Cada comprimido revestido por película de Topiramato Genedec contém 25, 50, 100 ou 200 mg de Topiramato, respectivamente.

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topiramato Genedec 25 mg comprimidos revestidos por película Topiramato Genedec 50 mg comprimidos revestidos por película Topiramato Genedec 100 mg comprimidos revestidos por película Topiramato Genedec 200 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA E QUALITATIVA

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Topiramato Genedec encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos por película, redondos, biconvexos e nas seguintes dosagens e cores:

25 mg – branco;, 50 mg – amarelo claro; 100 mg – amarelo e 200 mg - salmão.

Os comprimidos têm as seguintes gravações: 25 mg – “V1”; 50 mg – "V2”; 100 mg – "V3” 200 mg – "V4”. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Epilepsia

Topiramato Genedec está indicado como monoterapia em doentes com epilepsia recentemente diagnosticada ou para a conversão a monoterapia em doentes com epilepsia.

Topiramato Genedec está indicado como terapêutica adjuvante para adultos e crianças (de idade igual ou superior a 2 anos) com crises parciais ou crises generalizadas tónicoclónicas.

Topiramato Genedec está também indicado como terapêutica adjuvante para adultos e crianças com crises associadas ao síndroma de Lennox-Gastault.

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED Topiramato Genedec está indicado em adultos para a profilaxia da enxaqueca. A utilidade de Topiramato Genedec no tratamento agudo da enxaqueca não foi estudada.

4.2 Posologia e modo de administração Generalidades

Para o controlo ideal tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico até ser alcançada uma dose eficaz. Não se recomenda o fraccionamento dos comprimidos. Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para optimizar a terapêutica com Topiramato Genedec. Em ocasiões raras, a associação de Topiramato Genedec à fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado clínico favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica adjuvante com Topiramato Genedec pode necessitar de ajuste da dose de Topiramato Genedec.

Topiramato Genedec pode ser tomado independentemente das refeições. Terapêutica adjuvante da Epilepsia

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Embora esteja descrito, o uso de doses iniciais mais baixas não foi estudado sistematicamente. Subsequentemente, em intervalos de tempo semanais ou de 2 em 2 semanas, a dose deve ser aumentada de 25-50 a 100 mg/dia, sendo administrada dividida em duas tomas. O ajuste posológico deve depender do resultado clínico. Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária. Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi eficaz e a dose mais baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A dose diária habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes receberam a dose máxima de 1600 mg por dia. Uma vez que Topiramato Genedec é removido do plasma por hemodiálise, deve ser administrada uma dose suplementar de Topiramato Genedec, igual a aproximadamente metade da dose diária, nos dias de hemodiálise. A dose suplementar deve ser administrada em doses repartidas, no início e no final da hemodiálise. A dose suplementar pode ser diferente, com base nas características do equipamento de hemodiálise utilizado.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos, incluindo os idosos, na ausência de doença renal (ver secção 4.4).

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED Generalidades

Quando se suspende a administração simultânea de anti-epilépticos para se conseguir a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão ocorrer no controlo das convulsões. A menos que aspectos de segurança exijam uma interrupção abrupta dos antiepiléticos administrados concomitantemente, recomenda-se uma redução gradual, de aproximadamente um terço do anti-epilético administrado em simultâneo, de duas em duas semanas. Quando se suspendem indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam. Se for clinicamente indicado, pode ser necesssária uma diminuição na posologia de Topiramato Genedec.

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana. A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas, administrados em duas doses divididas. Se o doente não tolerar a titulação, podem ser usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A posologia e a titulação devem ser efectuados de acordo com o resultado clínico. A dose inicial recomendada para uma monoterapia com topiramato em adultos é de 100 mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg. Alguns doentes com formas refractárias de epilepsia toleraram uma monoterapia de topiramato com doses de 1000 mg/dia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo os idosos na ausência de doença renal subjacente. Crianças

O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com 0.5 a 1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada em 0.5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico. A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade igual ou superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises parciais recentemente diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia.

Enxaqueca

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, todas as noites, durante 1 semana. A dose deve ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de 1 semana. Se o doente não suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores entre os ajustes da dose.

