The Role of L-arginine in the Renal Disease
Monografia
Diana Maria Cristóvão Duarte
Orientada por: Prof. Doutora Andreia Coroas
Agradecimentos
À minha orientadora Prof. Doutora Andreia Coroas pelo tempo dispendido,
dedicação e orientação durante o período de estágio e pelo óptimo exemplo de
profissionalismo que me proporcionou. Também por me ter ajudado na escolha do
tema da monografia e por toda a ajuda na realização e correcção desta e do
relatório de estágio.
Aos meus irmãos pela amizade e pelo apoio que me deram nesta fase. Por
estarem sempre do meu lado. Pela partilha dos melhores e dos piores momentos.
Por serem, acima de tudo, os meus melhores amigos...
Aos meus pais pelo apoio incondicional e pela palavra de incentivo. Pelo esforço
que fazem diariamente para nos proporcionar o melhor. São, com toda a certeza,
o pilar mais seguro da minha vida.
À minha avó, minha amiga e confidente. Pela companhia, compreensão e carinho.
Aos meus amigos, por estarem sempre presentes e por terem feito esta
caminhada comigo. Pelas risadas. Pelos abraços. Pelas lágrimas. Pelas
conversas. Pela amizade..
À restante família pelo apoio e pela ajuda que me deram nesta fase e durante
toda a minha vida...
Lista de Abreviaturas
ADMA – Dimetil-arginina Assimétrica
AGAT - Amidinotransferase da Glicina
ASL – Liase do Argininosuccinato
ASS – Sintetase do Argininosuccinato
ATS – Anti-timócitos
CsA – Ciclosporina A
DCV – Doença Cardiovascular
DDAH - Dimetilaminohidrolase Dimetil-arginina
DM – Diabetes Mellitus
FPR – Fluxo Plasmático Renal
FRN – Função Renal Normal
HTA – Hipertensão Arterial
IRA – Insuficiência Renal Aguda
IRC – Insuficiência Renal Crónica
L-NAME – Éster Metil N-nitro-L-arginina
L-NMMA – N-Monometil-L-arginina
NO – Monóxido de Azoto
NOS – Sintetase do Monóxido de Azoto
NOSi – Sintetase do Monóxido de Azoto Indutível
NOSn – Sintetase do Monóxido de Azoto Neuronal
PA – Pressão Arterial
SDMA – Dimetil-arginina Simétrica
TFG – Taxa de Filtração Glomerular
TGF-β – Factor de Crescimento Tumoral
Índice Lista de Abreviaturas --- 3 Resumo --- 6 Abstract --- 7 Introdução --- 8 O Metabolismo da L-arginina --- 10
A L-arginina na Insuficiência Renal Crónica --- 11
A L-arginina nas Glomerulopatias --- 16
A L-arginina na Diabetes Mellitus --- 17
A L-arginina, Malnutrição e Stresse Oxidativo --- 20
A L-arginina na Hipertensão Arterial --- 21
A L-arginina na Nefrectomia --- 22
A L-arginina na Uropatia Obstrutiva--- 23
A L-arginina na Insuficiência Renal Aguda --- 24
A L-arginina nas Terapêuticas Substitutivas de Função Renal--- 25
Análise Crítica --- 30
Resumo
Ao longo dos últimos anos assistiu-se a um crescente entusiasmo sobre o papel
da L-arginina no atraso da progressão da doença renal. Apesar dos estudos em
humanos já terem mostrado alguns resultados, o quadro geral do papel da
L-arginina na doença renal está ainda por definir.
A L-arginina é um aminoácido semi-essencial e um substrato para a síntese de
NO, poliaminas, agmatina e outros. Alguns destes metabolitos são capazes de
atrasar a progressão da doença renal e, desta forma, a interferência no
metabolismo da L-arginina pode constituir uma estratégia nutricional para apoiar
esse mecanismo. A alteração da ingestão de L-arginina em alguns modelos de
insuficiência renal e perante factores de risco de nefropatia, mostrou efeitos
díspares dependendo das especificidades dos estudos. A suplementação com
L-arginina parece não interferir na progressão de alguns modelos de insuficiência
renal crónica, sugerindo um efeito prejudicial em alguns tipos de glomerulopatias.
Por outro lado, estão consensualmente descritos alguns efeitos benéficos
decorrentes da suplementação de L-arginina em algumas apresentações de
insuficiência renal crónica, nefropatia diabética, HTA, insuficiência renal aguda e
no transplante renal. Além do impacto renal estão também documentados efeitos
positivos a nível cardiovascular. Apesar de algumas controvérsias a
suplementação científico-profissional em L-arginina deve ponderar-se até que
sejam publicadas recomendações específicas para o efeito.
Abstract
Recently we have assisted to an increased interest in the role of L-arginine on the
kidney disease progression delay. In spite of the human studies have shown some
results, the role of L-arginine in the renal disease is still on definition.
L-arginine is a semi essential amino acid and also a substrate for nitric oxide
synthesis, as well as polyamines and agmatine. Some of these metabolites may
ameliorate kidney disease progression. Therefore, the manipulation of L-arginine
metabolism may constitute a nutritional strategy to
support this mechanism. The modification of L-arginine intake in some models of
renal disease and among some risk factors of nephropathy condition, have shown
contradictory effects, depending on the studies methodology. L-arginine
supplementation does not modify the course of kidney disease in some models of
chronic kidney disease, suggesting a deleterious effect in some types of
glomerular disease. On the other hand, they are consensually seen some
beneficial effects in several models of chronic kidney disease, diabetic
nephropathy, hypertension, acute renal failure and kidney transplant. Besides the
renal impact, positive effects are documented also in cardiovascular level. In spite
of some controversies, the scientific-professional supplementation must be
considered until special recommendations for the effect are published.
Introdução
A doença renal, em particular a doença renal crónica, é indubitavelmente um
problema de Saúde Pública. Estima-se que em Portugal existam cerca de
oitocentos mil indivíduos com esta doença, dos quais catorze mil estão em
terapêutica substitutiva de função renal (TSFR) (1).
Durante as fases iniciais, a doença renal é geralmente assintomática e na maioria
dos casos o diagnóstico é efectuado a partir da elevação dos níveis plasmáticos
de ureia e de creatinina. No entanto, não é só a função excretora do rim que é
afectada, mas também a regulação do equilíbrio hidro-electrolítico e ácido-base, a
produção de hormonas e de enzimas, aminoácidos e péptidos, entre outros(2).
A diabetes mellitus (DM) e a hipertensão arterial (HTA) são responsáveis pela
maioria dos casos de doença renal terminal. Contudo, além do seu impacto renal,
estas condições têm também um impacto sistémico, nomeadamente
cardiovascular, sendo este a principal causa de morte do doente renal crónico (2).
Apesar dos excelentes resultados conseguidos pelo avanço do conhecimento no
âmbito da nefrologia, no que respeita ao tratamento da insuficiência renal crónica
(IRC) terminal, os custos para os doentes, em termos de qualidade e de
esperança média de vida e o impacto económico nos sistemas de financiamento
de cuidados médicos, são muito elevados. Deste modo, este tema tem
despoletado na comunidade científica o interesse na prevenção e atraso na
No sentido da preservação da função renal, que assume cada vez maior
importância, mesmo quando o doente está em TSFR, o meio científico tem-se
dedicado ao estudo de factores capazes de reduzir ou atrasar a fibrose do tecido
renal.
A nutrição tem-se revelado de interesse indiscutível em todas as fases de
tratamento da doença renal. Tanto no que se refere à prevenção, como no atraso
da progressão da doença, esta ciência desempenha um papel fundamental,
reflectindo-se, a sua aplicação, em melhoria acentuada da qualidade de vida do
doente.
A L-arginina é um aminoácido que tem desencadeado interesse crescente ao
longo dos últimos 20 anos. A sua aplicação nesta patologia ganhou especial
relevância devido à sua relação com a via do monóxido de azoto (NO).
Estimulando a síntese deste composto parece ser possível melhorar
significativamente vários aspectos da função renal, graças à sua influência na
imunomodulação, na vasodilatação, ou através de outros mecanismos.
Uma vez que a L-arginina funciona como substrato para a síntese de NO, é de
todo o interesse nutricional investigar a importância da suplementação deste
aminoácido no doente renal crónico.
Com este trabalho pretende-se clarificar o papel da L-arginina na progressão da
O Metabolismo da L-arginina
A L-arginina é um aminoácido semi-essencial, o que significa que em adultos
normais saudáveis a produção endógena ocorre em quantidades suficientes; mas,
em determinadas situações, de acordo com o estádio de desenvolvimento, idade
e estado metabólico (p.e. inflamação ou infecção), a L-arginina proveniente da
dieta pode também ser necessária (3, 4).
Relativamente à síntese endógena de L-arginina, esta engloba a síntese de novo
e a resultante da degradação de proteínas musculares, sendo esta última mais
representativa (3, 4). No que concerne à L-arginina exógena, as principais fontes
alimentares incluem a proteína de soja, de amendoíns, de nozes e de peixe,
variando entre 3 a 15% do conteúdo proteico (5).
De um modo geral, é no enterócito que se inicia a síntese endógena de
L-arginina. O enterócito utiliza a glutamina, o glutamato e provavelmente a prolina
para sintetizar a citrulina, que é lançada na corrente sanguínea. No túbulo
contornado proximal renal, ocorre a conversão final da citrulina em L-arginina,
sendo este órgão responsável por 60% da L-arginina sintetizada pelo organismo
(3, 6, 7)
.
As enzimas responsáveis pela conversão citrulina - L-arginina, a sintetase do
argininosuccinato (ASS) e a liase argininosuccinato (ASL), expressam-se ainda
noutro tipo de células, e são induzidas por uma grande variedade de estímulos
(p.e. dieta hiperproteica, fome) (3, 4). O fígado é um dos órgãos onde ocorre
também a síntese de L-arginina, mas esta é imediatamente desviada para o ciclo
da ureia (3, 4, 7).
Relativamente à utilização metabólica de L-arginina, existem quatro vias que
para a formação de NO e de citrulina; a via da descarboxilase da L-arginina para
a formação de agmatina, poliaminas, ureia e aldeídos; a via da
amidinotransferase da glicina (AGAT) para a formação de creatina; e a via da
arginase para a formação de ornitina, ureia, poliaminas, prolina e glutamato (3, 6-8).
A L-arginina na Insuficiência Renal Crónica
A doença renal crónica é uma condição que se caracteriza pela perda progressiva
da função renal, acompanhada de uma série de alterações metabólicas
resultantes directamente ou não dessa deterioração. Existem vários factores de
risco para a IRC e sua progressão que se dividem em factores de risco
convencionais, como a idade, o estilo de vida, a hipertrofia ventricular, a
dislipidemia, a HTA e a DM; e os factores de risco adicionais, como a inflamação,
a disfunção endotelial, a malnutrição, o stresse oxidativo, a calcificação vascular e
o aumento de volémia (9-11). Estes doentes apresentam frequentemente
fenómenos ateroscleróticos e trombóticos, traduzindo-se num risco elevado de
morte prematura por doença cardiovascular (DCV) (10-13).
No que concerne a alterações metabólicas, o doente com IRC apresenta também
alterações no metabolismo do NO (8, 9, 14, 15). A síntese de NO ocorre durante a
conversão da L-arginina em citrulina, sendo esta reacção catalisada por uma
família de enzimas conhecidas como NOS (3, 8, 14, 16). São conhecidas três
isoenzimas da NOS, a NOS endotelial (NOSe), a NOS neuronal (NOSn) e a NOS
indutível (NOSi) (5, 6, 8, 16). Apesar das três isoenzimas existirem no rim, as duas
primeiras são enzimas chamadas constitutivas, uma vez que existem numa
grande variedade de células, embora com pouca expressão (8). Particularmente,
descritas activações independentes do Ca2+ (5, 16). Por outro lado, a NOSi, que
geralmente não se encontra na maioria das células, pode expressar-se, se houver
exposição a determinados estímulos imunológicos e não imunológicos, com
capacidade de produzir grandes quantidades de NO (3, 5). Esta enzima, NOSi, não
apresenta dependência do cálcio, mas a presença dele exacerba a actividade
desta (3, 16).
A citrulina, co-produzida durante a síntese de NO, produto do catabolismo da
prolina e da dimetil-arginina assimétrica (ADMA), pode ainda ser reconvertida em
L-arginina, num ciclo denominado ciclo da citrulina/L-arginina. Esta reconversão
poderá significar que a citrulina pode substituir a L-arginina, pelo menos em parte,
na síntese de NO (3, 4, 6).
O NO é uma molécula com um papel importante em vários processos fisiológicos,
nomeadamente no controlo do tónus vascular, neurotransmissão,
imunomodulação, coagulação, inflamação, entre outros (17-20). No rim, o NO
exerce efeitos a nível do tónus vascular das arteríolas aferente e eferente, do
coeficiente de ultrafiltração, do fluxo plasmático renal (FPR) e na libertação de
renina (16, 21, 22). Além destas funções, o NO tem também efeitos natriuréticos (16).
Sendo o NO um importante modulador da função renal, foi sugerido que este,
exerceria um papel importante na patogénese e progressão da IRC (7). Vários
estudos experimentais demonstraram que a inibição crónica da NOS resulta em
HTA sistémica e glomerular, isquemia renal, glomeruloesclerose, lesão
tubulointersticial e proteinúria (23). Schmidt e col. (2000) analisaram este
pressuposto num estudo com dois grupos de indivíduos, um com IRC (Clcr média
de 33mL/min/1.73m2) e outro com função renal normal (FRN), ambos com
diminuição significativa da excreção urinária de metabolitos do NO (NO2- e NO3-),
sem alterações significativas destes no plasma dos doentes com IRC. Desta
forma, concluiram que, nos doentes com IRC, há diminuição significativa da
produção sistémica de NO. Wever e col. (1999) já tinham demonstrado também
resultados semelhantes, utilizando, por sua vez, a conversão L-arginina - citrulina
(marcada com 15N2) para medir a formação de NO (25).
Foram sugeridos vários mecanismos envolvidos na diminuição de NO na IRC, dos
quais se destacam o aumento dos níveis circulantes de inibidores da NOS
(metilargininas, homocisteína e produtos de glicosilação) e a limitação de
L-arginina. Este último, pode ser resultante da diminuição da síntese renal,
metabolização da L-arginina por outras vias, diminuição do transporte celular ou
inibição da reabsorção tubular de L-arginina (27-29).
Vallance e col. (1992) descreveram pela primeira vez o aumento das
metilargininas ADMA e a dimetil-arginina simétrica (SDMA) na IRC, sendo
posteriormente observados também elevados níveis de ADMA nas situações de
HTA, hipercolesterolemia e DM (13), (30, 31), (32). Seguiram-se vários estudos que
comprovaram o aumento de ADMA na IRC, sendo particularmente relevante na
presença de proteinúria nefrótica (29, 33-35). Inicialmente, admitiu-se que esse
aumento seria consequência de menor eliminação renal; contudo, estudos
recentes (2005) sugeriram que está relacionado com aumento da síntese e
redução do catabolismo destes compostos (7, 13, 20, 36). Existem vários factores
associados à IRC que podem induzir o aumento da síntese das metilargininas,
como a idade avançada, a resistência à insulina, a inflamação crónica, o stresse
oxidativo, entre outros (13, 29, 35, 36). A diminuição do catabolismo parece dever-se
nomeadamente a dimetilaminohidrolase dimetil-arginina (DDAH), se encontrar
principalmente em células endoteliais no glomérulo e nas células tubulares renais.
Assim, a perda de função renal vai resultar na diminuição da degradação de
ADMA (7, 13, 20, 35). O stresse oxidativo, os produtos de glicosilação e a
homocisteína são também apontados como factores inibidores da DDAH (13, 30).
Xiao e col. (2001) demonstraram em indivíduos com vários graus de IRC que o
aumento plasmático da ADMA se relacionava directamente com a inibição da
NOS, não se verificando, dependência do grau ou etiologia da IRC (34). Estes
resultados foram consistentes com o de Kielstein e col. (2002) que verificaram em
indivíduos com IRC e com níveis plasmáticos de colesterol comparáveis, um
aumento marcado dos níveis plasmáticos de ADMA, mesmo em estadios iniciais
da doença renal com taxa de filtração glomerular (TFG) normal (35). É de salientar
ainda que níveis aumentados de ADMA parecem promover a progressão da
doença renal e aumentar o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular (7, 20,
36, 37)
. Relativamente à SDMA, verificou-se uma acumulação progressiva no
plasma à medida que a TFG diminuía, reflectindo provavelmente diminuição da
capacidade de excreção urinária (20, 35, 38). O SDMA é considerado, portanto, um
bom indicador do grau de insuficiência renal (37). No entanto, o impacto fisiológico
desta acumulação não está documentado, não havendo evidências em inibição
da NOS (18, 35).
Os produtos de glicosilação são metabolitos pró-inflamatórios conhecidos e
compostos oxidantes que se acumulam no doente renal crónico (7, 39). Linden e
col. (2008) demonstraram que estes compostos estavam relacionados com a TFG
sendo esta acumulação outro factor que contribui para a deficiência de NO na IRC
(39)
.
No que concerne à síntese renal de L-arginina, Tizianello e col. (1980)
demonstraram, pela primeira vez, que esta se encontra diminuída nos doentes
com IRC (40). No entanto, na IRC moderada e experimentalmente induzida em
modelos animais, o aumento das concentrações plasmáticas de citrulina, a
hipertrofia tubular e a hiperfiltração conseguem compensar e manter constante a
produção renal de L-arginina (7, 14, 41). Assim, não foi ainda possível determinar se
existe realmente uma relação entre o nível de função renal e a capacidade de
biossíntese de L-arginina ou se existe um aumento compensatório da sua síntese
em outros tecidos, já que os níveis plasmáticos de L-arginina se mantêm
constantes nos doentes com IRC (7, 14, 24, 35).
O papel da L-arginina na DCV é também um assunto largamente debatido. A
primeira aplicação clínica da L-arginina na DCV foi publicada em 1991, onde se
demonstrou que a infusão de L-arginina directamente nas artérias coronárias em
doentes com doença coronária resultou num aumento do fluxo sanguíneo. A partir
deste, vários estudos foram realizados em indivíduos normais e em indivíduos
com factores de risco para a DCV (5).
Existem vários estudos que demonstraram que a suplementação oral de
L-arginina afecta várias funções endoteliais, como a vasodilatação, agregação
plaquetária e adesão de monócitos (5, 42). Estes efeitos ocorriam quando os níveis
plasmáticos de L-arginina se encontravam ligeiramente acima dos níveis
fisiológicos. A níveis plasmáticos mais elevados (após administração ev, p.e.),
outros efeitos, não directamente dependentes do NO, podiam ser observados,
No entanto, existem ainda vários resultados contraditórios. Vários factores
poderão condicionar o aparecimento dos efeitos da L-arginina, nomeadamente,
factores não modificáveis, como a idade e o sexo, a dose, duração e modo de
administração da L-arginina, medicação, presença de estenose coronária, entre
outros (5, 8, 17, 43).
L-arginina nas Glomerulopatias
Uma das principais características das doenças renais auto-imunes é o aumento
do NOSi, resultando na produção de grandes quantidades de NO. A indução do
NOSi foi demonstrada em vários modelos de glomerulonefrites induzidas por
anti-timócitos (ATS) e por imunocomplexos. Em humanos, o aumento da expressão de
NOSi foi documentado na glomerulonefrite mesangioproliferativa, granulomatose
de Wegener, nefrite lúpica e na rejeição do transplante renal (8). No entanto,
Nicola e col. (1999) demonstraram que em indivíduos com glomerulonefrite
crónica (20 a 70mL/min/1.73m2) e proteinúria, a síntese de NO se encontrava
preservada, não sendo alterada com a suplementação crónica em L-arginina (26).
O aumento da expressão do NOSi e consequentemente da produção de NO, foi
identificado como principal mediador da indução de lesão renal na
glomerulonefrite induzida por ATS (44). Desta forma, a inibição do NOS antes da
administração do ATS resultava em redução significativa da lise das células
mesangiais, processo característico deste modelo. Narita e col. (1995)
demonstraram que a restrição de L-arginina na dieta (conteúdo proteico
constante) resultava em diminuição da proteinúria, diminuição da expressão do TGF-β e da diminuição da deposição de matriz extracelular (45)
. Da mesma forma,
levava a um aumento do NO e da lise celular, reflectindo-se em aumento da
fibrose e proteinúria (8). Foi sugerido que a restrição de L-arginina seria o factor
chave do sucesso da dieta hipoproteica no atraso da progressão da insuficiência
renal neste modelo. De um modo semelhante, foi demonstrado que a
administração de L-arginina resultava num aumento da fibrose renal e da
mortalidade na nefrite lúpica (46). Contudo, Peters e col. (2000) demonstraram que
a suplementação de L-arginina poderia ser benéfica, se administrada após a fase
de indução da glomerulonefrite induzida por ATS (47). Os efeitos benéficos seriam
mediados por uma diminuição da acumulação de matriz, TGF-β, fibronectina e outros, sem evidências de aumento do NO. Neste estudo analisaram também o
efeito de uma dieta hipoproteica e obtiveram resultados semelhantes aos da
suplementação com L-arginina. A terapêutica combinada teve efeitos benéficos
ainda maiores.
Pelo contrário, na glomerulonefrite induzida por imunocomplexos o aumento do
NOSi não parece estar envolvido na indução de lesão glomerular. Assim, a
deplecção de L-arginina através da administração de arginase, resultava em lesão
renal exacerbada, sugerindo que o NO tinha um papel protector da indução do
dano glomerular (48).
A L-arginina na Diabetes Mellitus
A nefropatia diabética afecta cerca de 10 a 40% dos doentes diabéticos e é
actualmente uma das principais causas de nefropatia. O aumento da prevalência
da DM aliado à maior sobrevida destes doentes, explicam o aumento da
Na maioria dos casos, a DM cursa com longos períodos de hiperglicemia
assintomática, que, de modo silencioso, levam a alterações metabólicas que
culminam no atingimento de múltiplos órgãos, incluindo o rim. As causas exactas
de nefropatia diabética são ainda desconhecidas, mas alguns estudos sugerem
como mecanismos envolvidos a hiperglicemia, a presença de complexos
glicosilados e a activação de marcadores inflamatórios. No seu decurso natural,
distinguem-se várias fases: a hiperfiltração e hipertrofia glomerular, a nefropatia
diabética incipiente, posteriormente a proteinúria persistente e finalmente a
insuficiência renal terminal (2).
O aumento da produção de NO durante as fases iniciais da DM foi implicado na
patogénese das alterações hemodinâmicas renais. Veelken e col. (2000),
demonstraram, em animais diabéticos não tratados, que o NO desempenhava um
papel importante no desenvolvimento da hiperfiltração glomerular em estadios
iniciais da nefropatia diabética (49). O aumento do NO era, em parte, secundário ao
aumento de NOSe na arteríola aferente, sendo revertido pela administração de
insulina. Ao contrário do que seria esperado, a NOSi não parecia estar implicada
no desenvolvimento desta condição.
Por outro lado, há estudos que vêm sugerir a diminuição da actividade renal de
NO na nefropatia diabética. Alguns autores demonstraram que a vasodilatação
dependente do endotélio se encontrava diminuída na artéria renal e que a
geração de GMPc secundária ao NO, em resposta a estímulos colinérgicos,
estava diminuída (16, 50-52). Estes resultados sugeriam que uma deficiência na
actividade da NOSe pode estar implicada na patogénese da nefropatia diabética.
Dada a existência de um grande número de evidências díspares, surgiu ainda a
simultaneamente aumentar e suprimir a biodisponibilidade de NO no rim. Assim,
durante as fases iniciais da nefropatia, o balanço entre estes mecanismos seria
positivo no sentido de formação de NO. Neste sentido, o NO desempenhava um
papel fundamental nas alterações hemodinâmicas e poderia contribuir para as
consequentes alterações estruturais no glomérulo renal, resultantes do aumento
da pressão glomerular. Posteriormente, à medida que aumentava a duração da
DM, os factores que suprimiam/neutralizavam a síntese de NO iriam-se revelando
prevalentes, afectando principalmente a NOSe. O aumento do superóxido e a
acumulação de produtos de glicosilação poderiam ser alguns dos factores
responsáveis por esta diminuição (50, 51).
Verifica-se que há uma diminuição dos níveis plasmáticos de L-arginina em
animais e em humanos diabéticos, havendo no entanto, estudos que mostravam
níveis plasmáticos normais (38, 50). A sua suplementação na nefropatia diabética foi
estudada por Reyes e col. (1993), um dos primeiros estudos a demonstrar uma
diminuição da proteinúria e atenuação da hiperfiltração em animais diabéticos
após tratamento com L-arginina peros durante 14 semanas (38). Os animais
apresentavam diminuição da excreção urinária de nitritos/nitratos e de GMPc,
sugerindo uma redução da síntese de NO (53). Este estudo sugeriu assim, que a
administração de L-arginina não exerce os seus efeitos benéficos pelo aumento
da produção de NO (53). Um dos possíveis efeitos benéficos seria mediado pela
diminuição da formação de produtos de glicosilação, responsáveis também pela
A L-arginina, Malnutrição e Stresse Oxidativo
O stresse oxidativo é uma condição característica da IRC e é definido como um
desequilíbrio entre as ROS e os níveis de antioxidantes, resultando num aumento
da actividade oxidativa (9, 10). Vários estudos demonstraram que o stresse
oxidativo ocorria desde estadios iniciais da doença renal, sendo amplificado à
medida que a insuficiência renal progride (7, 15).
No que respeita à deficiência dos componentes antioxidantes, a população com
doença renal apresenta várias, desde a deficiência de vitamina C, a diminuição
dos níveis intracelulares de vitamina E, baixa concentração de selénio e
deficiência no sistema da peroxidase da glutationa (10).
O stresse oxidativo promove uma deficiência de NO, quer pela inactivação deste
pelos radicais livres e formação de superóxido, quer pelo aumento dos níveis de
ADMA, directamente ou pela inibição da DDAH, a enzima responsável pela
metabolização do ADMA (7, 10, 36, 54, 55). Além disso, na ausência de substrato
suficiente, nomeadamente de L-arginina, a NOSe altera o seu perfil enzimático,
reduzindo o oxigénio a superóxido e potenciando o stresse oxidativo (28).
O stresse oxidativo tem implicações importantes no DRC promovendo a disfunção
endotelial, o desenvolvimento de aterosclerose e aumentando o risco de DCV e a
A L-arginina na Hipertensão Arterial
A HTA é uma das principais complicações da IRC e é não só um dos principais
preditores de mortalidade por DCV, como também um importante determinante da
progressão da doença renal (9, 13, 56, 57).
O papel do NO na génese/tratamento da HTA foi reconhecido desde cedo (58).
Huang e col. (1995) demonstraram que os animais com deficiência induzida da
NOSe, apresentavam vasodilatação deficiente e HTA (59). Outros estudos
mostraram ainda que a infusão de inibidores da NOS (L-NMMA) provocava HTA
grave (57, 60). De modo semelhante, vários ensaios clínicos revelaram que, em
doentes hipertensos, os níveis de NO se encontravam diminuídos e que uma das
terapêuticas possíveis para esta patologia residia no aumento da
biodisponibilidade de NO (57). Porque a diminuição de NO é um dos mecanismos
envolvidos na génese da HTA, o aumento do substrato para a síntese deste
composto foi sugerido como uma potencial medida terapêutica, sugerindo assim a
suplementação em L-arginina no tratamento da HTA (61). Melhorias substanciais
na vasodilatação foram observadas com a suplementação em L-arginina em
vários estudos em humanos e animais (57, 58, 60, 62). Além disso, vários ensaios
clínicos mostraram reduções significativas da pressão arterial (PA) e da
resistência vascular periférica após a administração ev de L-arginina (58).
No entanto, os resultados são ainda controversos (57, 58, 63). Em alguns estudos
verificou-se melhoria na vasodilatação sem alterações da PA, e noutros, uma
diminuição efectiva desta (8, 57). West e col. (2004) estudaram os efeitos da
suplementação oral de L-arginina (12g/dia durante 3 semanas) em indivíduos com
hipercolesterolemia (58). Verificaram, no grupo experimental, uma diminuição
sugerindo que doses mais elevadas são necessárias para induzir a síntese de
NO. A duração e gravidade da doença e, a disfunção endotelial, são alguns
factores importantes que podem também condicionar a resposta à suplementação
de L-arginina (61).
Os mecanismos propostos para explicarem a diminuição da PA pela L-arginina
foram a melhoria da função vasomotora endotelial, o aumento da síntese de NO,
a diminuição da actividade da endotelina 1 e da angiotensina II, modulação da
hemodinâmica renal, e diminuição do stresse oxidativo, diminuição da ADMA e
aumento da secreção e sensibilidade à insulina (8, 50, 57).
A L-arginina na Nefrectomia
Na nefrectomia assiste-se a uma diminuição da massa renal, ocorrendo várias
alterações funcionais compensatórias, como o aumento da TFG por nefrónio,
diminuição da TFG e do FPR, HTA e proteinúria; e alterações estruturais, como
glomeruloesclerose, fusão de podócitos e expansão mesangial (8, 64).
Adicionalmente ocorre também, diminuição da síntese de NO como potencial
factor da progressão da doença renal (7, 65).
Com base nestas observações, foi sugerida a suplementação de L-arginina como
estratégia para atenuar a perda de função renal neste modelo de IRC. Reyes e
col. (1992) demonstraram que a suplementação oral de L-arginina durante seis
semanas, iniciada imediatamente após uma nefrectomia subtotal (85-90%),
resultava em maiores TFG e FPR e em menores alterações glomerulares e
intersticiais, apesar de níveis plasmáticos de L-arginina similares (66). Mais tarde, o
mesmo grupo (1994) demonstrou que a administração crónica de L-arginina neste
provavelmente devido ao efeito antagonista do efeito da angiotensina II (67). Estes
resultados foram posteriormente confirmados por estudos de outros autores (64).
A L-arginina na Uropatia Obstrutiva
No que concerne à obstrução ureteral, esta condição resulta em alterações da
função renal, com diminuição da TFG e FPR, fibrose intersticial, HTA, infiltração
linfocitária, aumento da apoptose celular e perda de função renal (8). A descoberta
de que esta condição se fazia acompanhar de aumento das NOSe e NOSi e de
baixos níveis plasmáticos de L-arginina, impulsionou uma série de estudos
experimentais acerca dos possíveis efeitos benéficos da suplementação deste
aminoácido nesta condição clínica (7, 8).
A maioria destes estudos sugeria que a falta de substrato para a NOS poderia
explicar algumas das alterações funcionais e degenerativas induzidas pela
obstrução ureteral (8). Reyes e col. (1994) demonstraram em estudos animais,
com obstrução bilateral igual ou superior a 24 horas, suplementados com
L-arginina (1% na água de 24h e nos 3 dias anteriores à obstrução) apresentavam
TFG mais altas e menor infiltração de macrófagos que os animais não
suplementados (68). Estes resultados vieram confirmar o que já havia sido
demonstrado anteriomente (69).
Outros estudos experimentais mostraram ainda efeitos benéficos na melhoria da
perfusão renal, da TFG, dos níveis plasmáticos de creatinina e ureia, na
diminuição da resistência vascular pré-glomerular, regulação das funções dos
A L-arginina na Insuficência Renal Aguda
No âmbito da insuficiência renal aguda (IRA) existem vários estudos que sugerem
efeitos benéficos da suplementação de L-arginina em modelos de IRA isquémica
e nefrotóxica (8).
Alterações no metabolismo da L-arginina - NO foram sugeridas como sendo
importantes mediadores na patogénese da IRA isquémica. Vários estudos
demonstraram que a biodisponibilidade de NO se encontrava alterada na IRA
isquémica, apesar do aumento da expressão e actividade do NOSi (8). A
sobre-expressão de NOSi durante as fases iniciais da doença, poderá levar à produção
de níveis aumentados de NO, estando este NO implicado na patogénese da IRA,
nomeadamente na indução de stresse oxidativo (70). Desta forma, o NO derivado
do NOSi reagia com o superóxido, resultando na formação de grandes
quantidades de peroxinitrito, diminuindo a biodisponibilidade de NO e aumentando
o stresse oxidativo (8). De facto, a inibição da NOSi durante a fase de indução da
IRA isquémica, resulta numa atenuação da disfunção renal, diminuição do stresse
oxidativo, peroxidação lipídica e dano no DNA (71).
É possível então sugerir que a isquemia renal resultava numa diminuição da
biodisponibilidade de NO, apesar de um aumento inicial de NOSi, sendo sempre
importante fazer a distinção entre o NO da NOSi e do NO da NOSe. Enquanto o
NO-NOSe era responsável pela manutenção da hemodinâmica e função renal, o
NO-NOSi exercia efeitos predominantemente patológicos.
Além destes factores, verificou-se neste modelo de IRA uma diminuição da
expressão de enzimas antioxidantes, como a dismutase do superóxido,
peroxidase da glutationa e catalase, contribuindo também para o aumento do
Efeitos benéficos da administração de L-arginina foram descritos em fases
agudas da insuficiência renal isquémica. Schneider e col. (2003) demonstraram
que a administração de L-arginina durante a fase isquémica (via intraperitoneal) e
continuada após 14 dias (via oral) teria efeitos benéficos a nível da TFG, FPR,
diminuição da produção de superóxido e prevenção da sobre-expressão de NOSi
(70)
. O efeito benéfico desta suplementação vem ainda reforçar a ideia de que a
deficiência de NO poderá estar envolvida na patogénese da IRA isquémica. Estes
resultados vieram confirmar resultados semelhantes de outros estudos (72).
Relativamente à IRA nefrotóxica, um estudo de Schramm e col. (2002)
demonstrava efeitos benéficos da suplementação aguda deste aminoácido,
nomeadamente na TFG e no FPR, com aumento da excreção de metabolitos do
NO, resultados que eram compatíveis com outros estudos (8, 73, 74). Estes efeitos
sugeriam que a deficiência de NO teria um papel importante na patogénese da
IRA nefrotóxica. Outros estudos mostraram ainda efeitos benéficos da
suplementação em L-arginina na IRA induzida por vários tóxicos, a nível da
redução dos níveis plasmáticos de ureia e de creatinina e diminuição da poliúria (8,
75)
.
A L-arginina nas Terapêuticas Substitutivas de Função Renal Hemodiálise e Diálise Peritoneal
Schmidt e col. (1999) demonstraram que a produção de NO se encontrava
diminuída nos doentes em diálise peritoneal com ingestão de precursores do NO
controlada (76). Existe alguma discrepância no que diz respeito aos níveis
plasmáticos de L-arginina dos doentes em diálise, variando entre normais e
nomeadamente um aumento da produção corporal de NO nos doentes em
hemodiálise (41, 77).
Todavia, vários estudos indicavam um aumento de ADMA nestes doentes, que
era revertido a níveis normais durante a diálise (18, 36, 76, 78). Esta diminuição estava
associada a melhoria na vasodilatação (79).
Os estudos acerca da suplementação em L-arginina nos doentes sujeitos a estas
terapêuticas são ainda muito limitados, embora um estudo recente tenha
demonstrado efeitos benéficos da suplementação de L-arginina devido aos seus
efeitos na redução da ADMA e no stresse oxidativo (80).
Pós-Transplante
O transplante renal é uma das terapêuticas substitutivas de função renal que, se
bem sucedido restitui a função renal próxima da normal, permitindo melhoria
considerável da qualidade de vida do doente renal. Estima-se que em Portugal
sejam realizados cerca de 400 transplantes renais por ano, das quais 10% de
dador vivo (1).
Após o transplante a terapêutica imunossupressora adequada é fulcral para evitar
a rejeição. Ainda hoje a utilização de ciclosporina A (CsA), como imunossupressor
é inquestionável, conhecendo-se no entanto a sua vertente nefrotóxica (81).
Em estudos in vitro com células endoteliais, a CsA parece exercer uma toxicidade
directa (81). Contudo, outros estudos mostraram que existiam mecanismos
indirectos pelos quais a CsA exerceria a sua toxicidade no rim.
Uma investigação de Norma e col. (1994) avaliou o impacto do NO na
nefrotoxicidade induzida pela CsA em ratos nefrectomizados unilateralemente (81).
Os autores administraram CsA (30mg/Kg via sc ) 15 dias após a nefrectomia e
hemodinâmica glomerular antes e após a administração de um inibidor da NOS,
ester metil N-nitro-L-arginina (L-NAME ) e de L-arginina (15mg/Kg/min). Neste
estudo verificaram que a administração crónica de CsA induzia diminuição da
pressão arterial média e da TFG devido ao aumento da resistência das arteríolas
aferentes e eferentes. No entanto, este efeito vasoconstritor parecia não estar
associado à diminuição do NO, uma vez que a excreção urinária de NO2-/NO3
-não se alterou. Parece provável que esta vasoconstrição seja secundária ao
aumento da produção de vasoconstritores, como endotelina, tromboxano A2 e
angiotensina II e que a quantidade de NO não seja suficiente para contrariar este
efeito. No grupo de ratinhos tratados com L-arginina verificaram um aumento da
excreção de NO2-/NO3-, concluindo-se que houve efectivamente um aumento da
produção de NO. Neste grupo houve um efeito benéfico que se traduziu em
diminuição da PA média e um aumento do fluxo plasmático glomerular e da TFG
por nefrónio. Os efeitos da L-NAME foram opostos aos da L-arginina. Desta
forma, concluiram que, apesar da deficiência de NO não estar aparentemente
envolvida no mecanismo de toxicidade da CsA, o aumento da sua produção
parece ter um efeito protector na preservação da função renal, atenuando os
efeitos vasoconstritores deste fármaco.
Outros estudos semelhantes foram realizados em animais com FRN, com
resultados também idênticos. Em particular Nicola e col. (1993), demonstraram
que a administração de CsA (30mg/Kg via sc) durante oito dias resultava em
vasoconstrição da arteríola aferente, que provocava uma alterações na
hemodinâmica renal semelhante à anteriormente descrita (83). Também aqui a
administração oral de L-arginina (1,6g/Kg/d) revertia parcialmente os efeitos da
Um ensaio clínico de Andrés e col (1997) avaliou os efeitos renais da
administração aguda de L-arginina (24,94g, via ev) em 10 doentes transplantados
e tratados cronicamente com CsA (1,1 a 3,15mg/Kg/bid) (84). Verificaram um
aumento significativo da TFG, do FRP e da natriurese, sem alteração da PA
média, sugerindo que a vasodilatação renal seria a nível da arteríola aferente e
que seria mediada pelo aumento de NO. A ausência de efeitos na PA e na
alteração dos níveis plasmáticos de renina indicavam que o sistema
renina-angiotensina-aldosterona não esteve implicado nas alterações hemodinâmicas do
rim.
Pelo contrário, um estudo de Gaston e col. (1995), não demonstrou qualquer
efeito benéfico da suplementação de L-arginina em indivíduos transplantados
tratados com CsA (85). No entanto podem discutir-se algumas diferenças entre
estes dois estudos que explicariam possivelmente os resultados contraditórios.
Andrés e col. estudaram um grupo cuja maioria era caucasiana enquanto que o
de Gaston e col. era maioritariamente de afro-americanos, justificando a diferente
a resposta a agentes vasodilatadores. A altura da administração de L-arginina, em
relação à toma de CsA, era também distinta nestes dois grupos, pois neste último
ocorria 18 a 22h após a dose de CsA. O pico de acção máxima de CsA no rim é
agudo, pelo que os efeitos da L-arginina poderão ser maximizados quando este
aminoácido é administrado imediatamente após a CsA. Desta forma, estas
diferenças poderão explicar, em parte, a ausência de efeito da suplementação de
L-arginina neste estudo.
Além do papel na prevenção da nefrotoxicidade da CsA, a suplementação de
L-arginina foi também estudada no sentido de modificar a hemodinâmica do
Existem várias evidências de que a expressão de NOSe se encontra diminuída e
os níveis de ADMA se encontram aumentados nos indivíduos com rejeição do
aloenxerto (86). Além destes factores, esta condição é caracterizada por um
aumento do stresse oxidativo e por acumulação de produtos de glicosilação.
Desta forma, um aumento do substrato para a síntese de NO poderá aumentar a
síntese de NO e, teoricamente, prevenir a rejeição aguda/crónica do aloexerto (86,
87)
.
Um estudo de Vos e col. (2001) avaliou o efeito da suplementação de L-arginina
em animais transplantados e tratados com baixas doses de CsA (2,5mg/Kg/dia via
sc) (88). Dividiram os animais em vários grupos, dos quais dois foram utilizados
para o estudo do impacto da L-arginina: administraram o produto cerca de cinco
horas após o transplante e mantiveram por sete dias no grupo de estudo.
Verificava-se que no grupo de controlo, a TFG e o FRP eram menores,
consequentes de um aumento da resistência da arteríola aferente.
Histologicamente verificaram-se também algumas diferenças. Nos ratinhos
tratados apenas com CsA observaram-se evidências de rejeição aguda
acompanhada de lesões vasculares, glomerulares e tubulointersticiais. No grupo
de ratinhos tratados com L-arginina, havia menor oclusão vascular, edema
endotelial, inflamação e trombose e menor lesão tubulointersticial e tubulite, sem
alteração da TFG ou FRP no rim contralateral. Este trabalho sugeriu que a
L-arginina poderia mediar os mecanismos inflamatórios envolvidos na rejeição
aguda do transplante.
Mais tarde, Albrecht e col. (2002) demonstraram que a suplementação crónica de
L-arginina (1mg/g/dia) iniciada dois dias antes do transplante e continuada
aloenxerto (86). Neste estudo foram utilizados animais transplantados e tratados
com CsA durante 10 dias, evitando desta forma a rejeição aguda do aloenxerto. A
PA sistólica, medições dos metabolitos do NO, a creatinina plasmática e a
proteinúria foram avaliadas de quatro em quatro semanas. Verificaram um
aumento da excreção urinária de NO2- e NO3-, diminuição da proteinúria e menor
glomeruloesclerose focal e segmentar nos animais tratados com L-arginina. De
salientar ainda que a diminuição na proteinúria foi relevante apenas a partir das
20 semanas. Desta forma, verificava-se neste estudo que a suplementação de
L-arginina parecia ter um efeito protector durante a primeira fase após o transplante,
mediando as reacções imunológicas e as lesões decorrentes da
isquemia/reperfusão; e durante períodos mais tardios (semanas ou meses após o
transplante), pela manutenção da hemodinâmica renal através do NO.
Mais recentemente, Cupisti e col. (2008) demonstraram, em indivíduos com
transplante e FRN, que a substituição de 25g de proteína de origem animal por
25g de proteína de soja (durante um período de 5 semanas) resultava numa
melhoria da relação L-arginina/ADMA, diminuição da proteína C reactiva e
melhoria na vasodilatação (89). Atribuiram-se estes efeitos ao aumento da relação
L-arginina/ADMA.
Análise Crítica
Relativamente à suplementação oral de L-arginina, importa referir que os estudos
realizados em humanos são ainda em pequeno número, pouco conclusivos,
normalmente associados a um tamanho amostral pequeno e resultados
contraditórios. No entanto, parecem haver fortes evidências de que a
doença renal, sem efeitos adversos documentados, nomeadamente na
insuficiência renal crónica e aguda, nas nefrectomias, uropatias obstrutivas, na
hipertensão arterial e nas terapêuticas substitutivas de função renal. O impacto
pode traduzir-se em melhoria da função renal, como na prevenção de fenómenos
ateroscleróticos.
Desta forma, interessa realçar o papel da nutrição na promoção da ingestão de
alimentos ricos em L-arginina contribuindo para o atraso da progressão das
patologias acima referidas. Alimentos como peixe, amêndoas, nozes e soja são
especialmente ricos neste aminoácido, pelo que o seu consumo deve ser
priveligiado, sempre que aplicável. A ingestão preferencial de peixe,
particularmente, tem maior impacto no atraso da progressão da doença renal, que
poderá ser também explicado pelo elevado teor em L-arginina.
Deve realçar-se a importância deste aminoácido em doentes transplantados pois,
existem evidências muito fortes acerca dos benefícios inerentes à substituição
parcial da proteína animal por proteína de soja nestes indivíduos.
Por outro lado, em algumas condições, nomedamente nas glomerulopatias e na
diabetes mellitus, a intervenção não deve ser tão decisiva, na medida em que
existem evidências de que em algumas fases destas doenças a L-arginina
poderia agravar a função renal.
No que respeita à suplementação oral é necessária alguma contenção pois, a
restrição proteica é uma importante medida terapêutica na maioria das condições
de patologia renal pré-TSFR e a L-arginina não deixa de ser um constituinte
Aínda há um longo percurso a fazer no que concerne à investigação dos
benefícios da L-arginina nos doentes renais, devendo os profissionais da área
Referências Bibliográficas
1. Nefrologia SP. Dia Mundial do Rim. 2009. Disponível em:
http://www.spnefro.pt/.
2. Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson L. Harrison´s - Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Medical; 2008.
3. Wu G, Jr. MS. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem J. 1998; 336:1-17.
4. M. S, Morris J. Arginine Metabolism: Boundaries of Our Knowledge. J Nutr. 2007; 137:1602-09.
5. Boger R. The Pharmacodynamics of L-Arginine. J Nutr. 2007; 137(6):1650-55.
6. M. S, Jr M. Enzymes of arginine metabolism. J Nutr. 2004; 134:2743-47. 7. Baylis C. Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294
8. Cherla G, Jaimes EA. Role of L-Arginine in the Pathogenesis and Treatment of Renal Disease. Journal of Nutrition. 2004; 134(2801-2806)
9. Wühl E, Schaefer F. Therapeutic strategies to slow chronic kidney disease progression. Pediatr Nephrol. 2008; 23(5):705-16.
10. Locatelli F, Canaud B, Eckardt K-U, Stenvinkel P, Wanner C, Zoccali C. Oxidative stress in end-stage renal disease: an emerging threat to patient outcome Nephrology Dialysis Transplantation. 2003; 18:1272-80.
11. Stenvinkel P, Carrero JJ, Axelsson J, Lindholm B, Heimburger O, Massy Z. Emerging Biomarkers for Evaluating Cardiovascular Risk in the Chronic Kidney Disease Patient: How Do New Pieces Fit into the Uremic Puzzle? Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:505-21.
12. Brunini. TM, Moss M, Siqueira MA, Santos SF, Lugon JR, Mendes-Ribeiro AC. Nitric Oxide, Malnutrition and Chronic Renal Failure Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2007; 5(2):155-61.
13. Matsuguma K, Ueda S, Yamagishi S, Matsumoto Y, Kaneyuki U, Shibata R, et al. Molecular mechanism for elevation of asymmetric dimethylarginine and its role for hypertension in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:2176-83.
14. ME B, JT. B. Renal arginine metabolism. Journal of Nutrition. 2004; 134:2791-95.
15. Tatematsu S, Wakino S, Kanda T, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, et al. Role of nitric oxide-producing and -degrading pathways in coronary endothelial dysfunction in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007; 18:741-49.
16. Komers R, Anderson S. Paradoxes of nitric oxide in the diabetic kidney [Review]. Am J Physiol Renal Physiol. 2003; 284:F1121-F37.
17. Bruninia TMC, Mendes-Ribeiroa AC, Elloryc JC, Mannd GE. Platelet nitric oxide synthesis in uremia and malnutrition: A role for L-arginine supplementation in vascular protection? cardiovasc res. 2007; 73(2):359-67.
18. Wahbi N, Dalton RN, Turner C, Denton M, Abbs I, Swaminathan R. Dimethylarginines in chronic renal failure Journal of Clinical Pathology 2001; 54:470-73.
19. Freedman JE, Loscalzo J, Barnard MR, Alpert C, Keaney JF, Michelson AD. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment. J Clin Invest. 1997; 100(2):350-56.
20. Fliser D, Fronenberg F, Kielstein J, Morath C, Bode-Böger S, Haller H, et al. Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: the mild to moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol. 2005; 16(8):2456-61.
21. LYu, Tomé L, Castro. Id, Campos S, Seguro A. Beneficial and harmful effects of L-arginine on renal ischaemia Nephrology Dialysis Transplantation. 1999; 14(5):1139-45.
22. Baylis C, Qiu C. Importance of nitric oxide in the control of renal hemodynamics. Kidney Int. 1996; 49:1727-31.
23. Zatz R, Baylis C. Chronic Nitric Oxide Inhibition Model Six Years On Hypertension. 1998; 32:958-64.
24. Schmidt R, Baylis C. Total nitric oxide production is low in patients with chronic renal diseases. Kidney Int. 2000; 58(3):1261-66.
25. Wever R, Boer P, Hijmering M, Stroes E, Verhaar M, Kastelein J, et al. Nitric Oxide Production Is Reduced in Patients With Chronic Renal Failure Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999; 19:1168-72.
26. Nicola LD, Bellizzi V, Minutolo R, Andreucci M, Capuano A, Garibotto G, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of arginine supplementation in chronic renal failure. Kidney Int. 1999; 56:674-84.
27. Ribeiroa ACM, Bruninia TMC, Ellorya JC, Mannb GE. Abnormalities in L-arginine transport and nitric oxide biosynthesis in chronic renal and heart failure. cardiovasc res. 2001; 49(4):697-712.
28. Loscalzo J. An experiment of nature: genetic l-arginine deficiency and NO insufficiency. J Clin Invest. 2001; 108(5):663-64.
29. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, Qureshi AR, Carrero JJ, Caglar K, et al. ADMA Levels Correlate with Proteinuria, Secondary Amyloidosis, and Endothelial Dysfunction J Am Soc Nephrol. 2008; 19:388-95.
30. Böger R, Bode-Böger S, Szuba A, Tsao P, Chan J, Tangphao O, et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia. Circulation. 1998; 98(18):1842-47. 31. Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. The Lancelet. 1992; 339(8793)
32. Lin K, Ito A, Asagami T, Tsao P, Adimoolam S, Kimoto M, et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. circulation. 2002; 106(8):987-92.
33. MacAllister RJ, Rambausek MH, Vallance P, Williams D, Hoffmann K-H, Ritz E. Concentration of dimethyl-L-arginine in the plasma of patients with end-stage renal failure Nephrology Dialysis Transplantation. 1996; 11(2449-2452) 34. Xiao S, Wagner L, Schmidt R, Baylis C. Circulating endothelial nitric oxide synthase inhibitory factor in some patients with chronic renal disease. Kidney Int. 2001; 59(4):1466-72.
35. Kielstein JT, Böger RH, M.Bode-Böger S, Frölich JC, Haller H, Ritz E, et al. Marked Increase of Asymmetric Dimethylarginine in Patients with Incipient Primary Chronic Renal Disease J Am Soc Nephrol. 2002; 13:170-76.
36. Zoccali C, Benedetto F, Maas R, Mallamaci F, Tripepi G, Malatino L, et al. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13(2):490-96.
37. Kielstein JT, Salpeter SR, Bode-Boeger SM, Cooke JP, Fliser D. Symmetric dimethylarginine (SDMA) as endogenous marker of renal function—a meta-analysis Nephrology Dialysis Transplantation. 2006; 21(9):2446-51.
38. Reyes A, Karl IE, Kissane J, Klahr S. L-arginine administration prevents glomerular hyperfiltration and decreases proteinuria in diabetic rats. J Am Soc Nephrol. 1993; 4:1039-45.
39. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, et al. Endothelial Dysfunction in Patients with Chronic Kidney Disease Results from Advanced Glycation End Products (AGE)-Mediated Inhibition of Endothelial Nitric Oxide Synthase through RAGE Activation. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:691-98.
40. Tizianello A, Ferrari GD, Garibotto G, Gurreri G, Robaudo C. Renal metabolism of amino acids and ammonia in subjects with normal renal function and in patients with chronic renal insufficiency. J Clin Invest. 1980; 65(5):1162-73. 41. Lau T, Owen W, Yu Y, Noviski N, Lyons J, Zurakowski D, et al. Arginine, citrulline, and nitric oxide metabolism in end-stage renal disease patients. J Clin Invest. 2000; 105(9):1217-25.
42. Cooke JP, Singer AH, Tsao P, Zera P, Rowan RA, Billingham ME. Antiatherogenic effects of L-arginine in the hypercholesterolemic rabbit. J Clin Invest. 1992; 90(3):1168-72.
43. Gornik HL, Creager3 MA. Arginine and Endothelial and Vascular Health. J Nutr. 2004; 134:2880-87.
44. Walpen S, Beck K, Schaefer L, Raslik I, Eberhardt W, Schaefer R, et al. Nitric oxide induces MIP-2 transcription in rat renal mesangial cells and in a rat model of glomerulonephritis FASEB J. 2001; 15(3):571-73.
45. Narita I, Border WA, Ketteler M, Ruoslahti E, Noble NA. L-arginine may mediate the therapeutic effects of low protein diets. Proc Natl Acad Sci 1995; 92:4552-56.
46. Peters H, Border W, Rückert M, Krämer S, Neumayer H, Noble N. L-arginine supplementation accelerates renal fibrosis and shortens life span in experimental lupus nephritis Kidney Int. 2003; 63(4):1382-92.
47. Peters H, Border W, Noble N. Tandem antifibrotic actions ofl-arginine supplementation and low protein diet during the repair phase of experimental glomerulonephritis Kidney Int. 2000; 57(3):992-1001.
48. Waddington S, Cook H, Reaveley D, Jansen A, Cattell V. L-arginine depletion inhibits glomerular nitric oxide synthesis and exacerbates rat nephrotoxic nephritis Kidney Int. 1996; 49(4):1090-96.
49. Veelken R, Hilgers KF, Hartner A, Haas A, Bohmer KP, Sterzel B. Nitric oxide synthase isoforms and glomerular hyperfiltration in early diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2000; 11:71-79.
50. Pieper G. Review of alterations in endothelial nitric oxide production in diabetes - Protective role of arginine on endothelial dysfunction
Hypertension. 1997; 31:1047-60.
51. Radko K, Lindsley JN, Oyama T, Allison KM, Anderson S. Role of neuronal nitric oxide synthase (NOS1) in the pathogenesis of renal hemodynamic changes in diabetes. Am J Pshysiol Renal Physiol. 2000; 279:F573-F83.
52. Dai F, Diederich A, Skopec J, Diederich D. Diabetes-induced endothelial dysfunction in streptozotocin-treated rats: role of prostaglandin endoperoxides and free radicals. J Am Soc Nephrol. 1993; 4(6):1327-36.
53. Weninger M, Xi Z, Lubec B, Szalay S, Höger H, Lubec G. L-arginine reduces glomerular basement membrane collagen N epsilon-carboxymethyllysine in the diabetic db/db mouse. Nephron. 1992; 62(1):80-83.
54. Cross J, Donald A, Kharbanda R, Deanfield J, Woolfson R, MacAllister R. Acute administration of L-arginine does not improve arterial endothelial function in chronic renal failure. Kidney International. 2001; 60(6):2318-23.
55. Loscalzo J. Nitric Oxide Insufficiency, Platelet Activation, and Arterial Thrombosis Circ Res. 2001; 88:756.
56. Hadtstein C, Schaefer F. Hypertension in children with chronic kidney disease: pathophysiology and management. Pediatr Nephrol. 2008; 23(3):363-71. 57. Gokce N. L-arginine and hypertension. J Nutr. 2004; 134(10):2807-11. 58. West SG, Likos-Krick A, Brown P, Mariotti F. Oral L-Arginine Improves Hemodynamic Responses to Stress and Reduces Plasma Homocysteine in Hypercholesterolemic Men. J Nutr. 2005; 135:212-17.
59. Huang PL, Huang Z, Mashimo H, Bloch KD, Moskowitz MA, Bevan JA, et al. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase. Nature. 1995; 377:239-42.
60. Sanders P. L-Arginine and Arginine Analogs in Progressive Renal Failure. Blood purification. 1995; 13(3):219-27.
61. Sato K, Kinoshita M, Kojima M, Miyagawa K, Takase H, Suzuki S, et al. Failure of L-arginine to induce hypotension in patients with a history of accelerated-malignant hypertension, Journal of Human Hypertension J Hum Hypertens. 2000; 14(8):485-88.
62. Chen PY, Sanders PW. L-arginine abrogates salt-sensitive hypertension in Dahl/Rapp rats. J Clin Invest. 1991; 88(5):1559-67.
63. Cobelli FD, Fiorina P, Perseghin G, Magnone M, venturini M, Zerbini G, et al. L-Arginine–Induced Vasodilation of the Renal Vasculature Is Preserved in Uremic Type 1 Diabetic Patients After Kidney and Pancreas but not After Kidney-Alone Transplantation. Diabetes Care. 2004; 27:947-54.
64. Ashab I, Peer G, Blum M, Wollman Y, Chernihovsky T, Hassner A, et al. Oral administration of L-arginine and captopril in rats prevents chronic renal failure by nitric oxide production. Kidney International. 1995; 47:1515-21.
65. Kang D-H, Nakagawa T, Feng L, Johnson RJ. Nitric Oxide Modulates Vascular Disease in the Remnant Kidney Model American Journal of Pathology. 2002; 161:239-48.
66. Reyes A, Purkerson M, Karl I, Klahr S. Dietary supplementation with L-arginine ameliorates the progression of renal disease in rats with subtotal nephrectomy. Am J Physiol Renal Physiol. 1992; 20(2):168-76.
67. Katoh T, Takahashi K, Klahr S, Reyes A, Badr K. Dietary supplementation with L-arginine ameliorates glomerular hypertension in rats with subtotal nephrectomy. J Am Soc Nephrol. 1994; 4:1690-94.
68. Reyes AA, Porras BH, Chasalow FI, Klahr S. L-arginine decreases the infiltration of the kidney by macrophages in obstructive nephropathy and puromycin-induced nephrosis. Kidney International 1994; 45:1346-54.
69. Reyes AA, Martin D, Settle S, Klahr S. EDRF role in renal function and blood pressure of normal rats and rats with obstructive uropathy. Kidney International. 1992; 41:403-13.
70. Schneider R, Raff U, Vornberger N, Schmidt M, Freund R, Reber M, et al. L-Arginine counteracts nitric oxide deficiency and improves the recovery phase of ischemic acute renal failure in rats. Kidney Int. 2003; 64(1):216-25.
71. Goligorsky M, Brodsky S, Noiri E. Nitric oxide in acute renal failure: NOS versus NOS. Kidney Int. 2002; 61(3):855-61.
72. Basile D, Donohoe D, Roethe K, . DM. Chronic renal hypoxia after acute ischemic injury: effects of L-arginine on hypoxia and secondary damage Am J Physiol Renal Physiol. 2003; 284(2):338-48.
73. Schramm L, Weierich T, Heldbreder E, Zimmermann J, Netzer K, C Wanner. Endotoxin-induced acute renal failure in rats: effects of L-arginine and nitric oxide synthase inhibition on renal function. J Nephrol. 2005; 18(4):374-81. 74. Schramm L, La M, Heidbreder E, Hecker M, Beckman JS, Lopau K, et al. L-Arginine deficiency and supplementation in experimental acute renal failure and in human kidney transplantation. Kidney Int. 2002; 61:1423-32.
75. Schramm L, Heidbreder E, Lopau K, Schaar J, Cicco DD, Götz R, et al. Toxic acute renal failure in the rat: effects of L-arginine and N-methyl-L-arginine on renal function. Nephrology Dialysis Transplantation. 1994; 9(4):88-93.
76. Rebecca J. Schmidt, Yokota S, Tracy TS, Sorkin MI, Baylis C. Nitric oxide production is low in end-stage renal disease patients on peritoneal dialysis Am J Physiol Renal Physiol. 1999; 276(5):794-97.
77. Passauer J, Bussemaker E, Ursula Range, Plug M, Gross P. Evidence In Vivo Showing Increase of Baseline Nitric Oxide Generation and Impairment of Endothelium-Dependent Vasodilation in Normotensive Patients on Chronic Hemodialysis J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1726-34.
78. Kielstein J, Böger R, Bode-Böger S, Schäffer J, Barbey M, Koch K, et al. Asymmetric dimethylarginine plasma concentrations differ in patients with end-stage renal disease: relationship to treatment method and atherosclerotic disease. J Am Soc Nephrol. 1999; 10(3):594-600.
79. Cross JM, Donald A, Vallance PJ, Deanfield JE, Woolfson RG, MacAllister RJ. Dialysis improves endothelial function in humans Nephrology Dialysis Transplantation. 2001; 16:1823-29.
80. El-Mesallamy H, Hamid SA, Gad M. Oxidative stress and asymmetric dimethylarginine are associated with cardiovascular complications in hemodialysis patients: improvements by L-arginine intake Kidney Blood Press Res. 2008; 31(3):189-95 (abstract).
81. Bobadilla NA, Tapia E, Franco M, López P, Mendoza S, García-Torres R, et al. Role of nitric oxide in renal hemodynamic abnormalities of cyclosporin nephrotoxicity. Kidney Int. 1994; 46:773-79.
82. Fogo A, Hellings S, Inagami T, Kon V. Endothelin receptor antagonism is protective in in vivo acute cyclosporine toxicity. Kidney Int. 1992; 42(3):770-74. 83. Nicola LD, SC ST, Wead, Brown, Gabbai F. Arginine feeding modifies cyclosporine nephrotoxicity in rats. J Clin Invest. 1993; 92(4):1859-65.
84. Andres A, Morales J, Praga M, Campo C, Lahera V, Garcia-Robles R, et al. L-arginine reverses the antinatriuretic effect of cyclosporin in renal transplant patients. Nephrology Dialysis Transplantation. 1997; 12(7):1437-40.
85. Gaston RS, Schlessinger SD, Sanders PW, Barker CV, Curtis JJ, Warnock DG. Cyclosporine inhibits the renal response to L-arginine in human kidney transplant recipients. J Am Soc Nephrol. 1995; 5:1426-33.
86. Albrecht EWJA, Goora Hv, Oostena AS-v, Stegeman CA. Long-term dietary L-arginine supplementation attenuates proteinuria and focal glomerulosclerosis in experimental chronic renal transplant failure Nitric Oxide. 2002; 8:57-58.
87. Tain Y-L, Muller V, Szabo AJ, Erdely A, Smith C, Baylis C. Renal cortex neuronal nitric oxide synthase in response to rapamycin in kidney transplantation. Nitric Oxide. 2008; 18:80-86.
88. Vos I, Rabelink TJ, Dorland B, Loos R, Middelaar BV, Grone H-J, et al. L-Arginine Supplementation Improves Function and Reduces Inflammation in Renal Allografts J Am Soc Nephrol. 2001; 12:361-67.
89. Cupisti A, Ghiadoni L, D'Alessandro C, Kardasz I, Morelli E, Panichi V, et al. Soy protein diet improves endothelial dysfunction in renal transplant patients Nephrology Dialysis Transplantation. 2006;
