SULFONAMIDAS E DIAMINOPIRIMIDINAS

FARMACOLOGIA

SULFONAMIDAS E

SULFONAMIDAS E DIAMINOPIRIMIDINAS

INTRODUÇÃO

As sulfas fazem parte do grupo de fármacos inibidores do metabolismo do folato, que incluem inibidores da diidropteroato sintase (sulfonamidas) e inibidores da

diidrofolato redutase (trimetoprim, metotrexato e pirimetamina). Essas drogas

atuam em diferentes etapas do metabolismo bacteriano na síntese do ácido fó-lico. É importante ressaltar que seres humanos suprem sua necessidade de folato a partir da dieta, enquanto bactérias necessitam sintetizá-lo através do PABA (ácido para-aminobenzóico) e pteridina, iniciando o ciclo do folato. Ao utilizar es-sas medicações, existe uma inibição na formação de purinas e pirimidinas, re-sultado final do processo e componentes essenciais para síntese de DNA e RNA. Dessa forma, seu uso culmina num efeito bacteriostático sobre essas bactérias.

SULFAS

Essa classe de medicamentos recebe esse nome pelo enxofre presente na sua composição química e através da sua estrutura pode ser classificada em: sulfo-namidas, sulfonas e outros derivados sulfurados.

ESPECTRO DE AÇÃO Bactérias

Bordetella pertussis; Enterobacter sp; Haemophilus influenzae; Moraxella catarrhalis; Sta-phylococcus aureus CA- MRSA. HA-MRSA e MSSA; Streptococcus epidermidis e pneumo-niae; Staphylococcus coagulase neagativos; Chlamydia trachomatis e Nocardia sp

Fungos

Paracoccidioides brasiliensis e Pneumocystis jirovecii

Protozoários

Toxoplasma gondii e Plasmodium falciparum

Não tem atividade sobre:

Pseudomonas aeruginosa; Micobactérias e Enterococcus spp

MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS

As sulfas são análogos do PABA que atuam no metabolismo do ácido fólico, im-pedindo a conversão do PABA para ácido diidropteróico, através da inibição competitiva da enzima diidropteroato sintetase, resultando na ausência do ácido fólico que, consequentemente, impede a síntese de purinas e pirimidinas, comprometendo a replicação do DNA e, consequentemente, o crescimento

bacteriano. Todo esse processo culmina num efeito bacteriostático. É importante ressaltar que nos humanos, o ácido diidropteróico é obtido pela dieta através de receptores de folato, enquanto as bactérias precisam sintetizá-lo através da en-zima diidropteroato sintetase, processo que não está presente em seres huma-nos.

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

• Alteração Estrutural enzimática do sítio de ligação do PABA (reduzindo a afinidade da enzima ao medicamento).

• _{Inativação da droga}

• Diminuição da permeabilidade da membrana plasmática bacteriana

• _{Síntese aumentada de PABA}

Este último processo descrito é o que ocorre em algumas cepas de estafilococos resistentes as sulfas, que produzem cerca de 70x mais PABAS que as cepas sensíveis produziriam.

SULFONAMIDAS

Todos seus representantes estão disponíveis em administração pela via oral, pois apresentam boa absorção pelo trato gastrointestinal (TGI). São amplamente dis-tribuídos pelos tecidos e, após isso, serão eliminados pela via renal (majoritaria-mente por filtração glomerular). Em pacientes com comprometimento significa-tivo da função renal, deve ser feito ajuste de dose. Além disso, uma pequena fração será eliminada pela bile, que será reabsorvida pelo ciclo enterro-hepático.

Em termos de difusão, essas são drogas que irão se distribuir para a maioria dos tecidos apresentando boa penetração, exceto no SNC, no qual as concentrações liquóricas são variáveis para cada um de seus representantes. Também existe um grau de passagem pela barreira placentária, alcançado potencial terapêutico

em feto e líquido amniótico, dessa forma, seu uso deve ser restrito para terapêu-ticas de absoluta indicação, pois são drogas que tem potencial fetopático (ou seja, podem alterar o desenvolvimento fetal).