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento preventivo da enxaqueca é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. Alguns doentes podem sentir melhorias com uma dose diária total de 50 mg/dia. Alguns doentes tomaram uma dose total diária de 200 mg/dia. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico.

4.3 Contra-indicações

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Os anti-epilépticos, incluindo Topiramato Genedec, devem ser retirados gradualmente para minimizar o potencial de aumento da frequência das crises. Nos ensaios clínicos realizados em adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg/dia, em intervalos semanais. Em alguns doentes, a retirada da medicação foi acelerada sem que tenham surgido complicações. A via renal é a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus metabolitos. A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade. Os doentes com insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15 dias até serem atingidas as concentrações plasmáticas no estado estacionário, comparativamente aos 4 a 8 dias observados em doentes com função renal normal. Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser guiado pelos resultados clínicos (i.e., controlo de crises, evitar o surgimento de efeitos secundários), tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar dum período de tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada dose. É muito importante fazer uma hidratação adequada quando se toma topimarato. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver a seguir). Uma hidratação apropriada antes e durante actividades, como exercício ou exposição a temperaturas altas, pode reduzir o risco de efeitos secundários relacionados com o calor (ver secção 4.8).

Perturbações do humor/Depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão durante o tratamento com topiramato.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o topiramato. Nas fases em dupla ocultação de ensaios clínicos com topiramato em indicações aprovadas e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003 (13 eventos/3999 doentes por ano) com topiramato versus 0 (0 ocorrências/1430 doentes por ano) com placebo. Foi relatado um suicídio consumado num ensaio em doença bipolar com um doente a tomar topiramato.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida. Nefrolitíase

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED Função hepática diminuída

Em doentes com função hepática diminuída, recomenda-se precaução na administração de topiramato, pois pode estar diminuída a depuração deste fármaco. Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Um síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado foi descrito em doentes tratados com Topiramato Genedec. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares incluem miopia, edema da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Este síndroma pode estar associado com derrame supraciliar resultando no deslocamento anterior do cristalino e irís, com glaucoma secundário do ângulo fechado. Os sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do início da terapêutica com Topiramato Genedec. Em contraste com o glaucoma primário do ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma secundário do ângulo fechado associado a topiramato foi descrito em doentes em idade pediátrica, bem como em adultos. O tratamento inclui a interrupção de Topiramato Genedec, tão rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do médico, e medidas adequadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na diminuição da pressão intraocular.

Acidose metabólica

A acidose metabólica, sem anion-gap, hiperclorémia (ex: níveis de bicarbonato de sódio diminuídos para valores inferiores ao intervalo de referência normal na ausência de alcalose respiratória) está associada com o tratamento com topiramato. Este decréscimo do bicarbonato de sódio sérico é devido ao efeito inibidor de topiramato sobre a anidrase carbónica renal. Geralmente, o decréscimo do bicarbonato ocorre no início do tratamento, embora possa ocorrer a qualquer momento do tratamento. Estes decréscimos são geralmente ligeiros a moderados ( a média de decréscimo é maior or igual a 4 mmol/l em doses de 100 mg/dia em adultos e de aproximadamente 6 mg/kg/dia em crianças. Raramente os doentes apresentaram decréscimos para valores inferiores a 10 mmol/l. Certas condições ou terapêuticas predisponentes para acidose (tais como doença renal, doenças respiratórias graves, estado epiléptico, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica, ou certos fármacos) podem ter efeitos aditivos aos de topiramato na diminuição de bicarbonato. A acidose metabólica crónica em crianças pode reduzir a taxa de crescimento. O efeito de topiramato no crescimento e nas sequelas ósseas não foi investigado sistematicamente nem em crianças nem em adultos.

Dependendo de condições subjacentes, é recomendada uma avaliação apropriada, durante o tratamento com topiramato, incluindo os níveis de bicarbonato. Se ocorrer desenvolvimento ou persistência de acidose metabólica, deve-se considerar a redução da dose ou a descontinuação de topiramato (utilizando uma redução progressiva da dose).

