RESUMO
Os inibidores da calcineurina causam hipertensão arterial, dislipidemia, hiperglicemia, nefrotoxicidade e reduzem o ritmo de filtração glomerular, contribuindo para a nefropatia crônica do enxerto. Sendo assim, o principal objetivo deste estudo foi avaliar se a suspensão da ciclosporina do esquema tríplice sirolimo, ciclosporina e prednisona conduziria a uma melhora da função renal, sem o comprometimento da eficácia e da segurança do esquema de imunossupressão. Avaliamos treze pacientes, os quais foram separados randomicamente em dois grupos: um grupo com 7 pacientes (GI), em que a ciclosporina foi mantida em baixas doses após o terceiro mês, e outro grupo com 6 pacientes (GII), em que a ciclosporina foi suspensa após o 3º mês. O esquema de imunossupressão foi semelhante até o 3º mês. Os resultados mostraram que a função renal foi significativamente maior no GII no 12º mês de pós-transplante, quantificada pelo clearance da creatinina estimado pela equação de Cockcroft-Gault no 12º mês (GI vs GII, 40,40±18,07 vs 72,8±18,73ml/min, respectivamente, P<0,05). Não observamos episódio de rejeição aguda e houve melhor controle da pressão arterial no grupo GII após o terceiro mês. Além disso, o nível de LDL-colesterol foi maior no grupo GI quando comparado ao GII ao final do 12º mês (194,2±49,2 and 133,0±12,8, respectivamente, P<0,05). Em conclusão, no grupo em que houve a suspensão da ciclosporina após o terceiro mês pós-transplante renal, encontramos um melhor controle da pressão arterial, menor colesterol LDL, e uma melhor função renal ao final do 12º mês de terapia. Estes fatores podem contribuir para um aumento da sobrevida de pacientes e enxertos a médio e longo prazo. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):3-8)
Descritores: Imunossupressores. Sirolimo. Transplante renal. Ciclosporina. Enxerto renal.
ABSTRACT
The calcineurin inhibitors cause arterial hypertension, dyslipidemia, hyperglycemia, nephrotoxicity, and decrease in glomerular filtration rate, thus contributing to chronic allograft nephropathy. Therefore, the main objective of this study was to investigate whether the withdrawal of cyclosporin from the triple therapy, which includes sirolimus, cyclosporin and prednisone, would lead to an improvement of renal function without affecting the efficacy and safety of the immunossupression. We then evaluated thirteen patients, which were randomized into two groups: one group (GI), with 7 patients, cyclosporin was kept in low doses after the 3rdmonth, and the other group (GII), comprised of 6 patients, in which cyclosporin was withdrawn after the 3rdmonth. Both groups had similar immunossupression regimen until the 3rdmonth. The results showed that the renal function was significantly higher in GII at the end of the 12thmonth, as estimated by the Cockcroft-Gault equation (GI vs GII, 40.40±18.07 vs 72.8±18.73ml/min, respectively, P<0.05). After the 3rdmonth there was no acute rejection episode, and the hypertension was better controlled in the group GII after the 3rdmonth. In addition, the level of LDL-cholesterol was higher in GI, compared to GII at the end of the 12thmonth (194.2±49.2 and 133.0±12.8, respectively, P<0.05). In conclusion, the group in which cyclosporine was withdrawn after the third month post renal transplantation, we found better control of arterial pressure, lower LDL-colesterol, and increased renal function at the end of the 12thmonth of therapy. These factors may contribute to an increase in medium and long-term graft and patients survival. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):3-8)
Keywords: Immunossupresors. Sirolimus. Renal transplant. Cyclosporin. Renal allograft.
Avaliação do Esquema de Imunossupressão Composto por Sirolimo,
Ciclosporina e Prednisona em um Grupo de Receptores de Enxerto Renal
Evaluation of the Immunossupressive Regimen Composed of Sirolimus,
Cyclosporin and Prednisone in a Group of Renal Graft Recipients
Regiane de Fátima Rivelli
1, Renato Torres Gonçalves
1, Maria Stella Gonçalves Gouveia
1, Marcos
André Rosa
1, Beatriz Amado Penedo
1, Maurilo Leite Junior
21 Unidade de Transplante, Serviço de Nefrologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Faculdade de
Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro; 2Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro
Recebido em 03/01/07 / Aprovado em 16/02/07
Endereço para correspondência:
Maurilo Leite Junior
INTRODUÇÃO
A introdução de novos imunossupressores, com maior eficiência nos tranplante de rim, têm reduzido a incidência de rejeição aguda e aumentado a taxa de sobre-vida do enxerto renal para aproximadamente 90-95% no primeiro ano após o transplante (Tx)1-3. No entanto, apesar da baixa incidência de rejeição aguda observada no primeiro ano pós-Tx, a sobrevida do enxerto a médio e longo prazo (5 a 10 anos) não tem aumentado substan-cialmente4. A nefropatia crônica do aloenxerto (NCA) e o óbito com o enxerto funcionante, têm sido as principais causas envolvidas na perda do enxerto durante a primeira década pós-Tx5-8.
Apesar dos avanços alcançados ao longo dos anos como a melhora na sobrevida de pacientes nos primeiros anos pós-Tx renal, da diminuição da incidência dos episódios de rejeição aguda e do melhor controle de infecções, a médio e longo prazo, não se observou o mes-mo resultado para a sobrevida dos enxertos4. Assim, no acompanhamento dos pacientes pós-Tx, atenção cres-cente tem sido direcionada ao aumento da sobrevida dos enxertos a médio e longo prazo9. Neste contexto, os inibidores da calcineurina (IC) tem sido motivo de preocupação dos transplantadores. É bem sabido que estas drogas ocasionam nefrotoxicidade, além de causar hipertensão arterial (HA), dislipidemia e hiperglicemia, fatores estes diretamente envolvidos na NCE1 0 , 1 1. Estudos têm demonstrado que a ciclosporina pode causar insuficiência renal, devido a nefrotoxicidade crônica em mais de 5% dos receptores de enxerto hepático e cardíaco12-14. Por promoverem as alterações descritas, os IC, responsáveis pelo sucesso do enxerto a curto prazo, estão sabidamente envolvidos na patogenia de longo prazo, contribuindo para a NCE15. A nefrotoxicidade dos IC assemelha-se clinicamente e histologicamente a NCE a qual constitui-se, atualmente, na maior causa de perda dos enxertos16. Devido a esta correlação, os novos esque-mas de imunossupressão visam minimizar, suspender, substituir ou até evitar os IC.
O propósito do nosso estudo foi avaliar o desempenho da função renal de pacientes submetidos a Tx renal após 12 meses de observação, com dois esquemas de imunossupressão: manutenção e suspensão do IC. Estas medidas teriam como objetivo aumentar a sobrevida de enxertos renais a médio e longo prazo.
PACIENTES E MÉTODOS
Trata-se de um estudo aberto, comparativo e rando-mizado de avaliação da suspensão da ciclosporina do esquema
“sirolimo, ciclosporina e prednisona” em receptores de enxerto renal. Nos três primeiros meses todos os pacientes receberam ciclosporina associada a sirolimo e prednisona, com redução gradual da dose da ciclosporina até o final do 3º mês. Após este período, os pacientes foram randomizados na razão de 1:1 tanto para suspensão da ciclosporina, quanto para terapia de manutenção da ciclosporina em dose reduzida. O estudo acom-panhou todos os pacientes por 12 meses pós-transplante.
Foram selecionados 18 pacientes com idade superior a 18 anos, e que receberam um enxerto renal de doador vivo ou cadáver, cujo esquema de imunossupressão foi composto por sirolimo, ciclosporina e prednisona. No final do 3º mês, os pacientes foram randomizados em dois grupos: grupo I (GI) manteve a ciclosporina em doses baixas, com manutenção de sirolimo e prednisona; grupo II (GII), suspensão da ciclosporina, com aumento da dose do sirolimo e manutenção da dose da prednisona.
A função renal foi avaliada nos meses 1º, 3º, 6º e 12º após o Tx pelo nível da creatinina sérica, pelo seu clearance estimado, e pelo delta do clearance da creatinina entre dois intervalos de tempo; 3º e 12º e 6º e 12º mês pós-transplante. O clearance da creatinina estimado foi obtido pela equação de Cockcroft-Gault. A análise do “mismatch”, ou número de dis-cordâncias, foi feita e comparada entre os grupos. O acom-panhamento clínico com registros de evolução e relato dos episódios de rejeição aguda, levantamento dos registros de pressão arterial e os valores de colesterol, triglicerídeos, LDL-colesterol e HDL, foram todos armazenados e analisados. O tratamento com estatinas e fibrato foi indicado quando o nível de LDL-colesterol estava ≥150 mg/dL e de triglicerídeos ≥ 225 mg/dL, respectivamente.
A avaliação do nível sangüíneo da ciclosporina foi realizada neste estudo pela concentração mínima (C0), também chamada de “vale”, que é a dosagem realizada 12 horas após a última dose, ou seja, imediatamente antes da próxima dose. O sangue foi colhido em tubo contendo EDTA (ácido etilenodia-minotetracético) sódico, e a quantificação realizada pelo método imunológico - FPIA. A nefrotoxicidade aguda pela ciclosporina foi caracterizada pela elevação da creatinina sérica, hipertensão arterial, hiperpotassemia, hiperuricemia e edema associado à elevação do nível sangüíneo. Os níveis sangüíneos de sirolimo foram medidos pela concentração mínima (C0). O sangue foi colhido imediatamente antes da ingestão do medicamento, em tubo contendo EDTA sódico, e a quantificação realizada pela CLAE-UV.
Análise estatística
RESULTADOS
Os dois grupos foram submetidos ao mesmo esquema de imunossupressão até o final do 3º mês de pós-transplante. Dos 13 pacientes que completaram os 3 meses inicias do estudo, 7 eram do GI, (mantiveram a ciclosporina), e 6 do GII, (suspenderam a ciclosporina). Dos 18 pacientes selecionados para o estudo, 5 não conseguiram completar os 3 meses iniciais devido aos seguintes motivos: 1 paciente apresentou plaquetopenia grave, possivelmente relacionada ao sirolimo, 1 paciente apresentou trombose venosa e nefroxicidade pela ciclosporina, 1 paciente violou o protocolo e, 2 pacientes não apresentaram função renal adequada (creatinina sérica ≥ 3mg/dL), tendo sido necessário mudança do esquema de imunossupressão. Ao longo do estudo, houve 2 óbitos no GI e 1 no GII. A doença de base, predo-minante nos dois grupos foi a glomerulonefrite crônica, com 57,1% (4/7) no GI, e 66,6% (4/6) no GII. A análise das discordâncias (número de mismatch) no HLA não mostrou diferença entre GI e GII, assim como o tempo de isquemia fria. Os dados dos grupos de pacientes e seus doadores estão dispostos na tabela 1.
Função renal
As médias de creatinina sérica nos meses de observação foram (mg/dL): 1º mês GI: 1,91±0,90 e GII: 1,75±0,68; e no 3º mês, GI: 1,65±0,51 e GII: 1,76±0,66. Após a randomização, as médias de creatinina no 6º mês foram: GI: 1,81±0,44 e GII: 1,54±0,66, enquanto no 12º mês foram: GI: 2,22±0,37 e GII: 1,50±0,64, sem dife-rença estatística entre ambos os grupos nos diferentes momentos (Figura 1).
A análise do clearance da creatinina estimado pela equação de Cockcroft-Gault (ml/min) não mostrou diferença entre os grupos no 1º e 3º mês pós-Tx. Os valores foram: GI: 44,57±17,88, GII: 53,50±21,94 e GI: 48,28±16,20, GII: 52,66±18,08, respectivamente. Com a suspensão da ciclosporina pelo GII, as médias do clea-rance da creatinina no 6º e 12º mês foram maiores neste grupo. A comparação do clearance entre os grupos no 6º mês (GI: 45,17±16,32 e GII: 67,40±15,46 mostra uma tendência a significância estatística (P=0,060), a qual é alcançada no 12º mês de pós-Tx, com GI: 40,40±18,07 e GII: 72,8±18,73 (P=0,037) (Figura 2).
Sobrevida dos pacientes e enxertos
A sobrevida de pacientes e enxertos deste estudo foi de 77%, isto porque não houve nenhuma perda de enxerto nos dois grupos, a não ser as relacionadas ao óbito. Ao final do 12º mês, a sobrevida de pacientes foi de 71,5% (5/7) no GI e 83,4% (5/6) no GII. (NS). As causas de óbito no GI ocorreram em decorrência de doença cardiovascular. Foram dois acidentes vasculares cere-brais, sendo um isquêmico e o outro hemorrágico, no 7º e 9º mês pós-Tx, respectivamente. No GII, o óbito foi devido à septicemia no 4º mês após a cirurgia, a partir de infecção do trato urinário por Klebsiella pneumoniae multiresistente.
Rejeição aguda e dosagem de sirolimo e ciclosporina
A incidência de episódios de rejeição aguda foi de 38,46% (5/13). Em nosso estudo, o GII apresentou uma maior incidência de rejeição aguda que o GI (66,6% vs 14,2%). Todos os episódios ocorreram nos primeiros Tabela 1. Características demográficas dos receptores e doadores
Grupo I Grupo II CsA + SRL + Pred SRL + Pred
Pacientes (n) 7 6 P
Sexo receptor (M:F) 3/4 (42,8/57,1%) 3/3 (50/50%) -Raça do receptor (N:C) 6/1 (85,7/14,2%) 2/4 (33,3/66,6%) -Idade do receptor (anos) 38,57±11,31 37,5±14,22 0,89 Doença básica
Glomerulonefrite crônica 4 (57,1%) 4 (66,6%) -Nefroesclerose hipertensiva 3 (42,8%) nenhuma -Tempo em diálise (meses) 61,85±58,34 35,83±30,87 0,386
Doador vivo 4(57,1%) 4 (66,6%)
-Doador cadáver 3 (42,8%) 2 (33,3%)
-Sexo doador (M:F) 3/4(42,8/57,1%) 3/3 (50/50%) -Idade doador (anos) 39,14±12,79 43±14 0,643 "Mismatch" (média) 3,28±0,88 4,16±1,12 0,192 Tempo isquemia fria (doador vivo) 1,03±0,07 1,66±0,47 -Tempo isquemia fria (doador cadáver) 25,26±0,52 21,69±0,36 -Complicações cirúrgicas 2 (28,5%) nenhuma
quinze dias de pós-Tx, não sendo identificado episódio de rejeição aguda após a randomização (final do 3º mês). Todos os episódios de rejeição foram tratados com metilprednisolona (500mg/dia/4-6dias). Em relação a nefrotoxicidade da ciclosporina, pudemos identificar nestes grupos, uma incidência de 57,1% no GI e de 33,3% no GII. Todos os episódios foram identificados nos primeiros 3 meses pós-Tx. Em relação a outros efeitos colaterais relacionados a ciclosporina, a incidência de hipertricose foi de 14,28% para o GI e 16,66% no GII, não sendo identificados pacientes com hiperplasia gengival. Não houve diferença estatística nos níveis sanguineos de ciclosporina entre os grupos, nos diverso períodos examinados (tabela 2).
A quantificação dos níveis sangüíneos do sirolimo não apresentou diferença estatística entre as médias nos diferentes períodos avaliados, até o 6º mês. Entretanto, no 12º mês, o GII apresentou concentração sanguínea significativamente maior que o GI (GII: 14,9±1,16; GI: 10,02±1,5, P<0,001 (tabela 3).
Hipertensão arterial
A evolução da PA após o 3º mês de pós-Tx, mostrou no GI uma maior incidência de PA não controlada em relação ao GII (GI: 57,1% (4/7) vs GII: 20% (1/5), no 6º mês, e GI: 60% (3/5) vs GII: 20% (1/5) no 12º mês. Além disso, estes pacientes do GI faziam uso de um número maior de medicamentos anti-hipertensivos com GI: 2,28±0,45 vs GII: 1,66±0,74 comprimidos/dia, nos dois períodos avaliados. A comparação da média da PA sistólica (mmHg) entre os grupos mostrou que a partir do 3º mês houve um melhor controle da PA no GII, (GI: 141,43 ± 3,78 vs GII: 135,0 ± 5,47). Esse melhor controle da PA sistólica atinge significância estatística no 6º mês (GI: 140,71±9,32 vs GII: 129,00±8,21, P<0,05), embora não apresente significância no 12º mês (GI: 141,00±15,17 vs GII: 126,00±13,42, P=0,136). Essa mesma análise para a PA diastólica mostra um melhor controle no GII em todos os períodos analisados, porém com significância estatística no 6º mês (GI: 87,86±6,36 vs GII: 79,00±7,41, P<0,05), mas não no 12º mês (GI: 87,00±4,47 vs GII: 76,00±11,41, P=0,079).
Dislipidemia
Nos dois grupos, a média do LDL-colesterol (mg/dL) aumentou significativamente no 1º mês pós-Tx, (GI: 122,42±32,94 vs 234,28±42,02, P<0,001, e GII: 108,83±39,72 vs 187±66,33, P<0,05), mas ao final do 3º mês houve uma pequena redução destes níveis em ambos os grupos (GI: 213,71±41,70 e GII: 175,66±50,59). Após a randomização observou-se uma redução nos níveis séricos para ambos os grupos, sempre mais acentuada no Tabela 2. Quantificação sanguínea da ciclosporina (ng/ml), por FPIA Tempo GI GII P* 1a semana 186,54±43,57 253,44±79,06 0,104 1º mês 368,27±117,61 287,52±150,44 0,339 2º mês 214,48±94,20 216,00±154,94 0,984 3º mês 141,42±56,49 110,73±89,73 0,505
*Os valores de P referem-se à comparação entre os níveis sangüíneos do GI e GII
Tabela 3. Quantificação sangüínea do sirolimo (ng/ml), por CLAE-UV Tempo GI GII P* 1ª semana 6,55±3,09 6,45±2,48 0,95 1º mês 10,27±3,80 8,73±3,52 0,50 3º mês 8,41±2,39 9,7±1,72 0,33 6º mês 10,1±3,27 11,5±0,80 0,41 12º mês 10,02±1,5 14,9±1,16 0,0009 *Os valores de P referem-se à comparação entre os níveis do GI e GII Figura 1. Médias de creatinina sérica entre os grupos GI e GII.
Não houve diferença estatística entre ambos no mesmo período.
GII (GI: 208,57±53,16 vs GII: 151,4±35,26, no 6º mês, e GI: 194,2±49,22 vs GII: 133,00±12,82, no 12º mês). Quando comparamos as médias do LDL-colesterol do GI vs GII, observamos que esta média é sempre menor no GII, entretanto somente no 12º mês antige diferença estatística, P<0,05.
A média dos níveis dos triglicerídeos (mg/dL) durante o pré-transplante renal, em cada grupo, foi de 142,2±43,2 (GI) v s 189,5±48,9 (GII). Os níveis de triglicerídeos apresentaram uma elevação mais lenta que o LDL-colesterol. A análise dos grupos mostrou que o seu pico foi no 6º mês de acompanhamento, para ambos os grupos, 304,7±161,2 (GI) vs 293,6±210,1 (GII). No 12º mês, houve uma redução da média, porém esta ainda permaneceu acima da normalidade. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos.
Ao final do 12º mês, 100% (5/5) dos pacientes do GI e 20% (1/5) do GII, faziam uso de estatinas para melhor controle do LDL-colesterol, e 60% (3/5) de ambos os grupos estavam em uso de fibrato. A figura 3 demonstra as diferenças no perfil lipídico de ambos os grupos ao final do 12º mês.
DISCUSSÃO
Os resultados deste estudo mostraram que no grupo em que houve suspensão da ciclosporina, do esquema com sirolimo e prednisona, e após o 3º mês do pós-transplante renal, observou-se uma melhora significa-tiva do clearance estimado da creatinina, quando comparado com pacientes que mantiveram a ciclosporina em baixas doses. Este resultado, embora extraído de um grupo de dez pacientes, inicialmente sob o mesmo esque-ma imunossupressor, sugere que a mudança proposta pode direcionar para uma maior preservação da função renal. Estes achados são de especial relevância na preser-vação do órgão, tendo em vista as observações de
Hari-haran e co-autores17, em que a manutenção da
ciclos-porina está associada a uma maior chance de perda do enxerto renal a longo prazo.
Algumas considerações sobre o acompanha-mento dos envolvidos neste estudo são dignas de citação. A suspensão da ciclosporina do esquema tríplice, com sirolimo, ciclosporina e prednisona, proporcionou uma melhora no controle da PA, sem comprometer a eficácia e segurança do esquema de imunossupressão. Assim, supomos que embora haja um maior risco de rejeição aguda com a suspensão da ciclosporina, a melhora na função renal e o melhor controle da PA possam contribuir para uma menor incidência de nefropatia crônica do enxerto e, conseqüentemente, aumento na sobrevida dos órgãos enxertados a médio e longo prazo.
A presença de rejeição aguda é um importante preditor de falência do enxerto, sobretudo se for de inten-sidade severa e com envolvimento vascular, recorrência de episódios de rejeição aguda, e ocorrer além do pri-meiro ano pós-transplante. Em nosso estudo, os episódios de rejeição aguda ocorreram nos primeiros quinze dias pós-transplante, incidiram mais nos pacientes do grupo que suspenderia a ciclosporina no 3º mês, e foram revertidos após pulsoterapia com metilprednisolona. Esse maior número de episódios de rejeição aguda no grupo que iria suspender a ciclosporina não pareceu compro-meter a função renal, até o 12º (mês).
Alguns estudos têm evidenciado que a asso-ciação com sirolimo pode potencializar a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina1 8 , 1 9. Em nosso estudo, a
nefrotoxicidade aguda pela ciclosporina foi identificada em ambos os grupos, com uma incidência de 57 % no GI, e de 33% no GII, embora sem diferença estatística. Esses episódios ocorreram nos primeiros três meses, período no qual todos os pacientes faziam uso do mesmo esquema de imunossupressão.
O aparecimento da dislipidemia pós-transplante renal está associado, principalmente, ao uso de imunossu-pressores como corticóide, ciclosporina, tacrolimo e sirolimo, assim como ao uso de antihipertensivos. Fatores como a obesidade, intolerância à glicose pós-transplante, e a dislipidemia pré-transplante, são igualmente consi-deráveis. Estudos têm mostrado que o principal imunos-supressor na indução da dislipidemia é o sirolimo, embora alguns autores acreditem que a associação do sirolimo com a ciclosporina e corticóide, seja o principal fator d e s e n c a d e a d o r2 0 - 2 3. No presente estudo, a
hiperco-lesterolemia ocorreu rapidamente, pois ao final do primeiro mês observamos um aumento significativo do LDL-colesterol nos grupos estudados. Com o uso das estatinas e a redução da dose da ciclosporina e do corticóide, houve uma redução no nível destas frações Figura 3. Níveis séricos de lipídeos em ambos os grupos no 12º
lipídicas. No entanto, apesar da medicação anti-lipêmica, a suspensão da ciclosporina esteve associada a um melhor controle do LDL-colesterol, quase atingindo a norma-lidade ao final do 12º mês de estudo, apesar do aumento do nível sangüíneo do sirolimo nos pacientes deste grupo.
CONCLUSÃO
Em um grupo de pacientes transplantados renais sob imunossupressão composta por sirolimo, ciclosporina e prednisona, a suspensão da ciclosporina ao final do terceiro mês associou-se a um melhor clearance estimado da creatinina, a um melhor controle das pressões arteriais sistólica e diastólica, e a um melhor controle dos níveis de LDL-colesterol, sem aumento da incidência dos episódios de rejeição aguda. Embora com uma pequena amostra, este estudo sugere que a alteração proposta no esquema imunossupressor após o terceiro mês pós-transplante renal possa melhor preservar a função renal a médio e longo prazo, com impacto na evolução da nefropatia crônica do enxerto.
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