SULFAMETOXAZOL

Esta medicação está disponível na via oral e parenteral e é administrada em as-sociação com a trimetoprima, numa formulação chamada de Cotrimoxazol. Pos-sui uma rápida absorção pela via oral, atingindo seu pico em 2 horas.

Essa droga se distribui bem em diversos tecidos, como pulmão, fígado e próstata, incluindo líquor e bile. Sofre intenso metabolismo hepático, sendo que apenas 20% da sua eliminação renal ocorre sob sua forma ativa. Tem uma boa cobertura para bactérias (gram-positivas e gram-negativas), protozoários e fungos, porém vêm crescendo amplamente a resistência contra essa medicação, o que tem li-mitado seu uso hospitalar e comunitário.

Suas indicações de uso clínica e efeitos adversos serão mais discutidos no tópico das diaminopirimidinas.

SULFADIAZINA

Pode ser administrada pela via oral e sua absorção ainda melhora com pH alca-lino, sendo assim, quando é feita juntamente com bicarbonato de sódio se con-segue quase 100% de absorção da dose administrada.

Essa medicação possui uma boa distribuição entre os tecidos e consegue alcan-çar boas concentrações no SNC, apresentando no líquor cerca de 70% da con-centração alcançada no plasma. Além disso, não está só presente no SNC, mas também atinge sítios mais difíceis como o humor aquoso e as lágrimas. Ela tam-bém atravessa barreira placentária, atingindo o líquido amniótico e o feto.

Também é importante ressaltar que, essa droga é capaz de penetrar as mem-branas celulares, sendo capaz de tratar aqueles agentes infecciosos intracelula-res.

Sua eliminação se dá majoritariamente pelas vias renais (principalmente pela fil-tração glomerular) e uma pequena fração será excretada pela via biliar, cerca de 20% ou menos, que será metabolizada e eliminada em sua forma inativa (aceti-lada). Devido mecanismos de reabsorção nos túbulos renais, pode permanecer no organismo por até 3 dias. Vale ressaltar que, a alcalinização da urina aumenta a sua eliminação, devido ao aumento da filtração glomerular e a diminuição da reabsorção pelos túbulos renais.

A sulfadiazina combinada com a pirimetamina constitui a principal associação de drogas para tratamento da toxoplasmose, principalmente em suas formas agudas graves, podendo ser utilizada para toxoplasmose ganglionar, profilaxia primária em pacientes HIV + que apresentam baixos níveis de T CD4+, toxoplas-mose congênita, uveíte toxoplásmica, encefalite toxoplasmática e outros.

A sulfadiazina associada a trimetoprima, também chamado de cotrimazina, pode ser indicado para ITUs, otites e sinusites.

Pode se apresentar pela formulação da Sulfadiazina de Prata (Sulfadiazina

Ar-gêntica), usada em tratamento tópico de pele e mucosas. Essa associação

ga-rante uma boa cobertura para gram-positivos e negativos, incluindo Pseudomo-nas aeruginosa, agente etiológico importante em feridas hospitalares e queima-dos. Além disso, também possui atividade contra a Candida albicans, podendo ser utilizado em afecções ginecológicas. Seu mecanismo de ação é explicado pois, através dessa associação com a prata, ao entrar em contato com o tecido, as enzimas bacterianas ou fúngicas liberam esse íon prata, que irá agir sobre radicais sulfidrilas e aminas, fazendo com que haja precipitação de proteínas no microorganismo e, adicionalmente, causando uma lesão da parede, resultando

na morte desses microorganismos. Esse efeito lesivo do medicamento não é ob-servado nas células humanas quando aplicado por via tópica, pois sua concen-tração sistêmica é muito baixa, restringindo sua atividade ao local onde foi apli-cado.

SULFADOXINA

Atualmente, tem seu uso um pouco mais restrito devido à resistência relacionada a ela e existência de drogas de primeira linha que levam a uma melhor eficácia terapêutica. Vale ressaltar que não é mais disponível isoladamente, sendo co-mercializada em associação com a pirimetamina.