Suplemento alimentar

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos de Topiramato Genedec sobre os outros fármacos anti-epilépticos

A associação de Topiramato Genedec a outros medicamentos anti-epilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afecta as concentrações plasmáticas no estado estacionário, excepto, num ou noutro doente, em que a associação de Topiramato Genedec à fenitoína pode provocar uma elevação das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto é, possivelmente, devido à inibição da isoforma duma enzima polimórfica específica (CYP2C meph). Consequentemente, em qualquer doente submetido a tratamento com fenitoína e que apresenta sinais ou sintomas de toxicidade, deve-se proceder à monitorização dos níveis de fenitoína. Um estudo de interacção farmacocinética em doentes com epilepsia revelou que a adição de topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas, no regime estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, não houve alteração nas concentrações plasmáticas no regime estacionário de topiramato nem durante nem após a suspensão do tratamento com o tratamento de lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos dos outros fármacos anti-epilépticos sobre Topiramato Genedec

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A associação ou retirada de fenitoína ou carbamazepina à terapêutica com Topiramato Genedec pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem ser efectuadas por avaliação do efeito clínico. A associação ou retirada de ácido valpróico não produz alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de Topiramato Genedec, pelo que neste caso não é necessário proceder ao ajuste posológico de Topiramato Genedec.

Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:

FAE co-administrado Concentração de FAE Concentração de topiramato Fenitoína ↔** R Carbamazepina (CBZ) ↔ R Ácido Valpróico ↔ ↔ Fenobarbital ↔ NE Primidona ↔ NE

↔ = Sem efeito sobre a concentração plasmática

** = Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados R = Redução das concentrações plasmáticas

NE = Não estudado

FAE = Fármaco anti-epiléptico Outras interacções medicamentosas Digoxina

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED terapêutica com digoxina, deve-se prestar uma estreita atenção à monitorização da digoxina sérica.

Depressores do sistema nervoso central

A administração concomitante de Topiramato Genedec e álcool ou outros fármacos depressores do sistema nervoso central não foi avaliada em estudos clínicos. Recomenda-se que Topiramato Genedec não seja usado concomitantemente com álcool ou outros fármacos depressores do sistema nervoso central.

Contraceptivos Orais

Num estudo de interacção farmacocinética em voluntários saudáveis com contraceptivos orais em que se utilizou um produto de associação contendo 1 mg de noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol (EE), o Topiramato Genedec administrado na ausência de outros medicamentos com doses de 50 a 200 mg/dia não afectou de forma estatisticamente significativa a exposição média (AUC) a nenhum dos componentes do contraceptivo oral. Noutro estudo, a exposição ao EE teve uma diminuição estatisticamente significativa com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30%, respectivamente) quando administradas como terapêutica adjuvante em doentes a tomar ácido valpróico. Em ambos os estudos, Topiramato Genedec (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afectou significativamente a exposição à NET. Embora tenha havido uma diminuição da dependência da dose na exposição ao EE para doses entre 200-800 mg/dia, não houve alteração significativa na dependência da dose na exposição ao EE para doses de 50-200 mg/dia. Não é conhecido o significado clínico das alterações observadas. A possibilidade da diminuição da eficácia contraceptiva e do aumento de hemorragia devem ser consideradas em doentes que estão a tomar uma associação de contraceptivos orais e Topiramato Genedec. Deve solicitar-se às doentes a tomar contraceptivos que comuniquem qualquer alteração nos respectivos padrões hemorrágicos. A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo em caso de hemorragia. A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo na ausência de falta de hemorragia.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Um estudo de interacção entre fármacos efectuado com voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no regime estacionário da HCTZ (25 mg/24 h) e topiramato (96 mg /12 h) quando administrado isolado e em associação. Os resultados deste estudo indicam que a Cmax de topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou cerca de 29% quando a HCTZ foi associada ao topiramato. O significado clínico desta alteração é desconhecido. A associação de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um ajuste na dose de topitamato. A estabilidade farmacocinética da HCTZ não foi significativamente influenciada pela administração concomitante de topiramato. Resultados clínicos laboratoriais indicam decréscimos nos níveis séricos de potássio após a administração de topiramato ou HCTZ, os quais eram maiores quando a HCTZ e topiramato eram administrados ao mesmo tempo. Metformina

