Cristalização e polimorfismo na 4'-hidroxiacetofenona e estudo da energética de compostos do tipo hidroxifenilcarbonilo

Texto

(1)UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE CIÊNCIAS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA E BIOQUÍMICA. Cristalização e Polimorfismo na 4’-Hidroxiacetofenona e Estudo da Energética de Compostos do Tipo Hidroxifenilcarbonilo.. Carlos Eduardo Sabino Bernardes. Doutoramento em Química (Química-Física). Março 2008.

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(3) UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE CIÊNCIAS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA E BIOQUÍMICA. Cristalização e Polimorfismo na 4’-Hidroxiacetofenona e Estudo da Energética de Compostos do Tipo Hidroxifenilcarbonilo.. Carlos Eduardo Sabino Bernardes Doutoramento em Química (Química-Física) Tese Orientada pelo Prof. Doutor Manuel Eduardo Ribeiro Minas da Piedade. Março 2008.

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(5) Aos Meus Pais e à Sílvia.

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(7) Resumo. A presente tese centrou-se essencialmente em dois temas: o estudo do polimorfismo e da cristalização da 4’-hidroxiacetofenona a partir de água e a investigação da energética de ligações de hidrogénio intramoleculares OH···O=C e da ligação O−H em composto do tipo hidroxifenilcarbonilo. O estudo do polimorfismo na 4’-hidroxiacetofenona anidra conduziu à descoberta de uma nova fase cristalina (Forma I). A caracterização desta nova fase e da previamente descrita na literatura (Forma II), do ponto de vista termodinâmico e estrutural, mostrou existir uma relação enantiotrópica entre as duas, observando-se uma transição de fase II→I a 351.2 K. Os estudos de cristalização da 4’hidroxiacetofenona em água, permitiram identificar três novos hidratos e determinar as condições ideais para obter cada um deles e as fases anidras. Para a realização dos estudos de cristalização, foi utilizando um novo sistema automático projectado e construído no âmbito desta tese. O aparelho foi testado usando o sistema NH4Cl-água. O estudo das ligações de hidrogénio intramoleculares OH···O=C em compostos do tipo HO−C6H4−C(O)X (X = H, CH3, NH2, OCN, Cl, F, CN, SH, OH, C≡CH, CH2F, CH2CH=CH2 e NO2), permitiu verificar que o grupo substituinte “X” interactua com a ligação de hidrogénio essencialmente por efeito indutivo. Finalmente, a análise das energias de ligação O−H nestes compostos mostrou que nos isómeros orto estas são influenciadas sobretudo pela existência de ligações de hidrogénio intramoleculares no precursor e no radical e pela repulsão entre os dois substituintes ligados ao anel aromático do radical. No caso dos isómeros para a energia da ligação O−H é influenciada pelo carácter doador por ressonância e por efeito indutivo do grupo X.. Palavras-chave: 4’-hidroxiacetofenona, polimorfismo, hidratos, cristalização, termoquímica, hidroxifenilcarbonilo, ligações de hidrogénio, energética de ligações O−H.. v.

(8) Abstract This thesis was centered on two main subjects: the study of polymorphism and crystallization of 4’-hydroxyacetophenone from water and the investigation of the energetics of intramolecular hydrogen bonds OH···O=C and O−H bonds in hydroxylphenylcarbonyl compounds. The study of polymorphism in 4’-hydroxyacetophenone led to the isolation of a new crystalline phase (form I). The study of this new phase and of the previously known one (form II) from the thermodynamic and structural points of view, showed that the two polymorphs are enantiotropically related by a II→I phase transition at 351.2 K. The crystallization studies of 4’-hydroxyacetofenone from water allowed the preparation of three new hydrates and the identification of the experimental conditions to selectively obtain each of them and the two anhydrous forms. The crystallization studies were mainly carried out in a fully automated apparatus designed and built as part of this thesis. The equipment was tested using the NH4Cl-water system. The study of the energetics of OH···O=C intramolecular hydrogen bonds in HO−C6H4−C(O)X (X = H, CH3, NH2, OCN, Cl, F, CN, SH, OH, C≡CH, CH2F, CH2CH=CH2, and NO2) compounds, showed that the substituent X interacts with the hydrogen bond mainly by inductive effect.. Finally, the investigation of the energetics of the O−H bonds in these. compounds, indicated that in the case of the orto isomers the bond enthalpy essentially depends on the intramolecular hydrogen bonds present in the precursor and radical species and on the repulsion between the two substituents adjacent in the aromatic ring of the radicals. In the case of the para isomers the O−H bond enthalpy depends of the resonance and inductive effect of X.. Keywords:. 4’-hydroxyacetophenone,. polymorphism,. hydrates,. crystallization,. thermochemistry, hydroxyphenylcarbonyl, hydrogen bond, O−H bonding energetics.. vi.