Essa droga pode ser administrada tanto na forma oral, quanto parenteral. Em sua forma oral é comercializada em comprimidos de 500 mg de sulfadoxina associ-ados a 25 mg de pirimetamina. É bem absorvida e sofre pouca metabolização. Sua eliminação renal é mais lenta, prolongando sua meia-vida e tempo de circu-lação, sendo capaz de manter níveis terapêuticos por 7 dias, resultando numa melhor comodidade terapêutica quanto a posologia, principalmente em trata-mentos mais longos ou quando se deseja ação de depósito.

Em termos de indicações clínicas, é sabido que pode ser utilizada para trata-mento e profilaxia de forma alternativa para malária, toxoplasmose e pneumo-cistose. Lembrando que outras medicações são utilizadas como primeira linha de tratamento e possuem melhor eficácia terapêutica que a sulfadoxina.

SULFASALAZINA

Não é uma medicação que apresenta um bom potencial antimicrobiano, porém tem uma importante atividade é anti-inflamatória. Em termos de administração, é feita pela via oral, embora não possua boa absorção. Ao chegar ao intestino, será metabolizada pelas bactérias intestinais em dois metabólitos principais: um

deles é a sulfapiridina que será absorvido e eliminado pela urina, e outro, 5-ASA, metabólito ativo com ação antiinflamatória tópica pela inibição de prostaglandi-nas, que irá permanecer no intestino e será excretado pelas fezes.

Deve-se ficar atento ao uso desses derivados sulfúricos quanto seu risco de efei-tos adversos para lactentes, portanto, deve ser evitado durante a lactação. Res-saltando que, drogas como o sulfametoxazol tem maior segurança que a sulfa-salazina.

Quanto a sua indicação clínica, devido a sua importante atividade anti-inflama-tória e imunossupressora, é muito indicada no tratamento das Doenças Inflama-tórias Intestinais (Retocolite ulcerativa e Doença de Crohn). Também está dispo-nível para comercialização a Mesalazina, que é o 5-ASA já metabolizado e ativo.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DAS SULFONAMIDAS

Existe um efeito sinérgico entre as sulfonamidas e os derivados pirimidínicos. Isso pode ser explicado porque ambas as medicações atuam no metabolismo do ácido fólico, porém em processos enzimáticos diferentes, resultando num efeito sinérgico e justificando sua associação.

Além disso, outra interação importante é com o álcool, uma vez que as sulfona-midas possuem efeito inibitório sobre o mecanismo hepático, e consequente-mente, pode haver prolongamento e interferência no metabolismo do álcool, sultando no prolongamento dos efeitos dessa substância. Portanto, não está re-comendada a administração de bebidas alcoólicas em conjunto a essa medica-ção. Por um mecanismo análogo, também existe interferência nos mecanismos de alguns fármacos, prolongando seus efeitos, como nos: anticoagulantes orais, fenitoína, metotrexato, tiopental e hipoglicemiantes orais. E ainda por um meca-nismo indeterminado, sabe-se que essas medicações podem reduzir os efeitos contraceptivos dos Anticoncepcionais Orais (ACO).

EFEITOS ADVERSOS

Em geral, são medicações bem toleradas, sendo que apenas 3 a 5% dos pacien-tes apresentarão efeitos colaterais com o uso dessas drogas. Normalmente, são efeitos de natureza alérgica (reações de hipersensibilidade) ou ação tóxica e di-reta da droga.

Sintomas gastrointestinais, são os principais efeitos adversos ligados as

sulfo-namidas, sendo apresentados em até 2% dos pacientes, relacionados com a via de administração oral, principalmente. Os sintomas queixados mais comumente são náuseas, vômitos, dores abdominais, e de forma menos comum: anorexia e sensação de boca amarga. São sintomas de baixa intensidade e não indicam que o tratamento seja descontinuado, pois esses sintomas costumam a ser bem to-lerados pelos pacientes.

Outro efeito importante se dá nas vias urinárias, que ocorre devido à pouca so-lubilidade dos metabólitos acetilados em pH ácido, resultando em sua cristaliza-ção e podendo culminar na formacristaliza-ção de concreções que se depositam nos túbu-los renais. Dessa forma, seriam originados processos obstrutivos e, a depender do local e gravidade, poderia haver dano renal associado. As principais medica-ções ligadas a esse efeito é a sulfadiazina e sulfametoxazol.