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED da metformina. Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece ser reduzida quando administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão da efeito na depuração. Desconhecese o significado clínico do efeito da metformina na farmacocinética do topiramato. Quando Topiramato Genedec é associado ou retirado em doentes a receberem tratamento com metformina deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina para o controlo adequado da diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interacção fármaco-fármaco realizou-se em voluntários saudáveis para avaliar a farmacocinética no regime estacionário do topiramato e da pioglitazona quando administrados concomitantemente. Foi observado um decréscimo de 15% na AUCτ,ss da pioglitazona sem alteração na Cmax. Este achado não foi estatisticamente significativo. Além disso, foi demonstrado um decréscimo do hidroxi-metabolito activo de 13% e 16% na Cmax e na AUCτ,ss, respectivamente, assim como um decréscimo de 60% na Cmax e na AUCτ,ss do ceto-metabolito activo. O significado clínico deste achado não é conhecido. Quando se associa Topiramato Genedec a uma terapia de pioglitazona ou se associa pioglitazona a um tratamento de Topiramato Genedec, deve-se fazer uma cuidadosa monitorização de rotina aos doentes para controlo adequado da situação da diabetes.

Outros

Quando usado concomitantemente com outros medicamentos que possam predispor para nefrolitíase, Topiramato Genedec pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o tratamento com Topiramato Genedec devem ser evitados estes medicamentos, dado que podem criar um ambiente fisiológico que aumente o risco de formação de cálculos renais.

Estudos adicionais de interacção farmacocinética

Foram efectuados ensaios clínicos para estudar a potencial interacção farmacocinética entre topiramato e outros agentes. As alterações na Cmax ou AUC como resultado das interacções estão resumidas a seguir. A segunda coluna (concentração concomitante do fármaco) descreve o que acontece á concentração do fármaco concomitante mencionado na primeira coluna quando de associa topiramato. A terceira coluna (concentração de topiramato) descreve como a coadministração do fármaco mencionada na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados de estudos adicionais de interacção farmacocinética clínica Fármaco

co-administrado Concentração do Fármaco a Concentração topiramato a de Amitriptilina

↔

20% de aumento na Cmax e AUC do metabolito nortriptilina

NS

Diidroergotamina

(oral e

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED Haloperidol ↔ 31% de aumento na AUC do metabolito reduzido NS Propanolol ↔ 17% de aumento na Cmax para 4-OH propanol (TPM 50mg/12h) 16% de aumento na Cmax 17% de aumento na AUC (80 mg de propanolol/12h) Sumatriptano (oral e subcutâneo) Pizotifen ↔ NS Pizotifen ↔ ↔

(a) % de valores nas alterações na média de Cmax ou AUC relacionados com a monoterapia

↔ = Sem efeito sobre a Cmax e AUC (alteração = 15%) do fármaco intacto.

NS = Não estudado Testes Laboratoriais

Resultados de ensaios clínicos indicam que topiramato foi associado com uma média de decréscimo de 4 mmol/l dos níveis séricos de bicarbonato de sódio. (ver secção 4.4)

4.6 Gravidez e aleitamento

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED masculino expostos a topiramato no útero, com ou sem outros anticonvulsantes; contudo, não foi estabelecida nenhuma causa relacionada com topiramato.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

À semelhança do que acontece com todos os antiepilépticos, Topiramato Genedec actua sobre o sistema nervoso central e pode provocar sonolência, tonturas ou outros sintomas relacionados. Estes efeitos adversos ligeiros ou moderados podem ser potencialmente perigosos em doentes que conduzam veículos ou operem máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência individual do doente com o medicamento.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas relatadas foram classificadas utilizando os termos de um dicionário da OMS-ART modificado.

