto da Oceania. Entre 478 casos descritos maioria procede da Ásia (n=267;

55,8%), seguidos daqueles das Américas (n=114; 23,8%), de países da Europa (n=72; 15,1%) e por último do continente africano (n=25; 5,2%).

TABELA II. Ocorrência de casos de hepatite B oculta, por ano de publicação do artigo

selecionado. Ano Nº de casos (%) 2005 47 (9,8) 2006 0 2007 10 (2,1) 2008 47 (9,8) 2009 247 (51,7) 2010 31 (6,5) 2011 45 (9,4) 2012 40 (8,4) 2013 11 (2,3) TOTAL 478 (100)

Entre países, da China procedia maioria dos casos (n=181; 71,2%) de infecção oculta pelo vírus B da hepatite (HBO), seguida pela Índia (n=43; 16,9%), Irã (n=20; 7,9%) e Hong Kong (n=10; 3,9%).

Nas Américas, com 114 casos (23,8%), Canadá teve maior número de casos de HBO (n=47; 41,2%), seguido pela Venezuela (n=23; 20,17%), Brasil e Estados Unidos (n=22; 19,2%), respectivamente.

No continente europeu, predominaram casos de HBO da Itália (n=63; 87,5%), seguida pela Holanda (n=9; 12,5%).

Único artigo com casos de hepatite B oculta da África foi do Egito, com 25 casos, correspondentes 5,3% do total de casos.

V.3. Características e taxa de infecção pelo vírus B oculto

HBO predominou em pessoas portadoras de hepatopatias, como mostra Tabela III, especialmente em pacientes com carcinoma hepatocelular (21,3%), mas chama atenção frequência de HBO, entre casos descritos, em pessoas aparentemente saudáveis (8,1%), e em candidatos à doença de sangue (6,5%).

TABELA III. Características dos portadores e taxa de infecção pelo vírus B oculto. Principais Características dos portadores de HBO HBO (n) % (HBO\total)

VHB positivos 47 9,8

VHB negativos 39 8,1

Hepatite crônica pelo VHC 22 4,6

Carcinoma hepatocelular (CHC) 102 21,3

Cirrose hepática pelo VHC 22 4,6

Doença crônica do fígado de origem criptogênica 54 11,3

Hemodiálise 28 5,8

Linfoma (em quimioterapia) 10 2,1

Linfoma não-Hodgkin 3 0,6

HIV positivos(A) 64 13,4

Candidatos à doação de sangue (AgHBs negativos) 31 6,5 Tumores sólidos (não hepáticos) 4 0,8 Mulheres trabalhadoras do sexo 13 2,7 Pessoas saudáveis (VHB e VHC negativos) 39 8,1

TOTAL 478 100

(A)

virgens de tratamento; tratamento anterior; ou em tratamento atual com antirretroviral.

Entre fatores associados à infecção pelo vírus B oculto, destacam-se presenças da variante genômica S do VHB e do marcador sorológico anti-HBc total, como mostra

QUADRO II. Cepas e outras características encontradas nos casos de hepatite B oculta,

segundo publicação.

Autor(s), ano _{Cepas e outras características}

Minuk et al., 2005 1. Variante S do HBV presente em 61,7% (29/47) dos casos de HBO; _2. Baixa carga viral (<10 cópias virais/ml).

Branco et al., 2007

1. Maior disfunção hepática entre os portadores do VHC (n=46) em relação aos VHB oculto (9/46);

2. Maior grau de fibrose (classificação Metavir: F3-F4) e de atividade (A2-A3).

Barros Júnior et al., 2008

1. Taxas sorológicas: a) AgHbs negativo e anti-HBc total:100% (52/52); b) Hbe sérico: 53,8% (28/52); c) HBs sérico: 59,6% (31/52); d) anti-HCV: 19,2%(10/52); e) anti-HD: 7,69%(4/52);

2. Taxa de HBV DNA reativos: 17,6(9/51); e de HIV positivo: 5,7% (3/52).

Raimondo et al., 2008

1. A taxa de VHB oculto foi de 16,3% (16/98), sendo 62,5% (10/16) anti-HBc + e 7,3% (6/16) marcador sorológico HBV negativo.

2. Nos 10 casos anti-HBc + /VHB oculto: 6 tinham as 4 regiões genômicas do VHB (S, Core, Pol e X); 2 casos tinham 3 regiões genômicas ( 1 - core, Pol, X; 1 - para Pol, S e X); e 2 casos tinham 2 regiões genômicas ( 1 - Pol e S; e 1 - Core e Pol).

3. Nos 6 casos com marcador sorológico HBV negativo: 3 tinham as 4 regiões genómicas do VHB (S, Core, Pol, X); e 2 casos com 2 regiões genômicas (1 - core, Pol, X; 1 - para S e X).

