SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

(1)

CURSO DE ACTUALIZAÇÃO EM GASTRENTEROLOGIA E HEPATOLOGIA

Março de 2017

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

(2)

¨

Identificação:

sexo feminino, 45 anos, melanodérmica,

casada, natural Angola, residente Lisboa, auxiliar acção

educativa

¨

Motivo consulta:

↑ volume abdominal, alteração das provas

hepáticas

¨

História doença actual

: 2 meses – aumento progressivo

volume abdominal seguido de edemas membros inferiores

(3)

¨ Antecedentes pessoais:

¤ Menopausa precoce 27 anos – G3P2 1 aborto espontâneo

¤ Obesidade (IMC:30) – Dietas emagrecimento – manipulados aos 20 anos ¤ Diabetes mellitus tipo 2 NIT

¤ Dislipidemia – estatina

¤ Litíase vesicular não complicada ¤ ESSV e ESV frequente

¤ HTA

¤ Insuficiência venosa membros inferiores

¤ Neuropatia óptica bilateral com glaucoma, escotomas, lesões microangiopáticas

(4)

¨ Negava hábitos alcoólicos, toxicofílicos, tabágicos

¨ Hábitos alimentares – pouca carne, sem frutos tropicais

¨ Antecedentes familiares:

¨ irmão falecido aos 50 anos com doença hepática (causa?) ¨ Pai com cirrose hepática (causa?)

¨ Exame objectivo:

¨ IMC: 30; Perímetro abdominal: 105cm ¨ Hepatomegália indolor, ascite moderada

¨ Edema MI´s até joelhos Godet + bilateralmente ¨ Insuficiência venosa periférica

(5)

CASO CLÍNICO

Eritrócitos (10>12/L) 4,06 Hb (g/dL) / Htc (%) 12,5 / 39.7 Leucócitos (10>9/L) 8,48 Neut (%) / Eos (%) 53,7 / 19.1 4920 / 160 Linf (%) / Mon (%) 23.5 / 10.0_{1770 / 760} Reticulócitos (%) 2,4 Plaquetas (x10^9) 331 aPTT 33.6 (31.0) TP 13.7 (11.6) INR 1.18 Glucose (mg/dL) 200 HbA1C (%) 8,0 Proteínas totais/ albumina (g/dL) 7,7 / 4,5 Alfa/beta/gama 1,1 / 0,4/ 1 AST (U/L)(<34) 135 ALT (U/L)(10-49) 59 GGT(<38) / FA(45-129) (U/L) 2034 / 253 PCR (mg/dL) (<0.5) 1,78 LDH (U/L) 402

(6)

CASO CLÍNICO

Colesterol totalmg/dl 342 Triglicéridosmg/dl 194 HDL /LDLmg/dl 75 / 241 Ureia (mg/dL) 18 Creatinina (umol/dL) 0,59 NA /K+/ Cl (mmol/L) 137 /3,8/ 96 Zinco (10.7 – 18.3) umol/L 9.9 Ferro (50-170)ug/dl 92,5 Ferritina(10-291)ng7ml 1900 CTFF (250-400)ug/dl 320 Sat. Transferrina (%) (20-40) 47 Ác. Fólico/ B12pg/ml 5,7 / 480 Apolipop B (51-125) 178 Apolipop E (2,3-6,3) 6,9

(7)

CASO CLÍNICO

AgHBs /Ac.anti-HBs

-Anti-VHC

-VIH 1/ 2

-CMV IgM/ IgG

- / +

EBV IgM/ IgG

- / +

Auto-imunidade

(8)

CASO CLÍNICO

¨

Paracentese diagnóstica:

¤ liquido amarelo citrino à transudado ¤ Cel nucleadas-155u/l ¤ Gli-92 mg/dl2 ¤ Prot-4,0 g/dl ¤ Alb-2,6 g/dl ¤ LDH-219 U/l ¤ Amilase-5 U/I ¤ Colest-100 mg/dl ¤ TG-70 mg/dl

(9)

¨ Eco abdominal com doppler: fígado com esteatose acentuada

contornos bosselados, ecoestrutura heterogenea, sem trombose veia porta

¨ FS- E: 18 Kpa

¨ Endoscopia digestiva alta: sem varizes

¨ Sequenciação gene HFE sem alt sig, sem mutaçoes pc282y ou ph63D

¨ RM abdominal: fígado dim >, contornos irregulares e bosselados, ferro

55+-30umol/g (N<36); Pâncreas, baço, vias biliares sem alterações

¨ RM cardiaca: ferro 37,967

(10)

¨ Sexo feminino, 45 anos, melanodérmica

¨ Sindrome metabólico : - IMC: 30 /dietas manipulados

- dislipidemia/diabetes mellitus 2 - HTA

¨ Cirrose estadio III com ascite à etiologia: ¨ Aumento ferritina e Sat transferrina

¨ Excluídas causas auto-imunes e vírus ¨ Nega álcool

¨ Investigação hemocromatose à negativa (não confirmada sobrecarga RM)

¨

Provável FGNA

(11)

¨ A incidência de doença hepática crónica está a aumentar

¨ Estão a aumentar causas metabóicas como FGNA (S. Metabólico)

¨ A sobrecarga de ferro ocorre em doença hepática metabólica e viral

¤ Pode ter impacto na progressao da doença hepática e hepatocarcinogénese

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Kim Y, Ejaz A, Tayal A, et al. Cancer. 2014;120:3058–65 – PMID: 24917245

(12)

METABOLISMO DO FERRO

¨ 2-4g de ferro, 80% ligado à Hb

¨ Ferro da dieta – forma férrica à reduzida pela reductase férrica (duodeno)

– forma ferrosa (enterócitos)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

(13)

METABOLISMO DO FERRO

¨ Hepatócitos: local major de síntese de ferritina

¤ Regulada por: stress oxidativo, Il-1, TNF α

Fígado produz hepcidina e transferrina

n proteínas major envolvidas no metabolism do ferro

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

(14)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Nelson JE, Brunt EM, Kowdley KV. Hepatology. 2012;56:1730–40 – PMID: 22611049.