Ensaios clínicos na terapêutica adjuvante da epilepsia

Uma vez que Topiramato Genedec tem sido muito frequentemente co-administrado com outros medicamentos anti-epilépticos, não é possível determinar quais os agentes, no caso de existir algum, que estiveram associados aos eventos adversos. Adultos

Em ensaios clínicos em dupla ocultação alguns dos quais incluíam um período rápido de titulação inicial, os eventos adversos, que ocorreram com uma frequência igual ou superior a 5% e com uma maior incidência nos doentes adultos tratados com topiramato, do que no grupo placebo incluíram: sonolência, tonturas, nervosismo, ataxia, fadiga, perturbações na fala / problemas relacionados com o discurso, atraso psicomotor, visão anormal, dificuldade de memória NOS (não especificado de outra forma), confusão, parestesia, diplopia, anorexia, nistagmo, náusea, diminuição de peso, problemas na linguagem, dificuldade de concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e problemas de humor. Os eventos adversos que ocorreram menos frequentemente, mas foram considerados potencialmente como clinicamente importantes incluíram: problemas de paladar, agitação, problemas cognitivos NOS (não especificados de outra forma), labilidade emocional, problemas de coordenação, marcha anormal, apatia, sintomas psicóticos/psicoses, reacção agressiva/comportamento agressivo, concepção ou tentativas de suicídio, leucopenia e nefrolitíase. Também foram referidos casos isolados de eventos tromboembólicos, embora não tenha sido estabelecida uma associação com o fármaco.

Crianças

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED problemas cognitivos NOS (não especificado de outra forma), atraso psicomotor, confusão, alucinação, depressão e leucopenia.

Ensaios Clínicos na Monoterapia da Epilepsia

Qualitativamente os tipos de eventos adversos observados em ensaios clínicos realizados em monoterapia foram geralmente idênticos aos observados durante os ensaios em terapêutica adjuvante. Com a excepção de parestesia e fadiga, estes eventos adversos foram descritos com incidência idêntica ou mais baixa nos ensaios de monoterapia.

Adultos

Em ensaios clínicos, os eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com uma incidência igual ou superior a 10% nos doentes adultos tratados com topiramato incluíram: parestesia, dores de cabeça, tonturas, fadiga, sonolência, diminuição de peso, náuseas, e anorexia.

Crianças

Em ensaios clínicos, os eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com uma incidência igual ou superior a 10% nos doentes em idade pediátrica tratados com topiramato incluíram: dores de cabeça, fadiga, anorexia e sonolência.

Ensaios Clínicos na Profilaxia da Enxaqueca

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com uma frequência igual ou maior a 5 % e com uma maior incidência nos doentes tratados com topiramato do que no grupo placebo incluíram: fadiga, parestesia, tonturas, hipoestesia, perturbações do discurso, náusea, diarreia, dispepsia, boca seca, diminuição de peso, anorexia, sonolência, dificuldade de memória NOS (não especificados de outra forma), dificuldade de concentração/atenção, insónia, ansiedade, alteração do humor, depressão, alteração do paladar, alteração da visão. Doentes tratados com topiramato experimentaram alterações médias do peso que estiveram dependentes da dose. Estas alterações não se verificaram no grupo de placebo. Variações médias de 0.0, -2.3 %, -3,2% e –3.8 % foram verificadas no grupo de placebo, nos grupos de topiramato, respectivamente, de 50, 100 e 200 mg.

Pós-comercialização e outras experiências

Foram recebidos relatórios de aumento nos testes da função hepática, em doentes tratados com topiramato com ou sem outros medicamentos. Foram recebidos relatos isolados de hepatite e insuficiência hepática ocorrendo em doentes tomando vários medicamentos enquanto estavam a ser tratados com o topiramato. Foram igualmente relatados casos isolados de pele bulhosa e reacções da mucosa (incluindo eritema multiforme, pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). A maioria destes casos ocorreu em doentes que tomavam outros medicamentos também associados com o aparecimento de pele bulhosa e de reacções da mucosa. Foi raramente relatada oligohidrose com o tratamento de topiramato. A maioria destes casos foi verificada em crianças. Foram observados aumentos na incidência de perturbações do humor e de depressão durante o tratamento com topiramato. Ideações suicidas, tentativas e suicídio foram muito raramente relatados (ver secção 4.4).