Shetty et al., 2008 1. A taxa de carcinoma hepatocelular foi maior nos casos com VHB oculto no tecido hepático 59,1% (13/22) em relação aqueles sem VHB oculto no fígado 36,4% (8/22).

Cohen et al., 2009 1. Menor nível de HBV DNA no plasma e de células CD4 nos pacientes VHB _{oculto/HIV positivos em relação aos HBV DNA negativos.} Morsica et al.,

2009

1. A taxa de HBV DNA no plasma foi de 15%(27/175), sendo 20,8% (21/101) anti-VHC positivo e 8,1% (6/74) anti-VHC negativo.

2. Presença do genótipo D em 20 casos com infecção oculta pelo HBV. Pinarbasi et al.,

2009

1. Dos 13 casos HBV DNA positivos(HBO): 11 HBs-positivo; 2 anti-HBs-negativo; 10 anti-HBc-positivo; e 7 anti-HBe-posivito;

2. Todos 13 casos tinham genótipo D VHB.

Presa et al., 2009 1. A prevalência de hepatite B oculta entre os anti-HBc (IgG)-positivos foi de: a) Grupo das pessoas saudáveis, 33,3% (14/42); (b)Grupo doença crônica criptogênica fígado, 100% (45/45); e (c) Grupo CHC, 86,7% (85/98). Shavakhi et al.,

2009

1. Dos 41,7% (43/103) anti-Hbc-positivo, 30,2% (13/43) apresentaram DNA-VHB;

2. Não houve diferença estatisticamente significativa da concentração de AST (aspartato aminotransferase) e de ALT (alanina aminotransferase) entre os casos com ou sem VHB oculto

Assim et al., 2010 1. A taxa de anti-HBc positivo foi de 18,9% (413/2175). Destes, 153 anti-HBs - e 260 anti-HBs +. 2. A taxa de HBV DNA foi de em 7,5% (31/413), entre os anti-HBc positivos Bagaglio et al.,

2011

1. A taxa de HBO entre os HIV positivos foi de 31% (9/29).

2. Não houve diferença significativa nas transaminases hepáticas nos casos HBV DNA + e HBV DNA – e menor variação de células CD4/CD8 entre os com e sem HBO.

Cardona et al.,

2011 1. Dos 23 casos HBO: 13 eram HBV DNA +, em 25 antiHBc + (52%); e 10 HBV DNA positivos entre 43 antiHBc negativos (23%). CONTINUA

QUADRO II. [continuação].

Cheung et al., 2011 1. 21% (10/47) dos pacientes com linfoma eram portadores de hepatite B oculta. 2. Valor médio de HBV DNA: 89 Ul / ML (intervalo < 34-807 Ul/ Ml).

Liu et al., 2011 1. A taxa de HBV DNA foi de 23% (93/405), sendo 50% em 38 casos de LNH HBsAg-positivos e 5,5% em 55 casos de LNH HBsAg negativos, mas com HBcAb positivo.

Albuquerque et al., 2012

1. A taxa de anti-Hbc total foi de 26,7% (201/752); sendo destes 67,2%(135/201) anti-HBs positivos.

2. A taxa de HBO foi de 1,5%( 3/201), sendo 2 destes anti-HBc e anti-HBs positivos, e 1 anti-HBc + positivo isolado. O genótipo A foi envolvido em 33,3%, (1/3) e o D em 66,7%(2/3).

Elgohry et al., 2012

1. Dos 26,8% (25/93) HBV DNA positivos: 72%(18/25) foram anti-HCV positivos, 12%( 3/25) foram anti-HBc e anti-HBs positivos e apenas 4%(1/25) foi negativo para ambos anticorpos; 60% (15/25) foram positivos apenas para anti-HBc e 24% (6/25) foram positivos apenas para anti-HBs. Panigrah et al.,

2012

1. A taxa de HBV oculto foi 10,7% (12/112).

2. A taxa de anti-HBc positivo foi de 33,9%(38/112), nestes a taxa HBV DNA foi de 12/38 (31,5%) e 50% tinham contagens de células T CD4 < 200 células / mm.

Cassini et al., 2013

1. HBV-DNA + na amostra do tecido do fígado (LT) em 29% (7/24), sendo prevalente no genótipo D (57%).

2. A taxa de HBV-DNA foi de 6/7 (86%) nas células mononucleares e em nenhuma das amostras de tecido do fígado.

3. Maior replicação de HBV no tecido do fígado (LT) do que nas células mononucleares no sangue periférico (PBMC).

4. Menor carga HBV-DNA (nas LT e PBMC) nos casos de hepatite B oculta em relação ao grupo de HBV positivo.

5. A permutação do gene S em PBMC e uma mutação no nucleótido C695 posição na LT, produz um codão de terminação da tradução no aminoácido 181 do gene HBs característico da HBO.