(9) Agradecimentos Esta tese assinala o culminar de cinco anos de trabalho que me marcaram definitivamente a nível científico, profissional e pessoal. Evidentemente, existiram diversas pessoas que me foram ajudando em cada momento e sem as quais a realização deste trabalho seria impossível. Assim gostaria de lhes prestar os devidos agradecimentos. Em primeiro lugar gostaria de agradecer ao meu orientador, Doutor Manuel Eduardo Minas da Piedade, não só pelos incentivos, conhecimentos transmitidos e espírito crítico, que ajudaram a enriquecer o meu trabalho, mas também por me possibilitar a realização de um trabalho sempre aliciante. Em seguida gostaria de agradecer ao Doutor Hermínio Diogo por toda a ajuda disponibilizada e pela possibilidade de eu utilizar os equipamentos no laboratório de calorimetria do IST. À Doutora Fátima Piedade pelas estruturas de cristal único que me resolveu. Em seguida, gostaria de agradecer ao Doutor Benedito Cabral pelo auxílio na realização dos cálculos de química computacional. Ao Doutor Luís Belchior Santos pela ajuda na concepção do sistema para determinação de capacidades caloríficas a pressão constante utilizando o microcalorímetro Calvet. Agradeço à Doutora Filomena Leitão pela utilização do aparelho de calorimetria de solução-reacção pertencente ao seu grupo de investigação. Ao Doutor José Manuel Nogueira pela elaboração das análises de GC-MS. Ao Doutor Matthias Epple da Universidade de Duisburg-Essen, pela oportunidade de realizar experiências de SEM e de determinação de distribuição de tamanho de partículas no seu departamento, assim como, aos seus estudantes, Henning Urch e Janine Schwiertz, que me ajudaram na elaboração destes mesmos estudos. Ao Doutor Fernando Santos, por toda a ajuda concedida na resolução dos problemas informáticos e electrónicos surgidos durante a construção e montagem dos equipamentos no laboratório, assim como, pela possibilidade de utilização do aparelho de TG-DSC existente no seu grupo. Desejo agradecer ainda às diversas pessoas que me ajudaram na elaboração do reactor para os estudos de cristalização, mais concretamente ao Sr. Henrique Nuno, que concebeu os planos. vii.

(10) para a sua concepção, e ao Sr. Carlos Pinheiro e ao Sr. José Luís que o tornaram uma realidade. Quero exprimir ainda a minha gratidão as todos os membros do grupo de Energética Molecular do Centro de Química e Bioquímica da FCUL, e em especial ao Doutor José Artur Martinho Simões, ao Rui Centeno, ao Paulo Nunes, à Ana Lúcia, ao Rui Borges, à Elsa Gonçalves e ao Filipe Agapito, por todo o apoio e ajuda. Gostaria de agradecer também aos colegas do Complexo Interdisciplinar, Ana, André, Catarina, Cristina, Gonçalo, Rita, e em especial à Susana Pinto que foi o meu braço direito durante as minhas “estadias” no IST. Agradeço ainda à FCT pela bolsa de doutoramento SFRH / BD / 12329 / 2003, a qual me permitiu a realização deste trabalho. Por último, mas em primeiro lugar no coração, falta-me agradecer a toda a minha família e em especial aos meus pais, por toda a ajuda ao longo destes últimos anos, e à Sílvia por todo o apoio e paciência. A todos um grande obrigado.. Março de 2008. viii.