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED 4.9 Sobredosagem

Foram descritos casos de sobredosagem de topiramato. Os sinais e sintomas incluíram: convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice intelectual, letargia, coordenação anormal, torpor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatadas mortes após sobredosagens de politerapia envolvendo topiramato. A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave (ver secção 4.4). Um doente que ingeriu uma dose calculada entre 96 e 110 g de topiramato foi admitido no hospital em coma que durou 20-24 horas, seguido de recuperação total após 3-4 dias.

Tratamento

Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se esvaziar o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão activado mostrou adsorver topiramato in vitro. Deve ser efectuado um tratamento de suporte apropriado. A hemodiálise constitui um meio eficaz para a remoção do topiramato do organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes

Código ATC: N03AX11 Química

O topiramato é um novo composto antiepiléptico quimicamente designado como 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D fructopiranose sulfamato. A fórmula molecular é C12H21NO8S. O peso molecular é de 339,36. O topiramato é um pó branco cristalino com um sabor amargo. O topiramato é mais solúvel em soluções alcalinas contendo hidróxido de sódio ou fosfato de sódio, com um pH de 9 a 10. Facilmente solúvel em acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido e etanol. A solubilidade em água é de 9,8 mg/ml. A sua solução saturada tem um pH de 6,3.

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

O topiramato é um novo agente antiepiléptico classificado como um monossacárido sulfamato-substituído. Desconhece-se o mecanismo pelo qual o topiramato exerce o seu efeito anticonvulsivante. Os estudos electrofisiológicos e bioquímicos em culturas de neurónios identificaram três propriedades, que podem contribuir para a eficácia anticonvulsivante do topiramato. O topiramato reduz a frequência com que os potenciais de acção são gerados quando os neurónios são submetidos a uma despolarização prolongada, indicativa de um bloqueio dos canais de sódio estado-dependente. O topiramato aumenta a frequência com que os receptores GABAA são activados pelo ϒ-aminobutirato (GABA), e aumenta a capacidade do

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED GABAA insensível às benzodiazepinas. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato em activar os receptores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo kainato/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-ácido propiónico), mas não teve efeito aparente na actividade de N-metil-D-aspartato (NMDA) nos receptores do subtipo NMDA. Estes efeitos do topiramato estavam dependentes da concentração num intervalode 1 mcM a 200 mcM, com um mínimo de actividade de 1 mcM a 10 mcM. Além disto, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbónica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes da actividade anti-epiléptica do topiramato. Em estudos animais o topiramato apresenta actividade anticonvulsivante nos testes de crises máximas por electrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em modelos de epilepsia de roedores, o qual inclui crises tónicas e ausência de crises no rato espontaneamente epiléptico (SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos por inflamação da amígdala ou por isquémia global. O topiramato é apenas fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo antagonista do receptor GABAA, pentilenetetrazol. Estudos realizados em ratinhos em que foi efectuada a administração em simultâneo do topiramato e carbamazepina ou fenobarbital, mostraram actividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com a fenitoína mostrou actividade anticonvulsivante aditiva. Em ensaios clínicos na terapêutica adjuvante, bem controlados não foi demonstrada nenhuma correlação entre os níveis plasmáticos de topiramato e a sua eficácia clínica. Em seres humanos não se demosntrou qualquer evidência de tolerância.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED metabolizadoras de fármacos. Seis metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucoconjugação foram isolados, caracterizados e identificados a partir do plasma, urina e fezes de seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da radioactividade total excretada após a administração de C14– topiramato. Testaram-se dois metabolitos, que retiveram a maior parte da estrutura do topiramato, e descobriu-se que possuíam pouca ou nenhuma actividade anticonvulsivante. Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de C 14– topiramato foi excretada na forma intacta na urina, em quatro dias. Após a administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a média da depuração renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente. Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o probenecide e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral, no ser humano, a depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral. O topiramato exibe uma baixa variabilidade inter-individual nas concentrações plasmáticas e, consequentemente, tem uma farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com uma depuração plasmática permanecendo constante, e um aumento da área sob a curva da concentração plasmática proporcional à dose, para doses orais únicas compreendidas entre 100 e 400 mg em voluntários saudáveis. Os doentes com função renal normal podem necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações plasmáticas no estado estacionário. A Cmax média após a administração por via oral de doses múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, em voluntários saudáveis, foi de 6,76 mcg/ml. Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes por dia, a semi-vida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 21 horas. A administração simultânea de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina mostra um aumento proporcional à dose nas concentrações plasmáticas de topiramato. A depuração plasmática e renal de topiramato sofrem um decréscimo nos doentes com insuficiência renal (CLcr ≤ 60 ml/min), e a depuração plasmática encontra-se reduzida nos doentes renais em estadio terminal. Como resultado, são esperadas concentrações plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose determinada em doentes com insuficiência renal, comparativamente a doentes com função renal normal. O topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por hemodiálise. A depuração plasmática do topiramato está reduzida nos doentes com insuficiência hepática moderada a grave. A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência de doença renal subjacente.