Saitta et al., 2013 1. A taxa de hepatite B oculta(HBO) foi de 9,09% (4/44).

2. A taxa de anti-HBc positivo foi de 27,3% (12/44).

V.4. Critérios diagnósticos do vírus da hepatite B oculto

Em todos os artigos selecionados (n=20), na investigação de HBO prevaleceu pesquisa sorológica, principalmente nos casos com marcador AgHBs negativo pela quantificação de VHB DNA pelo método PCR – considerado por esses autores como padrão ouro ao diagnóstico de hepatite B oculta.

Também, foram utilizados outros critérios diagnósticos (solorogias, genotipagem, exame histopatológico e bioquímico do tecido hepático, testes de função hepática, concentração plasmática de RNA-HIV, estadiamento, manifestações clínicas) para investigação de outras características clínicas associadas à HBO. Na Tabela IV, foram

descritos principais critérios diagnósticos do vírus da hepatite B oculto utilizados nos 20 artigos incluídos neste estudo.

Tabela IV. Critérios diagnósticos de hepatite B oculta descritos nas 20 publicações

selecionadas neste estudo.

Critérios diagnósticos Nº %

Pesquisa ou quantificação do VHB DNA (PCR) 20 100 Sorologia: AgHBs negativo 20 100 Histopatologia ou bioquímica de tecido hepático 4 20

Genotipagem do VHC 1 5

Estadiamento HCC (Classificação de Metavir) 1 5 Clínica de hepatite C crônica 4 20

Clínica de linfoma 3 15

Clínica de infecção por HIV 3 15 Concentração plasmática de RNA HIV 1 5

Outras sorologias(*) 17 85

Testes de função hepática (AST, ALG, δGT) 3 15

(*)

VI. DISCUSSÃO

A hepatite B oculta, na atualidade, ainda é pouco compreendida. Por ser fundamentado em pequenas séries de casos ou em casos isolados, o seu conhecimento geral ainda tem muitas lacunas, o que torna revisão sistemática como um dos métodos de esclarecimento. No presente estudo, foi utilizada esta metodologia para descrever as características clínico-epidemiológicas, bem como verificar critérios diagnósticos da hepatite B oculta e assim, apresentar os grupos de maior exposição ou de pessoas mais afetadas pela doença.

Neste estudo, devido à raridade de relatos de casos de hepatite B oculta, todos os trabalhos selecionados tiveram como metodologia séries de casos. Embora esta metodologia não seja mais indicada, é mais esclarecedora e adequada quando casos descritos são infrequentes ou escassos, na qual serve como parâmetro para investigações futuras, novas descobertas e manejo da doença estudada. Parente et al. (2010), afirmaram como indicações de relato ou séries de casos: a) descrição de novas características de doenças, b) detecção de epidemias, c) formulação de hipóteses sobre causas de doenças, d) descrição de resultados de terapias para doenças raras, e) descrição de efeitos adversos incomuns para doenças.

Número de artigos (n=20) selecionados, também decorreu dos critérios de inclusão utilizados, bem como pela caracterização da hepatite B oculta relativamente recente, a partir do ano 2001. Esses 20 artigos selecionados, em recorte cronológico de 8 anos, com maior quantidade de casos publicados no ano de 2009 (51,7%), demonstram lenta evolução dos estudos dessa nova entidade clínica e ainda reduzida associação da mesma com fatores predisponentes e dos seus métodos diagnósticos.

Algumas limitações foram encontradas na análise clínico-epidemiológico da doença. Na maioria (n=18) dos artigos incluídos (n=20), essas limitações foram marcadas pela falta de padronização na amostragem estudada e pela ausência de utilização grupo de comparação ou de estudos caso-controle. Por certo, raridade de casos publicados dificulta ou retarda maior conhecimento da hepatite B oculta.

Por sua vez, distribuição da hepatite B oculta é heterogênea, e isto é reforçado pela distribuição mundial do vírus da hepatite B. Mesmo com o advento da vacina para hepatite B, este patógeno ainda apresenta elevada taxa de transmissão em todo o mundo. Neste estudo, maior número de casos de HBO encontrados na Ásia (53,1%) está de acordo com descrito em outros estudos, os quais consideram extensas regiões tropicais, bem como os locais de baixo desenvolvimento socioeconômico, como locais de maior prevalência da infecção pelo VHB (Barros-Júnior et al.,2008). Entretanto, no continente africano, também considerado como região de elevada prevalência de infecção pelo VHB, houve menor número de casos de HBO provavelmente em razão da maioria dos seus países terem baixo acesso aos serviços diagnósticos e, por isso, isso explique neste estudo só um estudo foi encontrado, procedente do Egito.