(11) Índice Geral Pág. Resumo. v. Abstract. vi. Agradecimentos. vii. Lista de Abreviaturas. xxiv. Unidades e Constantes. xxv. 1 Introdução. 1. 1.1 Bibliografia. 2 Métodos e Aparelhagem. 9. 13. 2.1 Generalidades. 15. 2.2 Calorimetria de Combustão. 17. 2.2.1 Macrocalorimetria de Combustão 2.2.1.1 Análise de Resultados 2.2.2 Microcalorimetria de Combustão. 17 21 25. 2.3 Calorimetria de Solução-Reacção. 29. 2.4 Calorimetria Diferencial de Varrimento e Termogravimetria. 30. 2.5 Microcalorimetria Calvet. 32. 2.5.1 Determinação de Entalpias de Sublimação e Vaporização. 34. 2.5.2 Determinação de Capacidades Caloríficas. 36. 2.6 Método de Efusão de Knudsen. 36. 2.7 Estudos de Cristalização. 40. 2.7.1 Zona de Metaestabilidade. 41. 2.7.2 Método do Resíduo Sólido. 47. 2.7.3 Método Politérmico. 48. 2.7.3.1 Descrição do Aparelho. 49. 2.7.3.2 Modo de Funcionamento. 52. 2.7.3.3 Calibração de Componentes. 57. 2.7.4 Testes. 59. 2.7.4.1 Procedimento Experimental. 60. 2.7.4.2 Resultados. 61. ix.

(12) Índice Geral Pág. 2.7.4.3 Curvas de Solubilidade. 68. 2.7.4.4 Caracterização da Zona de Metaestabilidade. 69. 2.7.4.5 Conclusões Gerais. 78. 2.8 Química Computacional 2.8.1 Termoquímica 2.8.1.1 Cálculo de Capacidades Caloríficas e Entropia 2.8.2 Análise Topológica AIM 2.9 Bibliografia. 3 Polimorfismo na 4’-hidroxiacetofenona: Estrutura e Energética. 80 82 83 86. 93. 3.1 Introdução. 95. 3.2 Parte Experimental. 96. 3.2.1 Generalidades. 96. 3.2.2 Síntese da Fase Monoclínica (forma I). 96. 3.2.3 Síntese da Fase Ortorrômbica (forma II). 98. 3.2.4 Calorimetria de Combustão. 99. 3.2.5 Calorimetria de Solução-Reacção. 99. 3.2.6 Entalpia de Sublimação e Vaporização. 100. 3.2.7 Cálculos Teóricos. 101. 3.3 Resultados. 101. 3.3.1 Difracção de Raios-X de Cristal Único. 101. 3.3.2 Calorimetria Diferencial de Varrimento. 104. 3.3.3 Calorimetria de Combustão. 106. 3.3.4 Calorimetria de Solução-Reacção. 108. 3.3.5 Entalpias de Sublimação. 109. 3.3.6 Entalpias de Vaporização. 113. 3.3.7 Determinação da Entropia da 4’-Hidroxiacetofenona em Fase Gasosa. 115. 3.4 Discussão. x. 80. 116. 3.4.1 Estrutura. 116. 3.4.2 Energética. 122. 3.5 Conclusões. 131. 3.6 Bibliografia. 132.

(13) Índice Geral Pág.. 4 Cristalização da 4’-Hidroxiacetofenona a Partir de Soluções Aquosas. 139. 4.1 Introdução. 141. 4.2 Procedimento Experimental. 142. 4.2.1 Generalidades. 142. 4.2.2 Síntese da Forma Hidratada H1. 142. 4.2.3 Estudos de Decomposição Térmica do Hidrato H1. 143. 4.2.4 Estudos de Cristalização. 144. 4.3 Resultados. 145. 4.3.1 Estrutura da Forma Hidratada H1. 145. 4.3.2 Estudos de Decomposição do Hidrato H1. 147. 4.3.3 Estudos de Cristalização. 149. 4.4 Discussão. 153. 4.4.1 Estrutura do Hidrato H1. 153. 4.4.2 Solubilidade. 155. 4.4.3 Diagrama de Fases. 159. 4.4.4 Caracterização dos Precipitados. 164. 4.4.5 Decomposição da Forma H1. 171. 4.4.6 Caracterização da Emulsão da 4’-Hidroxiacetofenona em Água. 175. 4.5 Conclusões. 176. 4.6 Bibliografia. 178. 5 Energética da Ligação O−H e de Ligações de Hidrogénio Intramoleculares C=O···H em Compostos do Tipo Hidroxifenilcarbonilo. 181. 5.1 Introdução. 183. 5.2 Reagentes e Métodos. 188. 5.2.1 Generalidades. 188. 5.2.2 Reagentes. 188. 5.2.3 Calorimetria de Combustão. 194. 5.2.4 Entalpia de Sublimação e Vaporização. 195. 5.2.5 Cálculos Teóricos. 195. 5.3 Resultados 5.3.1 Entalpias de Formação. 196 196. xi.