Farmacocinética em crianças até 12 anos de idade

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED 5.3 Dados de segurança pré-clínica

A exposição aguda e a longo prazo de ratinhos, ratos, cães e coelhos ao topiramato foi bem tolerada. Observou-se hiperplasia das células epiteliais gástricas apenas em roedores e nos ratos, a qual foi reversível após 9 semanas sem tratamento. Foram observados tumores no músculo liso da bexiga apenas em ratinhos (doses por via oral até 300 mg/kg durante 21 meses) e parece ser um efeito único nesta espécie. Uma vez que não existe ensaio aplicável ao homem não foram considerados clinicamente relevantes. Estes achados não foram observados no estudo de carcinogenicidade do rato (doses orais até 120 mg/kg/dia, durante 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos de topiramato observados nestes estudos, podem estar relacionados com a fraca indução das enzimas metabolizadoras de fármacos ou pela fraca inibição da anidrase carbónica. Apesar da toxicidade materna e paterna em doses tão baixas como 8 mg/kg/dia, não se observou nenhum efeito na fertilidade, nos machos ou fêmeas dos ratos, com doses até 100 mg/kg/dia. À semelhança do que se passa com os outros fármacos, o topiramato revelou-se teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). No ratinho, o peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma redução com a dose de 500 mg/kg/dia, juntamente com toxicidade materna. Especialmente, os números de malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas não se observaram, para além disso, diferenças significativas ou relações na dose-resposta em malformações específicas, sugestivas de que possam estar envolvidos outros factores tais como a toxicidade materna. Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a dose (redução no peso fetal e/ou ossificação do esqueleto) foi observada em doses até 20 mg/kg/dia, com efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos dedos) com doses de 400 mg/kg/dia e superiores. Em coelhos, a toxicidade materna relacionada com a dose foi observada em doses até 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrionária/fetal (aumento de letalidade) até 35 mg/kg/dia, e efeitos teratogénicos (malformações nas costelas e vértebras) com doses de 120 mg/kg/dia. Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos eram semelhantes aos verificados com os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a malformações nos seres humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente evidenciados por pesos mais baixos à nascença e durante o aleitamento para os recém-nascidos de ratos-fêmea que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e o aleitamento. Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária. Numa bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não revelou potencial genotóxico.

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED Opadry II White 85F18422 (dosagem de 25 mg)

Opadry II Yellow 85G32312 (Dosagem de 50 mg) Opadry II Yellow 85G32313 (dosagem de 100 mg) Opadry II Pink 85G34776 (dosagem de 200 mg) 6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade 2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens contendo 10, 20, 30 e 60 comprimidos revestidos por película acondicionados em blister Alu/Alu ou frascos de HDPE.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO GENEDEC – Medicamentos Genéricos, Lda.

Rua Sebastião e Silva, 56 2745-838 Massamá Telefone: 21 438 9460

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Topiramato Genedec 25 mg Comprimidos revestidos por película

Nº de registo: 5077201 – 10 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister Alu/Alu

Nº de registo: 5077243 – 10 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, frasco HDPE

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED Nº de registo: 5077268 – 30 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, frasco HDPE

Topiramato Genedec 50 mg Comprimidos revestidos por película

N.º de registo: 5077409 – 10 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister Alu/Alu

N.º de registo: 5077441 – 10 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, frasco HDPE

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APROVADO EM 06-01-2009 INFARMED N.º de registo: 5077524 – 30 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister Alu/Alu

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO