Monitorização de Drogas Terapêuticas Anticonvulsivantes Antidepressivos Benzodiazepínicos

Monitorização de Drogas Terapêuticas

Anticonvulsivantes

Antidepressivos

Benzodiazepínicos

INTRODUÇÃO

A monitorização terapêutica de anticonvulsivantes, antidepressivos e outras drogas que atuam sobre o sistema nervoso central é uma estratégia útil na neurologia e psiquiatria. Para algumas drogas faltam estudos que confirmem a correlação entre níveis séricos e efeitos clínicos, entretanto, a monitorização dessas também pode ser solicitada afim de se averiguar a aderência dos pacientes ao tratamento (1)_.

A tabela 1 descreve alguns conceitos que devem ser relembrados para solicitação e correta interpretação destes ensaios. É importante citar que o uso de diferentes metodologias pode ocasionar resultados discordantes. Este fato é ressaltado quando se compara o uso da Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC) com imunoensaios. Os imunoensaios possibilitam reações cruzadas entre metabólitos, o que pode elevar os valores encontrados em relação ao método HPLC. Desta forma, considera-se a HPLC como o padrão-ouro para determinação dos níveis de drogas terapêuticas. É consenso que imunoensaios ainda mais específicos devam ser desenvolvidos para que se evite tais reações cruzadas (2,3,4)_.

Além do conhecimento das características farmacológicas da droga e do correto tempo para coleta das amostras, outros fatores devem ser considerados na interpretação de valores baixos: não aderência ao tratamento, teste solicitado incorretamente e a presença de substâncias interferentes (1)_.

TABELA 1(5)

Conceitos básicos em Farmacologia

Meia-vida: a meia-vida (T1/2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade. Supondo então que a concentração plasmática atingida por certo fármaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessários 45 minutos para que esta concentração chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos.

Steady state ou estado de equilíbrio estável: é o ponto em que a taxa de eliminação do

fármaco é igual à taxa de biodisponibilidade, ou seja, é quando o fármaco encontra-se em concentração constante no sangue.

Dose de ataque ou inicial: é a dose de determinado fármaco que deve ser administrada no

início do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva (concentração-alvo).

Clearance ou depuração: é a medida da capacidade do organismo de eliminar um fármaco.

Esta medida é dada pela soma da capacidade de biotransformação de todos os órgãos metabolizados. Assim, se um fármaco é biotransformado nos rins, fígado e pulmões, o clearance total é a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses órgãos, ou seja, é a soma do clearance hepático, com o clearance renal e o clearance pulmonar.

1. ANTICONVULSIVANTES

A prevalência da epilepsia na população varia de 0,7% a 0,8% (6)_{. Uma vez que a} politerapia é freqüentemente utilizada no controle de crises convulsivas, é comum o encontro de alterações nas concentrações séricas em decorrência de interações medicamentosas (vide tabela 2). A Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e o tabaco podem induzir o metabolismo do citocromo P450 levando à diminuição de até 10 vezes na depuração de alguns psicotrópicos (3,7)_.

De forma geral, após alcançado o estado de equilíbrio, amostras pré-dose são as mais indicadas para monitorização de anticonvulsivantes orais. Um estudo relata que 78% das amostras enviadas para monitorização terapêutica foram obtidas antes de se atingir o estado de equilíbrio (8)_.

TABELA 2 (1)

Principais interações entre drogas anticonvulsivantes Carbamazepina causa diminuição nas concentrações de fenitoína e ácido valpróico.

Fenobarbital estimula o citocromo P450 levando a um aumento do metabolismo e a diminuição dos níveis de primidona, fenitoína, carbamazepina e ácido valpróico.

Ácido valpróico eleva a concentração do fenobarbital, uma vez que acidifica a urina, aumentando, assim, a reabsorção do barbitúrico.

Fenitoína aumenta a conversão de primidona à fenobarbital.

1.1. ÁCIDO VALPRÓICO

O ácido valpróico (Depakene, Epilenil) é um anticonvulsivante também utilizado nos distúrbios bipolares e na profilaxia da enxaqueca. Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e de sua toxicidade (9)_.

Após a sua absorção, cerca de 90% da droga liga-se à albumina, com pico plasmático ocorrendo em 1 a 8 horas, e meia-vida de 6 a 16 horas. O estado de equilíbrio ocorre após terceiro dia de uso do medicamento (1)_.

O metabolismo do ácido valpróico é hepático (95%), sendo que drogas que induzem o citocromo P-450 como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona reduzem seus níveis. Além disso, seu metabolismo apresenta grandes variações individuais. O ácido valpróico, por sua vez, aumenta os níveis de lamotrigina e fenobarbital. Valores acima de 200 mcg/ml são considerados tóxicos. Pacientes com hipoalbuminemia podem ter toxicidade mesmo com níveis normais, e alguns pacientes necessitam de níveis séricos superiores aos valores de referência para controle das convulsões (10)_.

O Depakote é uma preparação de liberação entérica composta de divalproato de sódio (ácido valpróico e valproato de sódio), que se dissocia completamente à ácido valpróico, sendo absorvido como tal. O uso desta apresentação acarreta em atraso no início da absorção, em relação à apresentação convencional (9)_.

1.2. CARBAMAZEPINA

A carbamazepina (Tegretol) é um anticonvulsivante usado na epilepsia parcial complexa e tônico-clônica generalizada. É indicada também no tratamento de neuralgias,

neuropatia diabética e desordem bipolar. Age inibindo a transmissão do impulso nervoso no tálamo, bloqueando disparos neuronais de alta freqüência (11)_.

Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade. O pico plasmático ocorre em 6 horas, estando 75% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta meia-vida de 12 a 40 horas e metabolismo hepático, podendo levar à indução das enzimas hepáticas e conseqüente aumento da depuração de outras drogas, bem como, dela própria. Esta auto-indução é responsável pela diminuição da sua meia-vida após seis semanas de tratamento. Cerca de 3 a 7 dias são necessários para que ocorra o estado de equilíbrio da carbamazepina (1,10,11)_.

Drogas como fenitoína, fenobarbital e primidona podem reduzir os níveis da carbamazepina. Algumas drogas podem elevar os níveis séricos da carbamazepina: ácido valpróico, cimetidina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina, propoxifeno e verapamil. Concentrações maiores que 15 mcg/ml são tóxicas, sendo indicativa de intoxicação grave quando maior que 50 mcg/ml (1)_.

A carbamazepina epóxido é um metabólito ativo que pode contribuir com a toxicidade além de determinar reações cruzadas nos imunoensaios. Os ensaios para monitorização da carbamazepina não detectam a oxcarbazepina (1)_.

1.3. OXCARBAZEPINA

A Oxcarbazepina (Auran, Trileptal) é um derivado da carbamazepina, também utilizado como anticonvulsivante (1)_.

Apresenta meia-vida de 2 horas, sendo que seu metabólito ativo, o 10-monohidroximetabólito tem meia-vida de 9 horas. Concentrações estáveis ocorrem após 2 a 3 dias de uso, estando 40% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta eliminação principalmente pela via renal (5)_.

A oxcarbazepina pode aumentar os níveis de fenobarbital, fenitoína e diminuir os níveis de anticoncepcionais orais e lamotrigina. A carbamazepina, o fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico e o verapamil podem reduzir os níveis de oxcarbazepina e seus metabólitos (11)_.

1.4. FENITOÍNA

A difenilhidantoína ou fenitoína (Epelin, Hidantal) é utilizada como anticonvulsivante em todas as formas de epilepsia, exceto nas crises de pequeno mal (12)_.

Cerca de 90% da fenitoína circula ligada às proteínas plasmáticas com meia-vida de 20 a 40 horas, sendo menor em crianças (10 horas). O metabolismo é hepático, sendo que o estado de equilíbrio é alcançado em 1 a 5 semanas (1,12)_.

A absorção da droga pode ser mais baixa em menores de um ano de idade e quando do uso concomitante de antiácidos e fenobarbital. Gravidez, doenças virais, dieta por sonda entérica, etilismo e algumas drogas (carbamazepina, ácido fólico, oxacilina, nitrofurantoína, cimetidina, warfarin, ácido valpróico) podem diminuir os níveis da fenitoína. Níveis elevados podem decorrer de interação com outras drogas: cimetidina, etanol, fenilbutazona, ibuprofen, amiodarona, imipramina, miconazol, metronidazol, nifedipina, isoniazida e trimetoprim. Além disso, a fenitoína pode diminuir níveis de várias drogas: ácido valpróico, carbamazepina, primidona, corticóides, clorafenicol, doxiciclina, lamotrigina, warfarin e ciclosporina. Níveis maiores que 25 mcg/ml são tóxicos, levando a quadros graves quando acima de 160 mcg/ml (1)_.

Quando se utiliza a fenitoína por via endovenosa, a amostra deve ser obtida 1 a 4 horas após sua aplicação (1,12)_.

O uso da HPLC apresenta como vantagem a possibilidade de diferenciação entre a fenitoína e seu metabólito principal, o 5-p-hidroxifenil-5-fenilhidantoína (3)_.

1.5. FENOBARBITAL

O fenobarbital (Edhanol, Gardenal) é utilizado como anticonvulsivante no tratamento de crises tônico-clônicas e parciais (1,11)_.

Após a absorção, seu pico plasmático ocorre em 2 a 4 horas, apresentando meia-vida de 40 a 70 horas em crianças, e de 50 a 120 horas em adultos. Cerca de 50% da droga encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Seu metabolismo é hepático, sendo um potente indutor enzimático do citocromo P450. Cerca de 8 a 25 dias são necessários para que níveis séricos se estabilizem (1,10,11,13)_.

Interações medicamentosas com antipsicóticos, clorafenicol, acetazolamida, fenitoína e piridoxina podem reduzir os níveis do fenobarbital. Níveis elevados podem decorrer do uso concomitante de ácido valpróico, fenitoína, furosemida e nas hepatopatias e na insuficiência renal. O fenobarbital pode reduzir os níveis de fenitoína, teofilina, ciclosporina, cimetidina, warfarin, anticoncepcional oral, cimetidina, vitamina D, ácido valpróico, carbamazepina e oxcarbazepina (11,12)_.

1.6. PRIMIDONA

A primidona (Primidon) é um anticonvulsivante utilizado nas crises convulsivas tônico-clônicas e parciais e no tratamento do tremor essencial (11)_.

Seu metabolismo é hepático, sendo seu principal metabólito ativo o fenobarbital, que também deve ser monitorado durante o uso da primidona. Após absorção, seu pico plasmático ocorre em 3 a 6 horas. Apresenta meia-vida de 4h a 12h, estando 20% a 30% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Estado de equilíbrio da primidona é alcançado em dois dias, enquanto o do fenobarbital ocorre após 20 dias (11)_.

A primidona e seus metabólitos são indutores enzimáticos. A primidona diminui os níveis de anticoagulantes e anticoncepcionais orais. Pacientes com insuficiência renal e em uso de ácido valpróico e clonazepam tendem a apresentar níveis mais elevados de primidona (13)_.

A razão fenobarbital/primidona ótima é de 2.5, podendo ser mais elevada se o paciente estiver usando outros anticonvulsivantes. São considerados níveis tóxicos aqueles maiores que 15 mcg/ml(12,13)_.

1.7. GABAPENTINA

A gabapentina (Neurotin, Progresse) é uma droga utilizada como anticonvulsivante complementar no tratamento de crises convulsivas parciais que generalizam (10,12,14)_.

Sua absorção não é influenciada pela alimentação, estando menos de 3% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Cerca de 90% da droga é excretada inalterada na urina, apresentando meia-vida de 5 a 7 horas (14)_.

Uso de antiácidos pode diminuir sua absorção. A gabapentina pode diminuir os níveis plasmáticos da fenitoína. Valores terapêuticos ainda não foram estabelecidos na literatura. A partir de dados da farmacocinética do medicamento, considera-se de forma orientativa níveis de 3 a 4 mg/l, após a administração de 300 a 400 mg de gabapentina (12,14)_.

1.8. LAMOTRIGINA

A Lamotrigina (Lamictal, Neurium) é um anticonvulsivante complementar no tratamento de crises convulsivas tônico-clônicas e parciais complexas (10)_.

Apresenta pico sérico cinco horas após absorção, com meia-vida de 23 a 72 horas (menor em crianças). Cerca de 55% da droga está ligada às proteínas plasmáticas. O ácido valpróico inibe o metabolismo desta droga podendo determinar níveis elevados. Drogas que induzem o sistema microssomal podem diminuir seus níveis (carbamazepina, fenobarbital). Quadro de hipersensibilidade cutânea pode ocorrer independente do nível sérico (10)_.

1.9. VIGABATRINA

A vigabatrina (Sabril) é um anticonvulsivante análogo estrutural do ácido gama-aminobutírico (GABA) (15)_.

Apresenta meia-vida de 5 a 8 horas, sendo excretada principalmente pela urina. A vigabatrina reduz em cerca de 20% as concentrações plasmáticas da fenitoína. Níveis terapêuticos não são bem correlacionados com os níveis séricos (15,16)_.

2. ANTIDEPRESSIVOS

A depressão é uma condição que afeta 20% da população, sendo duas vezes mais freqüente em mulheres. Um amplo arsenal terapêutico encontra-se hoje em uso no tratamento da depressão, estando a monitorização terapêutica de várias destas drogas disponível (1,17)_.

2.1. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são medicamentos classicamente utilizados no manejo de quadros depressivos, também sendo utilizados em desordens de ansiedade, bulimia, anorexia, déficit de atenção e hiperatividade, enurese noturna e nas neuropatias crônicas (15) _.

A amitriptilina (Tryptanol, Limbitrol), clomipramina (Anafranil), imipramina (Tofranil) e nortriptilina (Pamelor) são drogas amplamente usadas e suas dosagens são úteis para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade, uma vez que apresentam janela terapêutica estreita (15)_.

Pico plasmático ocorre 4 a 8 horas após sua absorção, sendo o estado de equilíbrio alcançado após 5 dias. A amitriptilina possui meia-vida de 20 a 40 horas; a imipramina possui meia-vida de 5 a 24 horas; a desipramina é um metabólito da imipramina cuja meia-vida é maior, 20 a 90 horas. A nortriptilina é o principal metabólito da amitriptilina, possuindo meia-vida de 20 a 60 horas. Crianças e fumantes tendem a apresentar meia-vida mais curta dos ADT. Níveis dessas drogas maiores que 500 ng/ml são considerados tóxicos (1,10)_.

Níveis elevados podem advir de interações medicamentosas com hidrocortisona, neurolépticos, cimetidina e anticoncepcional oral; valores séricos podem ser diminuídos pelo uso de barbitúricos e tabaco. A tabela 3 resume as interações medicamentosas dos ADT. Ressalta-se que indivíduos da raça negra tendem a ter níveis mais elevados da droga e que os níveis plasmáticos terapêuticos podem não se correlacionar com a efetividade do tratamento (17)_.

Na avaliação do paciente em uso de ADT é importante lembrar que variações genéticas na expressão das principais enzimas envolvidas no metabolismo dos tricíclicos (citocromo P450 2D6) tem efeito significativo na concentração plasmática. Em idosos, a diminuição do fluxo sangüíneo e do metabolismo hepático podem causar elevação dos níveis (17)_.

A amostra para dosagem dos ADT deve ser colhida 10 a 14 horas após a última dose, caso o paciente se encontre em regime de dose única, e 4 a 6 horas após a última dose, caso doses múltiplas sejam utilizadas. Uso de tubo com gel separador pode diminuir valores (1).

TABELA 3

Principais interações medicamentosas dos antidepressivos tricíclicos (ADT) Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina) inibem o metabolismo dos antidepressivos tricíclicos aumentando seus níveis.

Coadministração de alprazolam pode elevar os níveis de antidepressivos tricíclicos.

Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a concentração dos antidepressivos tricíclicos.

ADT diminui os efeitos da clonidina.

ADT potencializa depressores do SNC, adrenérgicos e anticolinérgicos.

2.2. FLUOXETINA

A fluoxetina (Daforin, Prozac) é um antidepressivo não tricíclico, inibidor seletivo da recaptação da serotonina, também utilizado no tratamento da tensão pré-menstrual (18)_.

Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade. Possui meia-vida de 2 a 3 dias, estando 95% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Estado de equilíbrio ocorre em 10 a 15 dias após início ou mudança da terapia. Níveis acima de 2000 ng/ml são considerados críticos (18)_.

2.3. CARBONATO DE LÍTIO

Os sais de lítio (Carbolitium, Carbolim) são largamente utilizados na psicose maníaco-depressiva e em outros distúrbios psiquiátricos. Sua dosagem é útil na monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade e a coleta deve ser realizada 12 horas após última dose (18)_.

O lítio apresenta pico plasmático 2 horas após a absorção (4 horas em caso de preparações de liberação lenta), com meia-vida de 18 a 24 horas. Estado de equilíbrio ocorre em 90 a 120 horas. A depuração da droga aumenta na gravidez, na reposição de sódio e no uso de acetazolamida, teofilina e cafeína (18)_.

Níveis aumentados podem ser encontrados na insuficiência renal, desidratação, hiponatremia, uso de diuréticos, inibidores da ECA, haloperidol, clorpromazina e anti-inflamatórios não esteróides. Níveis acima de 1,5 mEq/l são considerados tóxicos (1,18)_.

É importante salientar que os ensaios utilizados para monitorização terapêutica do lítio não apresentam sensibilidade analítica suficiente para detectar o lítio endógeno, intrínseco do organismo.

3. BENZODIAZEPÍNICOS

Os benzodiazepínicos (BZD) são amplamente utilizados como sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes (19,20)_.

São principalmente catabolisados pelo citocromo P450, havendo polimorfismo genético. Uma série de drogas podem interagir na farmacocinética e farmacodinâmica dos benzodiazepínicos. Suas dosagens apresentam maior utilidade na pesquisa de intoxicações e suspeitas de abuso (22)_.

TABELA 4 (21)

Principais interações medicamentosas dos benzodiazepínicos Alprazolam eleva níveis de antidepressivos tricíclicos.

Fluoxetina inibe o metabolismo de alprazolam, triazolam, midazolam, clonazepam e diazepam, podendo aumentar os níveis destas drogas. Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a concentração dos benzodiazepínicos.

Fenitoína e fenobarbital diminuem a meia-vida do clonazepam.

Cetoconazol e itraconazol inibem o metabolismo do triazolam e midazolam. Macrolídeos podem inibir o metabolismo dos BZD.

Propranolol reduz o clearence de diazepam prolongando sua meia-vida. Anticoncepcional oral inibe o metabolismo do alprazolam.

3.1. BROMAZEPAM

O bromazepam (Lexotan, Somalium) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante (19,20)_.

Seu pico plasmático ocorre 2 horas após sua absorção, estando 70% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta meia-vida de 20 horas e metabolismo hepático, sendo sua depuração influenciada por drogas que alteram o sistema microssomal hepático (19,20)_.

3.2. CLOBAZAM

O clobazam (Frisium, Urbanil) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante. Também é utilizado como anticonvulsivante complementar ao tratamento (20)_.

Possui meia-vida de 10 a 30 horas. Pode elevar o nível sérico da carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e ácido valpróico (21)_.

3.3. CLONAZEPAM

O clonazepam (Rivotril) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico, miorrelaxante e anticonvulsivante. Seu pico ocorre 2 horas após a absorção, com meia-vida de 20 a 40h. Cerca de 85% da droga se liga às proteínas plasmáticas, sendo seu metabolismo hepático. Níveis estáveis ocorrem após 5 a 10 dias (21)_.

Essa droga não tem efeito indutor enzimático, apresentando menores interações medicamentosas. A eficácia terapêutica não apresenta correlação direta com os níveis séricos. Valores acima de 80 ng/ml são considerados tóxicos (21)_.

3.4. DIAZEPAM

O diazepam (Diempax, Valium, Diazepam) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante. Também é utilizado no tratamento agudo de crises convulsivas. Cerca de 95% da droga está ligada às proteínas plasmáticas, e seu pico ocorre 1 hora após dose oral, com meia-vida plasmática de 20 a 50 horas. Entretanto, a meia-vida no sistema nervoso central é mais curta. Seu metabolismo é hepático, não tendo efeito indutor enzimático. O tabaco, a fenitoína, o fenobarbital e a rifampicina diminuem a meia-vida do diazepam. Anticoncepcionais orais, cimetidina e isoniazida aumentam os níveis plasmáticos deste BZD (19)_.

3.5. N-DESMETILDIAZEPAM

O n-desmetildiazepam é o principal metabólito do diazepam (Diempax, Valium, Diazepam). Entretanto, esse metabólito apresenta meia-vida mais longa (50 a 100 horas) que o diazepam. Sua determinação é útil para identificação do diazepam como causa de sedação prolongada (19)_.

3.6. NITRAZEPAM

O Nitrazepam (Nitrapan, Nitrazepol, Sonebon) é um benzodiazepínico usado no tratamento da insônia, de crises convulsivas mioclônicas e em espasmos musculares. Apresenta meia-vida de 18 a 57 horas. O uso de anticoncepcional oral pode reduzir sua depuração (19)_.

3.7. OXAZEPAM

O oxazepam é metabólito ativo de vários benzodiazepínicos que são usados como hipnóticos, ansiolíticos e anticonvulsivantes. Em outros países também está disponível em fórmula isolada. Picos plasmáticos ocorrem em 2 a 4 horas após a absorção. Possui meia-vida de 4 a 12 horas, estando 95% da droga ligada às proteínas plasmáticas (19,20)_.

O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini realiza as dosagens:

Ácido valpróico

Método: fluorescência polarizada Valor de referência: 50 a 100 mcg/ml Carbamazepina Método: HPLC Valor de referência: 4 a 12 mcg/ml Oxcarbazepina Método: HPLC Valor de referência: 15 a 35 mcg/ml Fenitoína Método: HPLC

Valor de referência: Adultos: 10 a 20 mcg/ml; Crianças: 6 a 11 mcg/ml.

Fenobarbital

Método: HPLC

Valor de referência: Adultos: 15 a 40 mcg/ml; Crianças: 20 a 60 mcg/ml

Primidona

Método: HPLC

Valor de referência: 5 a 15 mcg/ml

Gabapentina

Método: HPLC

Valor de referência: não estabelecidos

Lamotrigina Método: HPLC Valor de referência: 2 a 4 mcg/ml Vigabatrina Método: HPLC Valor de referência: 12 a 22 mg/l Antidepressivos tricíclicos:

Método: polarização de fluorescência Valores de referência:

Amitriptilina pura: 120 a 250 nanog/ml Nortriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml Butriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml Imipramina pura: 75 a 250 nanog/ml Clormipramina: 50 a 150 nanog/ml Desipramina: 100 a 270 nanog/ml

Fluoxetina

Método: HPLC

Valor de referência: 100 a 800 nanog/ml

Lítio

Método: eletrodo seletivo

Valor de referência: 0,6 a 1,2 mEq/l

Clobazam

Método: HPLC

Valor de referência: 200 a 1200 nanog/ml

Clonazepam:

Método: HPLC

Valor de referência: 15 a 60 nanog/ml

Diazepam

Método: HPLC

Valor de referência: 100 a 1.000 nanog/ml

N-desmetildiazepam

Método: HPLC

Valor de referência: 120 a 1.000 nanog/ml

Nitrazepam

Método: HPLC

Valor de referência: 200 a 1000 nanog/ml.

Oxazepam

Método: HPLC

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Assessoria Científica 2003