(14) Índice Geral Pág. 5.3.2 Entalpias de Sublimação. 203. 5.3.3 Entalpias de Vaporização. 209. 5.3.4 Cálculos Teóricos. 210. 5.4 Discussão 5.4.1 Energética: Medidas Experimentais vs. Teoria. 210. 5.4.2 Energética da Ligação de Hidrogénio Intramolecular. 214. 5.4.3 Comparação entre os Métodos Isodésmico, Orto-Para e Cis-trans. 219. 5.4.4 Influência de Substituintes na Entalpia da Ligação O···H Intramolecular. 222. 5.4.5 Energética da Ligação O−H. 230. 5.5 Conclusões. 236. 5.6 Bibliografia. 238. Apêndices. xii. 210. 245. Apêndice A- Esquemas do Reactor de Cristalização. 247. Apêndice B- Dados de Densidade de Solventes. 265. Apêndice C- Cálculo de Erros. 271. Apêndice D- Coordenadas Atómicas. 275. Apêndice E- Determinação de Capacidades Caloríficas. 281. Apêndice F- Densidade de Líquidos e Determinação de ( ∂U / ∂p )T. 285. Apêndice G- Resultados da Química Computacional. 289.

(15) Índice de Figuras Pág.. Figura 1.1 Diagrama Gmo -T típico de um sistema monotrópico e um sistema enantiotrópico.. 5. Figura 1.2 Diagrama p-T típico de um sistema monotrópico e um sistema enantiotrópico.. 6. Figura 1.3 Compostos do tipo hidroxifenilcarbonilo orto e para estudados na presente tese (X = H, CH3, NH2, OCN, Cl, F, CN, SH, NO2, OH, C≡CH, CH2F e CH2CH=CH2).. 7. Figura 2.1. Macrocalorímetro de combustão de bomba estática.. 18. Figura 2.2 Aspecto típico de uma curva de temperatura em função do tempo obtida numa experiência de calorimetria de combustão.. 20. Figura 2.3. Esquema das correcções de Washburn.. 24. Figura 2.4. Esquema do microcalorímetro de combustão.. 26. Figura 2.5. Corte longitudinal da bomba de combustão.. 24. Figura 2.6 Calorímetro de solução-reacção isoperibol Thermometric Precision Solution Calorimeter.. 29. Figura 2.7. Calorímetro de varrimento diferencial Setaram TG-DSC 111.. 31. Figura 2.8. Esquema do microcalorímetro Calvet.. 33. Figura 2.9 Esquema da montagem experimental usada na determinação da entalpia de sublimação pelo método de efusão de Knudsen.. 37. Figura 2.10 Parte do diagrama de fases de um sistema binário sólido-líquido com a respectiva zona de metaestabilidade.. 42. Figura 2.11 Esquema da montagem experimental usada na determinação de solubilidades de equilíbrio em função da temperatura pelo método do resíduo sólido.. 47. Figura 2.12 Esquema geral do sistema desenvolvido para a realização de estudos de cinética de cristalização.. 50. Figura 2.13. 51. Esquema do reactor de cristalização vista de frente e vista de topo.. Figura 2.14 Fluxograma do programa de computador desenvolvido para a realização de estudos de cinética de cristalização.. 54. xiii.

