“CÂNCER COLORRETAL PRECOCE”
Flávio Antonio Quilici
I. GENERALIDADES
O câncer do intestino grosso persiste como uma das neoplasias malignas de maior incidência no mundo ocidental. Ocupa nos Estados Unidos e na Inglaterra o segundo lugar na freqüência e o primeiro em mortalidade entre todos as enfermidades malignas. Nos Estados Unidos também, de cada 20 pessoas, uma desenvolverá a doença, correspondendo a cerca de 150.000 casos novos por ano e a 15% de todas as neoplasias malignas.
No Brasil a importância do câncer colorretal é evidenciada pelos dados do Instituto Nacional do Câncer do Ministério da Saúde, que mostra sua incidência como sendo a quarta entre todos os tumores malignos, independente do sexo, após os de mama, útero e estômago na mulher e do estômago, pulmão e próstata no homem
Com relação às mortes por câncer na população brasileira, as neoplasias do intestino grosso, também ocupam o quarto lugar, atrás dos tumores do pulmão, estômago e mama. São ainda responsáveis por uma alta taxa de mortalidade em cinco anos, correspondendo até a 50% dos enfermos diagnosticados.
A grande maioria das lesões malignas colorretais é de origem epitelial, e o adenocarcinoma seu tipo histológico mais comum, presente em aproximadamente 97% dos casos, podendo haver tumores sincrônicos em 2 a 3%.
Cerca de 75% dos enfermos situam-se na faixa etária dos 45 aos 75 anos de idade, sendo discretamente mais freqüente no sexo feminino do que no masculino (em nossa casuística), não havendo prevalência em relação à cor ou raça, segundo algumas publicações.
porções distais porém, com uma tendência de aumento, especialmente
na literatura norte-americana, no cólon direito. Em nossa casuística, sua distribuição é de 48% no reto, 28% no sigmóide, 6% no descendente, 8% no transverso e 10% no ceco-ascendente.
Os métodos diagnósticos para o câncer do intestino grosso incluem o exame físico completo e cuidadoso, o toque retal, a anuscopia, a retossigmoidoscopia, a colonoscopia e/ou o exame radiológico contrastado (enema opaco), e sempre que possível, o estudo histopatológico da lesão por meio de biópsias. O exame de sangue oculto nas fezes poderá ser usado para o rastreamento da neoplasia colorretal nos grupos de risco.
A investigação do câncer do intestino grosso deverá ser realizada: - em todo paciente que relatar sintomas e sinais que geram suspeita clínica,
- se houver algum fator condicionante de risco de câncer colorretal ou - em triagens de indivíduos assintomáticos pertencentes a grupo de risco do câncer colorretal (Esquema 01).
ESQUEMA 01
GRUPOS DE RISCO PARA CÂNCER COLORRETAL
================================================ RISCO BÁSICO: pacientes com idade acima de 40 anos
RISCO MÉDIO: pacientes com história familiar de câncer, de adenomas ou de síndromes polipóides adenomatosas
RISCO ALTO: pacientes com história pregressa de adenomas e/ou câncer, e os portadores de doença inflamatória intestinal crônica O tratamento dos adenocarcinomas colorretais, na sua grande maioria, ainda é cirúrgico, por meio de uma ressecção da lesão, utilizando-se de todos os preceitos oncológicos. Nas últimas décadas, os grandes avanços nas cirurgias e na anestesia diminuíram de forma significativa a mortalidade operatória desta doença.
Os conceitos de displasia epitelial, carcinoma intramucoso ou “in situ”, pólipo malignizado, câncer “de novo” e carcinoma invasivo são muito controversos na literatura mundial.
Algumas escolas de patologistas orientais, em especial a japonesa, e do ocidente, apresentam diferenças fundamentais com relação à definição, interpretação e diferenciação entre a displasia de “alto grau” ou grave e o carcinoma intramucoso.
No entanto, na atualidade, baseado em estudos de biologia molecular, de técnicas imunohistoquímicas e de microscopia eletrônica, os conceitos aqui relacionados são os mais aceitos.
A displasia é definida como uma alteração epitelial neoplásica benigna que nunca ultrapassa a membrana basal ou a lâmina própria da mucosa do trato digestivo.
Do ponto de vista histopatológico, apresenta: - diminuição da diferenciação celular,
- ausência de controle do mecanismo de crescimento celular e - importantes alterações na renovação celular.
Estas modificações caracterizam seu aspecto degenerativo ou pré-maligno.
As modificações displásicas podem ocorrer na mucosa de todo o trato digestivo, relacionadas, em especial, com as doenças inflamatórias intestinais e os pólipos adenomatosos do intestino grosso.
No pólipo adenomatoso a displasia pode ser classificada por meio de sua intensidade em graus, de acordo com:
- aumento das mitoses, com alteração das células das criptas da mucosa cólica,
- modificações estruturais nas glândulas crípticas e - a extensão desta displasia no pólipo.
Levando em conta estes critérios, as escolas ocidentais, classificam a displasia em leve, moderada ou grave. A escola japonesa, em displasia de “baixo grau” e de “alto grau”.
O conceito do carcinoma intramucoso ser uma neoplasia não invasiva está relacionado com a circulação (drenagem) linfática da parede cólica.
Isto porque, os vasos linfáticos da mucosa cólica estão limitados à região imediatamente acima da camada muscular da mucosa (muscularis mucosae), não sendo encontrados acima desta região, ou seja, na parte superior da lâmina própria. A porcentagem de sobrevida em cinco anos dos pacientes diagnosticados na fase de carcinoma intramucoso é de aproximadamente 100%.
A transição do carcinoma intramucoso para o carcinoma invasivo ocorre no momento em que as glândulas malignas atingem a camada muscular da mucosa, penetrando na submucosa do cólon. Nesta fase, em que o carcinoma invasivo está limitado à camada submucosa, passa a apresentar um potencial de metastatização entre 5 a 10%. O conceito de câncer colorretal precoce é o mesmo para todo o trato digestivo, ou seja, define o carcinoma que invade até, no máximo, a camada submucosa, não importando a presença de metástases ganglionares.
Os pacientes diagnosticados neste estádio de câncer colorretal precoce têm uma sobrevida em cinco anos de aproximadamente 85 a 90%.
Para o diagnóstico do câncer colorretal precoce, a fibrocolonoscopia e mais recentemente a videocolonoscopia, impõe-se como o método de excelência. A colonoscopia representou um extraordinário avanço propedêutico, possibilitando a visão e as biópsias desses tumores, em toda a extensão do intestino grosso, incluindo os muito pequenos, menores que 1 cm.
Neste diagnóstico tem importância também, o das lesões polipóides cólicas, principalmente a partir do momento em que os pólipos adenomatosos passaram a ser incriminados como precursores do adenocarcinoma colorretal.
O sucesso do tratamento cirúrgico do câncer colorretal depende também, deste diagnóstico precoce, ou seja quando a lesão está na
fase em que o carcinoma ainda se encontra localizado na mucosa ou, no máximo, invadindo a submucosa da parede do intestino grosso. Outra possibilidade para a ressecção de alguns destes tumores precoces é endoscópica, constituindo outra contribuição da colonoscopia. Essa terapêutica pode ser realizada, tanto para as lesões pré-malignas (pólipos adenomatosos), quanto para os pólipos malignizados e os carcinomas “de novo”.
III. CARCINOGÊNESE
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas, aonde o dano genético cumulativo, vai sendo expresso em fenótipos de progressiva malignidade.
De acordo com a visão da genética e da biologia molecular, o câncer é o resultado deste processo de múltiplas etapas, dirigidas por alterações genéticas, levando ao surgimento de um clone de células com vantagens proliferativas sobre as demais.
O ciclo biológico compreende a proliferação, crescimento, diferenciação, migração e morte celular. Este ciclo é regulado por meio da permanente ativação dos genes supressores do tumor e pela constante inativação dos oncogenes.
Os genes supressores do tumor atuam como estabilizadores do genôma e como reguladores da proliferação celular e da apoptose (morte celular programada) ou suicídio celular.
Os oncogenes têm a capacidade de provocar alterações nas várias fases do ciclo celular.
As alterações genéticas podem ocorrer, por meio de mutações, que modificam o processo regulador do ciclo celular fundamental.
colorretal esporádico. Correspondem a aproximadamente, 85 a 90
% dos adenocarcinomas colorretais.
Os fatores dietéticos predisponentes relacionados com a carcinogênese no intestino grosso são: excesso de gordura animal, carne e calorias; pouca ingestão de fibras e provavelmente, o álcool e o fumo. Como fatores de quimioproteção estão: dietas ricas em fibras; vitamina D; cálcio; metionina e aspirina.
Quando as alterações genéticas (mutações) ocorrem na linhagem germinativa do ciclo celular, são responsáveis pelo câncer hereditário, denominado de câncer colorretal familiar.
No intestino grosso o câncer familiar pode estar associado ou não à polipose cólica.
Quando está associado à polipose, o câncer hereditário colorretal ocorre pela degeneração maligna dos pólipos neoplásicos das chamadas síndromes polipóides adenomatosas. Correspondem a menos de 1% dos casos.
Estas síndromes polipóides estão relacionadas a genes autossômicos dominantes e são: a Polipose Familiar Adenomatosa (FAP) e as síndromes de Gardner, Turcot ou Muir-Torre.
O câncer familiar sem polipose, no entanto, pode estar relacionado a até 10 a 15% dos tumores do intestino grosso.
É chamado de câncer colorretal hereditário não-polipóide
(HNPCC) estando associado a genes codificadores do reparo de DNA
celular (genes: hMSH2, hMLH1, hPMS1 e hPMS2). Correspondem à Síndrome de Lynch I, quando os tumores estão restritos ao cólon e à de Lynch II, quando o câncer colorretal está associado a tumores extracólicos.
A carcinogênese colorretal é considerada como mutações fenotípicas de múltiplas vias, de acordo com as principais escolas de patologistas. Uma via desta carcinogênese é o tumor pólipo dependente onde, previamente ao carcinoma, a mucosa apresenta uma lesão adenomatosa (pólipo adenomatoso), que poderá sofrer mutações genéticas, levando à sua malignização. Esta via é considerada como a mais freqüente para o câncer colorretal, sendo denominada de
O carcinoma originário pela degeneração do pólipo adenomatoso, segundo vários autores ocidentais, pode ocorrer em 56 a 90% dos pacientes. São tumores mais freqüentes no idoso, pois necessitam de
um período de tempo (5 ou mais anos) para poder desenvolver esta malignização.
A outra via é o chamado câncer “de novo” cujo carcinoma origina-se diretamente da mucosa colorretal, sem a lesão adenomatosa prévia. Parecem estar relacionados com os carcinomas que ocorrem nos pacientes mais jovens, com idade abaixo dos 40 anos de idade.
Estas duas vias da carcinogênese colorretal têm, além destas diferenças etiopatogênicas, outras quanto à sua biologia molecular (DNA): os tumores pólipos dependentes cursam com diploidia celular, em sua maioria (70%), sendo por isso, consideradas lesões malignas de melhor prognóstico enquanto que o câncer “de novo” tem maior incidência de células aneuplóides (75%), apresentando um grau de malignidade maior , sendo portanto, de pior prognóstico.
IV. DIAGNÓSTICO PRECOCE
A regra universal é de que o paciente com câncer tem seu prognóstico relacionado diretamente à precocidade de seu diagnóstico, ou seja, quanto mais precoce o diagnóstico, melhor o prognóstico.
A colonoscopia tem importante participação no diagnóstico precoce dos tumores colorretais, por meio da identificação das lesões pré-malignas (pólipos adenomatosos), do pólipo malignizado e do câncer “de novo”. Este diagnóstico é possível até mesmo, quando estas lesões são de tamanhos reduzidos, menores que 1 cm..
A importância da colonoscopia neste diagnóstico precoce pode ser evidenciada, por meio de um estudo retrospectivo de nossa casuística, em que foram avaliados os pacientes portadores de câncer colorretal quanto ao grau de invasão tumoral, pela classificação de Dukes e sua localização no intestino grosso.
denominado de pós-colonoscopia, de 1972 a 1981, a partir do momento que incorporamos a endoscopia do intestino grosso em nossa propedêutica diagnostica.
No grupo pré-colonoscopia, dos 123 pacientes diagnosticados, 78% foram na fase mais avançada da doença (Dukes C), 18% na intermediária (Dukes B) e somente 4%, na fase menos invasiva (Dukes A).
No grupo pós-colonoscopia, ocorreu uma diferença fundamental pois, passou-se a realizar seu diagnóstico em fases menos avançadas, refletindo num melhor prognóstico para estes enfermos. Dos 348 pacientes diagnosticados no período pós-colonoscopia, os mais avançados (Dukes C), diminuíram para 52%, os intermediários (Dukes B) foram diagnosticados em 32%, e os menos invasivos (Dukes A) em 12 %.
Ainda neste grupo pós-colonoscopia, em 14 enfermos (4%), o diagnóstico do adenocarcinoma aconteceu na fase ainda restrita à mucosa do cólon, sendo portanto, um tumor intramucoso (sem invasão da muscular da mucosa), que tem um potencial de cura próximo dos 100%. É importante evidenciar que esses carcinomas intramucosos, somente passaram a ser diagnosticados após a utilização da colonoscopia.
Em relação à localização dos tumores no intestino grosso, também houve alteração entre os dois grupos, ocorrendo no pós-colonoscopia, um aumento do diagnóstico no cólon direito.
Com relação à morfologia, o câncer colorretal precoce, pode apresentar-se como lesões polipóides, deprimidas, plano-elevadas ou plano-deprimidas
A colonoscopia permite, além do diagnóstico precoce, a retirada de material da lesão tumoral para diferenciação histocitológica, por meio de biópsias. Possibilita também, o diagnóstico de enfermidades intestinais concomitantes aos tumores e a elucidar os casos duvidosos à radiologia contrastada de cólon.
pólipos adenomatosos, quanto para os pólipos malignizados e o câncer “de novo”.
V. LEITURAS RECOMENDADAS
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