Inibida: • hipóxia • eritropoiese Estimulada: • inflamação (Il-6)

(15)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.

SOBRECARGA DE FERRO:

1. Hemocromatose

2. FGNA

3. Doença hepática alcoólica

4. Infecção crónica pelo VHC

(16)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

1. Hemocromatose

• Doença genética que causa alteração do metabolismo da hepcidina • 4 tipos:

• Tipo 1: mais comum; mutação cys282Tyr no gene HFE – bloqueia

hepcidina

• Tipo 2: juvenil; rara, mutação HFE2 e HAMP – perda total de hepcidina

• Tipo 3: mutação TFR2

• Tipo 4: mutação SLC40A1 (ferroportina)

• Influxo excessivo de ferro – excede capacidade transferrina – ↑níveis séricos de ferro – deposição no parênquima hepático

• Ferritina e Sat. Transferrina ↑↑

(17)

(18)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

2. FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO

• S. Metabolico e sedentarismo – a ↑ incidência • Associa-se a sobrecarga de ferro hepático

• Tipicamente:

• Ferritina ↑ (<1500ng/ml)

• Sat. transferrina normal / ↑ (<45%) • Biopsia hepática: hemosiderose ligeira

(19)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Kowdley KV, Belt P, Wilson LA, et al. Hepatology (Baltimore, MD) 2012;55:77–85 – PMID: 21953442

2. FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO

• Mecanismo não completamente esclarecido: • Resistência insulina – ↑ ferro sérico

• ↑ ferro sérico – interfere com receptor insulina/ adipocinas • Ferritina ↑

• Biopsias hepáticas em FGNA: > ferro à > estádio de fibrose

• Contribui para progressão da doença • Ferro envolvido na patogénese do CHC

(20)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Mueller S, Rausch V. Adv Exp Med Biol. 2015;815:89–112 – PMID: 25427903

3. DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA

• 50% dos doentes tem sobrecarga de ferro! • Tipicamente:

• ↑ ↑ ↑ ↑ ferritina

• ↑ ↑ ↑ ↑ Sat. Transferrina

• ↑ ↑ ↑ ↑ reservas de ferro hepático

• Etanol à stress oxidativo + absorção ferro intestinal à peroxidação de lípidos + ferro hepático à lesão

(21)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Mueller S, Rausch V. Adv Exp Med Biol. 2015;815:89–112 – PMID: 25427903

Corradini E, Pietrangelo A. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(Suppl 2):42–46.- PMID: 22320915

3. DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA

• Etanol e hepcidina:

• ↓ Factor de transcrição da hepcidina à ↓ hepcidina

• Stress oxidativo e inflamação à ↑ hepcidina mas...

... ↑ transportadores de ferro no duodeno

• Mecanismo dominante: ↓ hepcidina

à

↑ ferro

(22)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Liu H, Trinh TL, Dong H, et al.PLoS One. 2012;7(10):e46631 – PMID: 23110054

4. INFECÇÃO CRÓNICA PELO VHC

• Excesso de ferro à factor importante na progressão da doença

• Mecanismo não completamente esclarecido:

• Inflamação: ↑ hepcidina mas...

• VHC à acetilação de histonas à ↓ hepcidina

• Hepcidina: efeito anti-viral

• > deposição ferro hepático na HCV à > estádio de fibrose • Melhoria histopatológica após Tx HCV à < depósitos ferro

(23)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Lyberopoulou A, Chachami G, Gatselis NK, et al. PLoS One. 2015;10(8):e0135486 – PMID: 26270641.

4. DOENÇAS HEPÁTICAS COLESTÁTICAS AUTO-IMUNES

• Associadas a níveis ↓↓ de hepcidina • Mecanismo não esclarecido

• CEP e CBP à hepcidina sofre alterações pós-translacionais

à ↓↓ da hepcidina madura produzida à ↑ absorção de ferro

(24)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

(25)

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

Suspeição clínica e analítica

(Sat. Transferrina > 45%)

à

BIOPSIA HEPÁTICA

• Cálculo do índice de ferro hepático (N <1800mg/g peso seco )

à RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

• T2 à quanto > ferro maior intensificação imagem à quantificação indirecta; boa sensibilidade;

• Associar RM-cardiaca (se confirmação)

Kim Y, Ejaz A, Tayal A, et al. Cancer. 2014;120:3058–65 – PMID: 24917245

(26)

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. J Clin Invest. 2011;121:4880–88 – PMID: 22045566.

ASPECTOS PRÁTICOS E TERAPÊUTICA

• Não estão recomendadas flebotomias ou quelantes de ferro na DHC

(apenas hemocromatose)

• Proposto/ em investigação:

• Hepcidina sintética reduz overload de ferro e melhora função hepática (ratinhos)

(27)

¨ A homeostase do ferro depende intimamente do fígado

¨ O fígado regula os níveis de ferro sobretudo através da produção de

hepcidina

¨ Na maioria das DHC,ocorre excesso de ferro o que se associa a progressão

da doença e pior prognóstico

¨ A fisiopatologia difere dependendo da etiologia mas o mecanismo comum é

a diminuição de produção de hepcidina

¨ Em estudo estão mecanismos terapêuticos que envolvem a regulação desta