A hipercalemia é outro efeito importante, que está comumente relacionada com a associação à trimetoprima. Esse efeito pode ser explicado pelo bloqueio da re-absorção de sódio que ocorre no túbulo distal, impedindo que ocorra a troca de íons para a eliminação de potássio. Porém, não são todos os pacientes que apre-sentam esse risco aumentado para o desenvolvimento de hipercalemia, esse efeito é mais comumente visto naqueles pacientes com tratamento em doses elevadas, como ocorre em pacientes HIV positivo.

Outro efeito que embora seja raro, é importante ser conhecido, é o potencial

efeito neurotóxico dessas drogas. Pode se apresentar como encefalopatias,

psi-cose, cefaleias, tremores, tontura, zumbido, desorientação, incoordenação mo-tora, letargia, depressão, polineurite, confusão mental e, até mesmo, alucinações. É importante ressaltar que todos esses efeitos, assim como os demais, são bas-tante raros e irão regredir com a retirada da medicação.

Efeitos associados as células sanguíneas também estão relatados na literatura.

Podem se apresentar como efeitos de natureza tóxica, levando a depressão me-dular que cursa com agranulocitose, trombocitopenia ou até mesmo um quadro mais grave de aplasia medular; ou anemia hemolítica, importante efeito naqueles pacientes que possuem deficiência de G6PD que sofrerão com a toxicidade di-reta da droga, que através da ação oxidativa levará a destruição da hemoglobina, mas também pode ser resultado de reação de hipersensibilidade. Outra comor-bidade também relatada é a Anemia Megaloblástica, que se dá principalmente pela associação das drogas antifólicas, pois cursa com a diminuição da disponi-bilidade do ácido fólico para a hematopoiese. Vale ressaltar que, esse efeito pode ser evitado com uma reposição de ácido folínico e que essa anemia é importante apenas naqueles pacientes que farão o uso em altas doses por tempo prologado.

Os principais efeitos adversos vistos nos pacientes são as diversas reações

der-matológicas originadas a partir de vasculites secundárias a reações de

hipersen-sibilidade aos componentes da medicação. Podem ser observadas lesões de di-versos aspectos, como: exantemas, fotossensibilidade, vesículas e bolhas, eri-tema nodoso, lesões urticariformes, prurido, dermatite eosinofílica, lesões pur-púricas, Síndrome de Steven-Johnson e Síndrome de Behçet. O Lupus Eritema-toso Sistêmica (LES) também pode ser precipitado pela administração das sul-fonamidas.

Na literatura, também estão relatados efeitos tóxicos ao fígado, como a eleva-ção de transaminases e hepatite focal ou difusa. Existem relatos também que

associam a administração da droga nos últimos meses da gestação e a ocorrên-cia de kernicterus, por isso, seu uso não é recomendado nesse período. Isso ocorre porque as sulfas podem competir com a bilirrubina pela ligação às prote-ínas plasmáticas, aumentando a fração de bilirrubina livre no sangue, e conse-quentemente, cursando com kernicterus no recém-nascido. Autores afirmam que deve ser feito medicamentos alternativos para o tratamento da toxoplas-mose, como por exemplo a clindamicina ou espiramicina, que são opções mais seguras durante a gravidez.

A rabdomiólise é outro efeito adverso relatado ao uso dessa droga, sendo uma reação rara e que acontece principalmente em pacientes imunossuprimidos. Ge-ralmente, a queixa principal desses pacientes é a dor e, este é mais um motivo para se lembrar de que esta medicação deve ser evitada em pacientes com do-ença renal crônica.

SULFONAS

Sua representante é a Dapsona e ela difere das sulfonamidas quanto a estrutura química, resultando num espectro de ação totalmente diferenciado. As sulfona-midas apresentam em sua estrutura um grupo aminado ligado ao enxofre, en-quanto, as sulfonas não apresentam essa ligação ao grupo aminado. Essa pe-quena diferença estrutural trará uma especificidade quanto a sua ação, que se dará principalmente sobre a Mycobacterium leprae. Por isso, essa é uma das me-dicações principais para o tratamento da hanseníase. Seu mecanismo de ação é similar as sulfonamidas, que será a competição com o PABA na formação do ácido folínico.

Quanto ao uso dessa medicação, sabe-se que ela possui uma baixa toxicidade, baixo custo e que é rara a ocorrência de resistência, o que faz com que a dapsona seja umas das principais sulfonas de uso clínico para o tratamento da hansení-ase.

Além disso, ela é também uma opção de tratamento e profilaxia para o Plasmo-dium falciparum (agente etiológico causador da malária) e também uma alterna-tiva ao cotrimoxazol para o tratamento da Pneumocystis jirovecii. Além disso, quanto a leishmaniose cutânea, ela pode ser uma alternativa ao tratamento de primeira linha dessa afecção.

SULFONAMIDAS SULFONAS

FARMACOCINÉTICA

É uma droga bem absorvida pela via oral e tem uma biobisponibilidade quase completa da dose administrada. Além disso, sua concentração sanguínea má-xima ocorre 3 horas após a administração da medicação e essa possui uma boa distribuição por todos os tecidos corporais.

Além de se distribuir bem, essa é uma droga organodepositada, principalmente no fígado e nos rins. Além disso, ela é excretada na bile e reabsorvida pelo ciclo enterohepático, o que faz com que o tempo de deposição da droga nos tecidos seja prolongado. Quanto a sua penetração no SNC, sua concentração liquórica é baixa. Deve se ressaltar também que, ocorre passagem desta medicação pelo leite materno, no qual já existem relatos de detecção desta droga na urina de

lactentes. É eliminada, majoritariamente, pela via renal (aproximadamente 80%), sendo excretada na forma de metabólitos menos ativos que sua forma natural.

EFEITOS ADVERSOS

São apresentados os mesmos efeitos adversos esperados com o uso das sulfo-namidas, são eles: efeitos gastrointestinais, reações dermatológicas relacionadas a hipersensibilidade aos componentes, efeitos hematológicos e hepatotóxicos e também, pode ocorrer inclusive anemia hemolítica em pacientes que apresentam deficiência da G6PD. Existe também um efeito comum da Dapsona que é a

me-temoglobinemia, que pode ocorrer em até 5% dos pacientes, e também

hemó-lise, naqueles pacientes em uso de doses elevadas ( > 200mg por dia).

OUTROS DERIVADOS SULFURADOS

Os medicamentos que possuem enxofre em sua estrutura química, apresentam atividade antibacteriana, fungicida e parasiticida. Porém, também apresenta pro-priedades queratolíticas, fazendo com que essas drogas tenham implicações no tratamento das afecções dermatológicas.

Esse emprego se dá, pois, uma vez que o enxofre é administrado na pele, ele é transformado em ácido sulfídrico e ácido pentatiônico, compostos que apresen-tarão propriedades farmacológicas. Por isso, que o enxofre é um importante composto para o preparo de soluções tópicas ou pomadas que serão emprega-das para essas afecções cutâneas, como: flor de enxofre, enxofre sublimado,

enxofre coloidal e enxofre precipitado, que são substâncias que podem ser

em-pregadas para o tratamento de sarnas e piodermites.

Outro composto é o hipossulfito de sódio, utilizado para o tratamento da pitirí-ase versicolor, porém apresenta um odor um pouco mais desagradável. Também há os sulfetos e tiossulfatos que apresentam ação bactericida principalmente e

podem ser utilizados para afecções estafilocócicas da pele, porém atualmente seu uso vem sendo substituído por outras drogas. E o ictiossulfato de amônio, que é um antisséptico fraco com ação anti-inflamatória, que é utilizado para caso de acne, eczema, dermatites infectadas, entre outras afecções dermatológicas.

DIAMINOPIRIMIDINAS

As diaminopirimidinas surgiram num contexto em que se procurava antimicrobi-anos que tivessem seu mecanismo de ação centrado em vias do metabolismo. Foi através do conhecimento das purinas e pirimidinas que foi possível a cons-trução de análogos que pudessem competir com essas estruturas, levando então a inibição do metabolismo de obtenção do ácido fólico desses microorganismos.

MECANISMO DE AÇÃO

Na via do ácido fólico que os microorganismos realizam para obter as purinas e pirimidinas, existem diversas enzimas empregadas em cada uma das etapas de síntese. Há uma enzima responsável por converter o ácido diidrofólico (ácido fólico) em ácido tetraidrofólico (ácido folínico), chamada de diidrofolato

redutase, essa por sua vez será o alvo terapêutico das diaminopirimidinas, que

atuam através de competição enzimática inibitória. Ao inibir a via de síntese do ácido folínico, ocorre um bloqueio da síntese do DNA e RNA, que resultará num comprometimento da síntese proteica e multiplicação bacteriana, ocasionando um efeito bacteriostático com uso dessas medicações.

É importante ressaltar que nós apresentamos enzimas com características se-melhantes à diidrofolato redutase, porém, existe uma maior afinidade dessas medicações com as enzimas dos microorganismos do que com as enzimas hu-manas.

As principais representantes das diaminopirimidinas são a pirimetamina e a

tri-metoprima. A diferença entre essas duas drogas, é que a trimetoprima apresenta

de 50 a 100 mil vezes maior afinidade com o aparato enzimático das bactérias quando comparada com as enzimas presentes em mamíferos. Em contrapartida, a pirimetamina apresenta afinidade semelhante entre as enzimas bacterianas e as enzimas humanas. Por isso, ela não será tão empregada para o tratamento de afecções bacterianas, porém, serão opções terapêuticas muito importantes no tratamento de protozooses, uma vez que possuem maior afinidade com a enzima desses parasitas.

PIRIMETAMINA

É uma medicação que possui maior afinidade com o aparato enzimático dos pro-tozoários e é capaz de agir nas formas esquizontes do Plasmodium, por isso, essa droga tem a capacidade de tratar a malária e possui uma especificidade importante pelas formas pré-eritrocitárias do Plasmodium falciparum.

Através da maior afinidade ao ciclo pré-eritrocitário, existe uma inibição do ciclo das hemácias e, sob essa justificativa, esta droga se constitui como uma boa op-ção para profilaxia da malária em algumas regiões. É importante dizer que, os

mecanismos de resistência do Plasmodium falciparum para a pirimetamina vêm aumentando.

Uma das outras indicações da pirimetamina é o Toxoplasma gondii, uma vez que essa medicação é bastante ativa sobre as formas trofozoítas desse protozoário e, então, tem grande implicação sobre seu tratamento.

FARMACOCINÉTICA

Ela tem uma lenta absorção pela via oral, mas é quase que completamente ab-sorvida quanto a dose administrada. Esse fármaco terá uma fração, de cerca de 87%, de sua concentração ligado as proteínas plasmáticas e, além disso, sua meia-vida é bastante prolongada com uma média de 120h, mas variando entre 35 a 175 horas.

Essa é uma medicação que sofrerá metabolismo, porém seu principal metabólito tem atividade antimalárica, fazendo com que esse metabolismo tenha pouca in-terferência sobre a eficácia do seu tratamento.

Sua eliminação se dá pelas vias urinárias, também de forma lenta, e por esse motivo a insuficiência renal não prolonga ainda mais sua eliminação de forma cumulativa, portanto, não é necessário fazer ajuste de dose para insuficiência renal. Porém, é importante lembrar que essa não é uma droga retirada através de processos dialíticos.

Em termos da distribuição dessa medicação, sabemos que o SNC é um sítio pri-vilegiado e que certas drogas têm alguma dificuldade para ultrapassar por essa barreira. Acontece que, a pirimetamina consegue atravessar parcialmente essa barreira hematoencefálica, ganhando concentrações de 13 a 27% da concentra-ção plasmática, que embora não seja uma concentraconcentra-ção tão expressiva, é sufici-ente para o tratamento da meningoencefalite causada pelo Toxoplasma gondii,

que é uma de suas indicações. Além disso, essa medicação é eliminada também pelo leite materno, atingindo o lactente em doses que inclusive possuem ação antimalárica.

INDICAÇÕES CLÍNICAS

Suas principais indicações são as formas de toxoplasmose grave, que serão: to-xoplasma gestacional com infecção concomitante do feto; pacientes imunocom-prometidos (HIV+ com AIDS e pacientes imunossuprimidos após transplante); Toxoplasmose congênita ou casos esporádicos de toxoplasmose disseminada no RN; Uveítes, pneumonia e miocardite por Toxoplasma gondii. No Brasil, quando empregado no tratamento dessas condições, sempre estará associada a sulfadiazina. Também pode ser empregada para o tratamento alternativo do

Plasmodium falciparum, normalmente utiliza-se a Sulfadoxina, que foi a droga

que se mostrou mais eficiente.

Esses tratamentos podem ser mais prolongados, ocasionando uma alteração im-portante no metabolismo do ácido folínico. Dessa forma, os pacientes submeti-dos a esses tratamentos devem receber suplementação de ácido folínico por via oral, numa dose de 5 a 10 mg por dia. A explicação para isso é porque devido a inibição enzimática por períodos prolongados com a pirimetamina, pode ocorrer uma maior afinidade com as enzimas humanas, resultando numa anemia mega-loblástica por deficiência do ácido folínico.

EFEITOS ADVERSOS

Em geral, são drogas bem toleradas e seus principais efeitos colaterais estão li-gados a sintomas gastrointestinais. Porém, a anemia megaloblástica também é uma entidade importante para esses pacientes, principalmente naqueles em uso prolongado da medicação. É um medicamento que deve ter seu uso evitado no primeiro trimestre da gestação, devido seu potencial de fetotoxicidade

importante. Vale relembrar que, essa medicação tem um sabor adocicado, então dever ser guardadas fora do alcance de crianças.

TRIMETOPRIMA

Atualmente, é utilizada em combinação com o sulfametoxazol, numa associação também chamada de cotrimoxazol ou sulfametoxazol-trimetoprim. A justificativa dessa associação se dá, pois, as diaminopirimidinas (trimetoprima) atuam ini-bindo a síntese de ácido folínico e, consequentemente, haverá maiores quanti-dades de ácido diidrofólico disponível, que será utilizado como substrato para outras vias alternativas no metabolismo desses microorganismos, promovendo a formação das purinas e pirimidinas em menor escala, fazendo com que se te-nha uma redução do efeito final das diaminopirimidinas.

Ao se utilizar as sulfonamidas, existe a inibição da enzima diidropteroato sinte-tase, que resultará na diminuição do ácido diidrofólico disponível para o subs-trato da via alternativa, e então, potencializará esse tratamento. Com essa asso-ciação pode ser observada ação bactericida e não somente bacteriostática apre-sentada pelas sulfonamidas quanto utilizadas isoladamente.

Sabe-se que essa associação pode interferir na síntese de fosfatídeos da parede celular, levando a uma alteração estrutural e permitindo maior penetração do an-tibiótico, resultando também num efeito bactericida. Essa associação é bastante interessante pois a farmacocinética dessas duas drogas é bastante parecida.

FARMACOCINÉTICA

Pode ser administrada tanto na forma parenteral quanto pela via oral, possui boa absorção e não apresenta interferência dos alimentos nesse processo. Sua liga-ção com as proteínas plasmáticas gira em torno de 87%, e uma vez administrada, essa medicação se distribui muito bem entre os tecidos sistêmicos.

Essa medicação alcança concentrações terapêuticas na bile e no líquor, atraves-sando com facilidade a barreira hematoencefálica devido sua importante lipofilia. Além da concentração importante do SNC, também atinge níveis satisfatórios na próstata e no fígado.

Será eliminada pelos rins e suas concentrações sanguíneas caem com uma meia-vida de 9 a 13 horas, com uma média de 12h. Sua eliminação será dada de 60 a 80% da dose sérica saindo pela urina e uma pequena parcela será eliminada pela bile. Dessa forma, vale ressaltar que, a função renal é importante para eli-minação da medicação e, portanto, para pacientes com insuficiência renal é ne-cessário que se faça ajuste de dose.

INDICAÇÕES CLÍNICAS

A trimetoprima tem importância no tratamento de diversas infecções, não so-mente bacterianas, mas também nas micoses e nas protozooses. Além disso, uma grande importância dessa medicação é o fato dela se mostrar eficiente tanto para o tratamento de MRSA e MSSA, logo, pode ser uma alternativa importante para celulites e outras infecções causadas pelo S. aureus. Por ser uma medicação que penetra o SNC atingindo níveis terapêuticos, é uma opção alternativa para o uso de vancomicina. Esse medicamento apresenta eficácia para meningites por pneumococos, enterobactérias, estafilococos, Haemophilus influenzae.

É também uma opção de tratamento para as infecções brônquicas agudas ou agudizadas, devido seu espectro de ação sobre Haemophilus influenzae e pneu-mococo, porém, sua atividade é inferior as penicilinas, por isso é um tratamento alternativo. Entretanto, se configura como a primeira linha de tratamento para pneumocistose, causada pela Pneumocystis jirovecii, importante tanto para o tratamento quanto para a profilaxia primária em pacientes HIV+ com queda de CD4+.

Essa medicação tem eficácia comprovada contra o Plasmodium falciparum, po-rém, no Brasil já existe importantes relatos de grande resistência ao cotrimoxa-zol.

Também pode ser indicada para o tratamento de infecções urinárias e prostati-tes, pois cobre E. coli. Porém, é importante relatar que, a resistência a essa me-dicação já chega a ultrapassar mais de 50% das cepas de E. coli e outros gram-negativos entéricos. Portanto, apesar da indicação, é preciso ficar atento ao perfil de resistência do paciente.

Nas vias urinárias, como a concentração do medicamento é bastante alta, mesmo para cepas resistentes pode haver eficácia terapêutica, porque a concentração

que elas ganham nas vias urinárias pode ser maior que o limiar de resistência de algumas cepas bacterianas. Além disso, é uma importante opção de tratamento para infecções genitais, como cancro mole, linfogranuloma venéreo, donovanose.

Também pode ser utilizada para o tratamento da Paracoccidioidomicose em suas formas crônicas. Se constitui uma opção também para pacientes graves ou que apresentem neutropenia febril, como uma medicação para profilaxia primária e secundária e também para o tratamento definitivo de algumas situações de pa-cientes graves.

EFEITOS ADVERSOS

É uma medicação bem tolerada, tanto na via oral quanto pela via parenteral, ha-vendo poucos efeitos adversos associados ao seu uso e esses efeitos também não apresentam grande importância quanto à gravidade quando acontecem.

Seus principais efeitos adversos estão associados ao ácido folínico, isso porque o uso da medicação, principalmente a trimetoprima, pode causar anemia mega-loblástica. Para evitar que esse efeito ocorra, administra-se aos pacientes ácido folínico em doses de 5 a 10 mg ao dia durante o tratamento, indicada para paci-entes que farão tratamento prolongado ou com maiores concentrações. É impor-tante também fazer um acompanhamento desses doentes quanto aos seus pa-râmetros hematimétricos, antes e durante o tratamento.

Por que se repõe ácido folínico e não se suplementa o ácido fólico?

• Pode interferir na atividade da trimetoprima, reduzindo o potencial anti-microbiano da droga;

• O ácido fólico é obtido através da dieta e o ácido folínico não, e esse último não sofrerá ação enzimática.

Além disso, também é reconhecido um potencial de teratogenicidade dessa me-dicação, por isso não deve ser utilizada em gestantes, com exceção de casos no qual os benefícios superam os riscos, como em situações de pneumocistose ou toxoplasmose em gestantes, no qual não há outras opções terapêuticas para a paciente.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA E REFERÊNCIAS

Farmacologia - Farmacologia dos Antimicrobianos – Sulfonamidas, Sulfameto-xazol-Trimetoprim (Guilherme Triches) - Jaleko Acadêmicos. Disponível em: < https://jaleko.com.br/sala-de-aula/farmacologia/farmacologia-dos-antimicrobia- nos/sulfonamidas-sulfametoxazol-trimetropim/introducao-as-sulfas-e-diami-nopirimidinas >. Acesso em: 24 set. 2020.

TAVARES, W. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. 3ª ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2014.

BRUNTON, Laurence L.; HILAL-DANDAN, Randa; KNOLLMANN, Björn C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman.13ª ed. Artmed Edi-tora, 2018.