As taxas intermediárias de casos de HBO, encontradas nos continentes americano (32,9%) e europeu (17,8%), em relação aos demais continentes, talvez estejam relacionadas, dentre outros fatores, com medidas preventivas para a hepatite B adotadas nessas regiões. Na América do Norte e na Europa, foi implantada vacinação dos recém-nascidos de mães com sorologia para o antígeno de superfície da hepatite B (AgHbs) ou a vacinação rotineira dos lactentes. Além disso, em alguns países é recomendada a vacinação rotineira nos adolescentes 10 anos de idade, e a atualização da vacinação dos adultos em risco (Heatcote

et al., 2008).

Segundo Ferreira (2000), várias condições podem modificar história natural da infecção pelo VHB, como associação com alcoolismo abusivo, uso concomitante de drogas hepatotóxicas, imunossupressão e contato com outros vírus. Coinfecção com o vírus da hepatite C (VHC), vírus da hepatite delta (VHD), e o vírus de imunodeficiência (HIV) são fatores que podem alterar curso clínico da doença e/ou exacerbar replicação do vírus da hepatite B.

Cada vez mais, evidências sugerem elevada prevalência de HBO em pacientes infectados pelo VHC com CHC (Berasain et al., 2000). Neste estudo, hepatite B oculta foi predominante em pessoas com clínica de CHC (21,33%), hepatites (14,4%), VHC (4,6%), doença crônica do fígado de origem criptogênica (11,3%) e cirrose hepática (4,6%), o que corrobora com as afirmações supracitadas, e sugere associação existente entre a HBO e as hepatopatias, principalmente como fator de risco para o CHC.

Além disso, pacientes com HBO em estado de imunossupressão apresentam risco de reativação do VHB. Essa reativação pode ocorrer espontaneamente ou após o uso de drogas imunossupressoras, (quimioterápicos antineoplásicos, corticóides, entre outros), podendo ser fulminante em determinadas situações (Davis et al., 1985). A intensidade e a duração da imunossupressão desempenham relevante papel na reativação da infecção pelo vírus B (Allain, 2009). Neste estudo, foram encontrados casos de hepatite B oculta associados a condições de imunossupressão, como: HIV positivos, portadores de linfoma em quimioterapia, portadores de Linfoma não-Hodgkin, e de tumores sólidos não hepáticos em tratamento quimioterápico.

Os pacientes HIV positivos, descritos em estudos selecionados neste estudo, apresentaram segunda maior taxa de HBO, sendo superados apenas pelos portadores de hepatopatias (n=286; 58,7%). A elevada taxa de VHB oculto em casos HIV positivos está de acordo com exposto por outros trabalhos, devido risco de reativação em pacientes com AIDS pela interrupção da supressão da expressão gênica e da replicação viral causado pelo estado de imunossupressão (Raimondo et al., 2010; Leung et al.,2010), principalmente devido a terapia antirretroviral.

Já a reativação do vírus B oculto em casos portadores de malignidades hematológicas, ocorre em menores taxas (<5%), mas apresenta destacado risco de morbidade e mortalidade (Hamabe et al., 1991). Neste estudo, foi observada taxa de 2,7% (n=13) de HBO em portadores de linfoma. Entre os casos de HBO com linfoma, houve flutuação da concentração de HBV DNA, mas sem reativação bioquímica, durante a quimioterapia (Cheung et al., 2011).

Neste estudo, também foram encontrados 4 casos (0,8%) de HBO entre pessoas submetidas à quimioterapia com tumores sólidos. A baixa taxa de VHB oculto em relação às demais características clínicas pesquisadas, sugere menor potencial de reativação viral em indivíduos submetidos ao tratamento quimioterápico para os tumores sólidos. De acordo com Allain (2009), leve e curta imunossupressão causada pela quimioterapia em tumores sólidos reflete menor frequência de reativação, diferente do que ocorre em procedimentos mais graves como em transplantes de medula e de órgãos. Entretanto, reativação após

quimioterapia em tumores sólidos não deve ser subestimada, e medidas preventivas contra a reativação do VHB devem ser adotadas.

Su et al. (2011) afirmaram ocorrência de transmissão do VHB pós-transfusional, mas sua incidência tem sido reduzida em virtude da introdução da triagem para o AgHBs para candidatos à doação de sangue. Por outro lado, neste estudo, taxa de VHB oculto em candidatos à doação de sangue (6,5%; n=31) indica potencial poder de transmissão por esta via, como também segure necessidade de maior rigor na triagem e na seleção desses candidatos. O VHB oculto em candidatos à doação de sangue reflete possibilidade de baixa replicação viral e/ou mutantes, levando não demonstração do AgHBs, e sim do anti-HBc. Com o tempo, marcadores desses anticorpos podem tornar-se indetectáveis, restando HBV DNA como único marcador da infecção (Allain, 2004). Um estudo realizado na Índia, mostrou que podem passar despercebidos grande número de doadores infectados, ao se utilizar apenas o AgHBs na triagem dos mesmos; e, portanto, pesquisa de anti-HBc no processo de triagem vai reduzir potenciais doações infectadas pelo vírus da hepatite B e consequentemente reduzir a transmissão do VHB, especialmente nas pessoas imunocompremetidas (Panigrahi et al., 2010).

Além disso, encontro de 8,1% de infecção pelo vírus da hepatite B oculto em pessoas VHB e VHC soronegativos revela que pode passar despercebidas e, assim, contribuírem na transmissão do VHB não só através da via sanguínea (doação de sangue, compartilhamento de produtos perfuro-cortantes, entre outros), como também pela via sexual. Sendo assim, é necessária triagem efetiva e utilização de métodos diagnósticos mais precisos, com a finalidade de rastrear possível caso de VHB oculto.

Embora a transmissão da infecção VHB oculta também ocorra através de transplantes de órgãos, nos transplantes de rim e coração, é baixa taxa de transmissão por ser doador anti-HBc reativo (Pinney et al., 2005). Nos casos de infecção pelo vírus B oculto, baixa carga viral e falta de replicação viral extra-hepática podem ser explicados pela interação entre o vírus e o hospedeiro, o que justifica baixo risco de reativação da hepatite B, na ausência de profilaxia específica (Ghisetti et al., 2004). Em contrapartida, presença de infecção VHB oculto em 50% (n=22/44) dos pacientes submetidos a transplantes hepáticos sugere provável maior taxa de infecção VHB oculto nesses casos do que naqueles de transplantes de rim ou coração. Receptores de transplante hepático com histórico de infecção

pelo vírus da hepatite B, anti-HBc positivo pode ter reativação da HBO no pós-transplante, no momento em que o paciente se encontra no estado de imunossupressão (Hollinger, 2010).

Já pessoas com atividade sexual promíscua têm elevado risco de adquirir infecção pelo vírus B oculto. No presente estudo, 2,7% dos VHB oculto foram em mulheres trabalhadoras do sexo, o que fundamenta vulnerabilidade dessas pessoas frente à infecção pelo vírus B. De acordo com Szmuness et al. (1975), presença do VHB nas secreções vaginais e no sêmen viabiliza passagem de partículas infectantes através das mucosas, no momento do ato sexual, e reforça conhecimento de ser hepatite B considerada uma das mais importantes infecções sexualmente transmissíveis.

A presença da variante S e D do VHB nos casos de infecção oculta, mais frequente nos grupos etários de maior idade, e nas mulheres trabalhadoras do sexo, respectivamente, revela a importância da investigação de outras características genotípicas associadas ao VHB. Segundo Barros-Júnior et al. (2008), predominância de determinadas variantes, pode ser justificada pelo método PCR empregado, o qual pode ter sido direcionado apenas para essas regiões genômicas em uns estudos, e outros estudos para outras regiões virais (core, X, polimerase), aliado ao fato do pequeno número de estudos sobre essas características.

As cargas de DNA do VHB no plasma foram baixas nos casos de HBO, sendo <10 cópias virais/ml no trabalho de Minuk et al. (2005) e de >50 cópias no estudo de Cohen et al. (2009). A menor carga viral no primeiro trabalho pode ser explicada pelo melhor desempenho imunológico neste grupo (VHB soronegativos e soropositivos) em relação ao segundo grupo estudado (HIV positivos), o que pode ter impedido maior replicação viral no primeiro grupo. De todo modo, Weinberger (2000) relata que a carga viral em portadores do VHB oculto no soro é em torno de 102-3 cópias/ml.

Em relação aos métodos diagnósticos, quase a totalidade dos trabalhos selecionados utilizaram a quantificação e/ou qualificação VHB associado ao teste sorológico para o diagnóstico de hepatite B oculta. Isso é justificado porque determinação do número de cópias do DNA do VHB e da sorologia são indicadores do diagnóstico da infecção pelo VHB oculto, como também para acompanhamento da infecção (Mahoney, 1999). Coser et

al. (2008) afirmaram que além dos marcadores sorológicos, o método PCR e a hibridização

considerada mais sensível e pode detectar 10 genomas virais/ml, indicando infecção pelo VHB, ao passo que a hibridização indica replicação viral e possibilidade do VHB estar ativo (Mahoney, 1999). Nos casos de hepatite B oculta, é frequente presença do DNA do vírus B intra-hepático, sobretudo no tecido hepático de pacientes com carcinoma hepatocelular (Cacciola et al., 2000; Branco et al., 2007). Portanto, método PCR, associado sorologia AgHBs negativo, demonstra ter elevada sensibilidade e especificidade no diagnóstico de hepatite B oculta.

VII. CONCLUSÕES

1) São muitos raros relatos de casos sobre a hepatite B oculta, e sua prevalência ainda não está clara. É pressuposto que pessoas de países endêmicos para HBV são mais propensas desenvolver hepatite B oculta.

2) A baixa taxa de casos de infecção VHB oculto oriundos da África neste estudo, revela necessidade de mais estudos nessa região do mundo.

3) De acordo com os casos estudados, HBO parecer ser mais frequente em pessoas com vida sexual promíscua, hemodialisados, trabalhoras do sexo, hemofílicos, hepatopatas crônicos e imunossuprimidos.

4) Há muitas evidências que persistência do vírus da hepatite B oculto é fator de risco ao desenvolvimento cirrose e carcinoma hepatocelular.

5) Os poucos estudos que avaliaram as variantes genômicas S e D não permitem ter certeza se essas variantes realmente são as mais frequentes entre os casos HBO.

6) A presença de casos HBO em pessoas aparentemente saudáveis, candidatos à doação de sangue e em VHB e VHC soronegativos sinaliza a necessidade de um rastreio mais efetivo do vírus B oculto.

7) A associação da sorologia AgHBs negativo e quantificação do DNA do HBV (PCR), tem aparente elevada sensibilidade para diagnóstico de HBO.

8) A hepatite B oculta é entidade clínica desafiadora e mais estudos devem ser realizados para esclarecer suas lacunas (significado clínico, reativação, patogênese, análise genômica, progressão para carcinoma hepatocelular, entre outros).

VIII. SUMMARY

OCCULT HEPATITIS B: case series. Hepatitis B is major public health problem

worldwide, especially in the Amazon basin in Latin America, China and sub-Saharan Africa. Among a wide variability in clinical manifestations of infection with hepatitis B virus (HBV) has been described recently hepatitis B hidden (HBO), silent or quiescent, characterized by the presence of HBV DNA in serum or liver tissue, but with antigen surface (HBsAg) detectable in serum. Objective: To describe, from cross-sectional studies, clinical and epidemiological features, as well as determine which diagnostic criteria for HBO.

Methods: Secondary analysis of data. Results: April 2005 to March 2013, were found in the

literature 478 cases of patients with occult hepatitis B, being mostly associated with chronic liver disease (n = 286, 58.7%) and a state of immunosuppression, especially HIV (n = 64, 13.4%). Some studies have revealed low viral load (<100 copies / ml) in plasma and other genomic variants demonstrated S and D predominant in cases such as HBO. Serological HBsAg negative, associated with quantification of HBV DNA by polymerase chain reaction (PCR) are the criteria used for diagnosis of HBO. Discussion: Results showed advancement of knowledge on HBO, and confirmed major pathologies associated with the risk that clinical presentation of HBV infection. Despite this, it is necessary standardization of diagnostic criteria for HBO, so enabling more effective screening of its carriers. Conclusions: Occult hepatitis B is challenging clinical entity, with worldwide distribution, but more studies are needed to clarify gaps about this clinical form of VHB infection (clinical significance, reactivation, pathogenesis, progression to hepatocellular carcinoma).

Key words: 1. Hepatitis B - Reports cases. 2. Hepatitis B virus 3. Chronic hepatitis B

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ANEXO A

Sistema de Classificação Metavir Fibrose:

0 – Sem fibrose

1 – Aumento do espaço porta, mas sem formação de septos 2 – Alargamento dos espaços porta com raras formações de septos 3 – Numerosos septos sem cirrose

4 – Cirrose

Fibrose centrolobular:

0 – Ausente 1 – Moderada 2 – Acentuada

Infiltrado portal. Agregados linfocitários e folículos:

0 – Nenhum

1 – Presença em menos do que 1/3 dos espaços porta na biópsia 2 – Presença em 1/3 a 2/3 dos espaços porta

3 – Em mais de 2/3 dos espaços porta

Infiltrado portal de polimorfonucleares e plasmócitos:

0 – Ausente 1 – Presente

Lesão de ducto biliar

Presença de linfócitos dentro do ductos:

0 – Nenhum ou raros 1 – Alterações degenertivas 2 – Perda dos ductos biliares

Proliferação ductular:

0 – Ausente 1 – Leve 2 – Moderado 3 – Acentuado

Alterações degenerativas dos ductos biliares – vacuolização, balonização, necrose eosinofilica: Necrose lobular focal:

0 – Ausente ou leve 1 – Moderado 2 – Acentuado Necrose em ponte: 0 – Ausente 1 – Presente

Alterações degenerativas – Tunefação, necrose hialina:

0 – Ausente 1 – Leve

2 – Moderado ou acentuado

Hepatócitos multinucleados, colestasse intracanalicular, hiperplasia de células de Kupffer e agragados linfocitários intra-sinusoidal:

0 – Ausente 1 – Presente

Índice conclusivo da atividade global da Hepatite crônica:

0 – Sem atividade histológica 1 – Atividade leve

2 – Atividade moderada 3 – Atividade acentuada 4 – Hepatite crônica lobular

ANEXO B

Referências das séries de casos selecionadas

1. Albuquerque, ACCD, Coelho, MRCD, Lemos, MF, & Moreira, RC. Occult hepatitis

B virus infection in hemodialysis patients in Recife, State of Pernambuco, Brazil.

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 2012.45(5), 558-562.

2. Asim, M, Ali, R, Khan, LA, Husain, SA, Singla, R, & Kar, P. Significance of

anti-HBc screening of blood donors & its association with occult hepatitis B virus

infection: Implications for blood transfusion. Indian J Med Res. 2010.

3. Bagaglio, S, Bianchi, G, Danise, A, Porrino, L, Uberti-Foppa, C, Lazzarin, A, et al.

Longitudinal evaluation of occult Hepatitis B infection in HIV-1 infected individuals during highly active antiretroviral treatment interruption and after HAART resumption. Infection, 2011. 39(2), 121-126.

4. Branco, F, Mattos, AA D, Coral, GP, Vanderborght, B, Santos, DE, França, P, &

Alexander, C. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic liver disease due to hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma in Brazil. Arquivos de Gastroenterologia, 2007.44(1), 58-63.

5. Cardona, N. E., Loureiro, C. L., Garzaro, D. J., Duarte, M. C., García, D. M.,

Pacheco, M. C., ... & Pujol, F. H. (2011). Unusual presentation of hepatitis B serological markers in an Amerindian community of Venezuela with a majority of occult cases. Virology journal, 2011, 8(1), 1-7.

6. Cassini, R, De Mitri, MS, Gibellini, D, Urbinati, L, Bagaglio, S, Morsica, G et al. A

novel stop codon mutation within the hepatitis B surface gene is detected in the liver but not in the peripheral blood mononuclear cells of HIV‐infected individuals with occult HBV infection. Journal of viral hepatitis,2013.20(1), 42-49.

7. Cheung, WI, Lin, SY, Leung, VK, Fung, KS, Lam, YK, Lo, FH et al. Prospective

evaluation of seropositive occult hepatitis B viral infection in lymphoma patients receiving chemotherapy. Hong Kong medical journal= Xianggang yi xue za

zhi/Hong Kong Academy of Medicine, 2011.17(5), 376-380.

8. Elgohry, I, Elbanna, A, Hashad, D. Occult hepatitis B virus infection in a cohort of

Egyptian chronic hemodialysis patients. Clinical laboratory, 2011.58(9-10), 1057-1061.

9. Fang, Y, Shang, QL, Liu, JY, Li, D, Xu, WZ, Teng, X et al. Prevalence of occult hepatitis B virus infection among hepatopathy patients and healthy people in China. Journal of Infection, 2009. 58(5), 383-388.

10.Júnior, GMB, Braga, WSM, Oliveira, CMC. Hepatite crônica B oculta: prevalência e

aspectos clínicos em população de elevada endemicidade de infecção pelo vírus da hepatite B na Amazônia ocidental brasileira. Revista da Sociedade Brasileira de

Medicina Tropical, 2008.41, 596-601.

11.Liu, WP, Zheng, W, Wang, X P, Song, YQ, Xie, Y, Tu, MF, et al.An analysis of

hepatitis B virus infection rate in 405 cases of non-Hodgkin lymphoma]. Zhonghua

xue ye xue za zhi= Zhonghua xueyexue zazhi, 2011.32(8), 521.

12. Minuk, GY, Sun, DF, Uhanova, J, Zhang, M, Caouette, S, Nicolle, LE, et al.Occult

hepatitis B virus infection in a North American community-based population. Journal of hepatology, 2005. 42(4), 480-485.

13. Morsica, G, Ancarani, F, Bagaglio, S, Maracci, M, Cicconi, P, Lepri, A C, et

al.Occult hepatitis B virus infection in a cohort of HIV-positive patients: correlation

with hepatitis C virus coinfection, virological and immunological

features. Infection, 2009. 37(5), 445-449.

14. Panigrahi, R, Majumder, S, Gooptu, M, Biswas, A, Datta, S, Chandra, P K, et al.

Occult HBV infection among anti-HBc positive HIV-infected patients in apex referral centre, Eastern India. Annals of hepatology, 2012. 11(6), 870-875.

15.Pinarbasi, B, Onel, D, Cosan, F, Akyuz, F, Dirlik, N, Cakaloglu, Y, et al. Prevalence

and virological features of occult hepatitis B virus infection in female sex workers who work uncontrolled in Turkey. Liver International, 2009. 29(2), 227-230.

16.Raimondo, G, Navarra, G, Mondello, S, Costantino, L, Colloredo, G, Cucinotta, E, et

al.Occult hepatitis B virus in liver tissue of individuals without hepatic

disease. Journal of hepatology, 2008. 48(5), 743-746.

17.Saitta, C, Musolino, C, Marabello, G, Martino, D, Leonardi, MS, Pollicino, T, et al.

Risk of occult hepatitis B virus infection reactivation in patients with solid tumours undergoing chemotherapy. Digestive and Liver Disease.2013.

18. Shavakhi, A, Norinayer, B, Esteghamat, FS, Seghatoleslami, M. Khodadustan, M,

Somi, M, et al. Occult hepatitis B among Iranian hepatitis C patients. Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences, 2009. 14(1), 13.

19.Shetty, K, Hussain, M, Nei, L, Reddy, KR, Lok, AS. Prevalence and significance of occult hepatitis B in a liver transplant population with chronic hepatitis C. Liver transplantation, 2008. 14(4), 534-540.

20.Stuart, C, James, WT, Velema, M, Schuurman, R, Boucher, CA, Hoepelman, A I.

Occult hepatitis B in persons infected with HIV is associated with low CD4 counts and resolves during antiretroviral therapy.Journal of medical virology, 2009. 81(3), 441-445.

QUADRO III. Consolidação dos dados das séries de casos com relatos de hepatite B oculta, por autor.

Autor(s), ano País n amostral Características oculta/total) % (Hp B Critério(s) diagnóstico(s) Cepas VHB e Outras características

Minuk et al.,

2005 Canadá

487 (61%, da comunidade)

Grupo 1 (n=80): sorologia positiva para infecção pelo VHB

17,5 (14/80)

Pesquisa de DNA-VHB (PCR)

1. Variante S do VHB encontrada em 85,7% (12/14) do Grupo 1; e em 51,5% (17/33) do Grupo 2. Essa variante S foi mais frequente nos grupos etários de maior idade;

2. Pessoas dos Grupo 1 e 2 não apresentaram diferenças clínicas e bioquímicas, incluídos aqueles DNA-VHB positivos e negativos;

3. As cargas virais foram baixas (<10 cópias virais/ml) Grupo 2 (n=407): VHB

soronegativos 8,1 (33/407)

Branco et al.,

2007 Brasil 66

n=26 portadores de hepatite crônica pelo vírus da hepatite C (VHC)

7,7 (2/26) _{1. Sorologias (AgHBs; anti-HBc}

total; e anti-HBs);

2. Quantificação DNA-VHB (PCR); 3. Análise quantitativa e qualitativa

do VHC (PCR); 4. Genotipagem do VHC;

5. Exame histopatológico de tecido hepático (classificação de Mtavir); e

6. Estadiamento HCC (classificação japonesa, classificação Metavir)

1. DNA-VHB não foi detectado em nenhum soro da amostra (n=66);

2. Infecção oculta pelo VHB foi detectada pela imuno-histoquímica (por meio da pesquisa de AgHBs e/ou AgHBc) em 19,5% (9/46) dos portadores de VHC e 5% do grupo de comparação;

3. Nos 46 portadores do VHC houve maior disfunção hepática, relação aos parâmetros bioquímicos dos pacientes co-infectados com VHB oculto (n=9); 4. Nos 9 casos com VHC + VHB oculto, oito (88,9%)

maior grau de atividade (A2-A3), mas sem diferença significativa com aqueles sem infecção co-infecção; 5. Esses mesmos 9 casos apresentavam grau de fibrose

entre F3-F4, estatisticamente significativa em comparação ao grupo sem infecção.

n=20 portadores de carcinoma hepatocelular

(CHC) + VHC 35 (7/20)

n=20 grupo comparação (sorologia negativa para

VHB e VHC) 5 (1/20)

Barros Júnior

et al., 2008 Brasil 52

n=28

(seleção prospectiva)

1. Clínica de hepatite crônica; 2. Anti-HBc (total) positivo; e

AgHBs negativo;

3. Pesquisa de AgHBe e anti-HBe; 4. DNA-VHB

1. Nenhum com AgHBe sérico;

2. As taxas de AgHbs negativo e de anti-HBc total foram 100% (52/52);

3. A taxa de anti-Hbe sérico foi de 53,8% (28/52); 4. A taxa de anti-HBs sérico 59,6% (31/52); 5. A taxa de HBV DNA reativos foi de 17,6(9/51); 6. A taxa de anti-HCV foi de 19,2%(10/52); 7. A taxa de anti- HD total de 7,69%(4/52); 8. A taxa de HIV positivo foi de 5,7% (3/52). n=24 (seleção retrospectiva) Todos apresentando hepatite crônica de etiologia desconhecida e anti-HBc positivos e AgHBs negativos 17,3(9/52) CONTINUA