(16) Índice de Figuras Pág.. Figura 2.15 Resultado típico de uma experiência de cristalização realizada com o reactor CB1.. 56. Figura 2.16 Solubilidade do cloreto de amónio em função da temperatura determinada neste trabalho pelo método do resíduo sólido e recomendada na literatura.. 68. Figura 2.17 Temperaturas de nucleação do cloreto de amónio em água, obtidas com o aparelho RC1e a diferentes concentrações de saturação, para as velocidades de agitação 300 rpm e 500 rpm.. 71. Figura 2.18 Temperaturas de nucleação do cloreto de amónio em água, obtidas com o aparelho CB1 a diferentes concentrações de saturação, para as velocidades de agitação 300 rpm e 500 rpm.. 72. Figura 2.19 rpm.. Representação de log ΔTmax em função de log β para o sistema RC1e a 300. Figura 2.20 rpm.. Representação de log ΔTmax em função de log β para o sistema RC1e a 500. Figura 2.21 rpm.. Representação de log ΔTmax em função de log β para o sistema CB1e a 300. Figura 2.22 rpm.. Representação de log ΔTmax em função de log β para o sistema CB1e a 500. Figura 2.23 de oxigénio.. Mapa de relevo e de contornos para a densidade electrónica da molécula. 76 76 77 77 85. Figura 3.1 Imagens de microscopia óptica dos cristais obtidos para a fase monoclínica e ortorrômbica da 4’-hidroxiacetofenona.. 97. Figura 3.2 Comparação entre o difractograma correspondente a uma pastilha de 4’hidroxiacetofenona monoclínica (fase I) submetida a condições experimentais típicas de uma experiência de calorimetria de combustão e o simulado com base nos dados estruturais determinados por difracção de raios-X de cristal único a 298 K para essa mesma fase, usando o programa Mercury 1.4.2.. 100. Figura 3.3 Esquema Raster3D com a numeração dos átomos utilizada para a molécula da 4’-hidroxiacetofenona.. 103. Figura 3.4 Curvas de DSC obtidas experimentalmente para os dois polimorfos da 4’hidroxiacetofenona.. 104. xiv.

(17) Índice de Figuras Pág.. Figura 3.5 Sobreposição dos difractogramas de raios-X de pós obtidos para as duas amostras da forma II colocadas num forno durante 24 h a 343 K e 373 K.. 105. Figura 3.6 Representação do logaritmo da pressão de vapor em função do inverso temperatura, obtida a partir dos dados de efusão de Knudsen para a forma I da 4’hidroxiacetofenona.. 110. Figura 3.7 Barreira de rotação interna do grupo metilo da 4’-hidroxiacetofenona em função do ângulo do diedro θ(C4-C7-C8-H) definido na Figura 3.2.. 115. Figura 3.8 Unidade assimétrica dos polimorfos da 4’-hidroxiacetofenona: forma I, monoclínica e forma II, ortorrômbica.. 117. Figura 3.9 Conformação das moléculas da 4’-hidroxiacetofenona na forma I e na forma II, sugeridas pela análise de raios-X de cristal único.. 117. Figura 3.10 Empacotamento cristalino da fase monoclínica da 4’-hidroxiacetofenona (forma I) a 298 K.. 118. Figura 3.11 Empacotamento cristalino da fase ortorrômbica da 4’-hidroxiacetofenona (forma II) a 298 K.. 120. Figura 3.12 Vista ao longo do eixo a das fitas 2D, geradas pelas interacções intermoleculares na fase monoclínica da 4’-hidroxiacetofenona (forma I) a 150 K.. 121. Figura 3.13. 125. Diagrama de equilíbrio pressão-temperatura para a 4’-hidroxiacetofenona.. Figura 3.14 Diagrama hidroxiacetofenona.. Δ f Gmo -T. para. as. fases. líquidas. e. sólidas. da. 4’128. Figura 3.15 Barreira de energia para a rotação interna do grupo OH da 4’hidroxiacetofenona em função do ângulo do diedro θ(C6-C1-O1-H).. 131. Figura 4.1 Esquema Raster3D com a numeração dos átomos para as duas moléculas de 4’-hidroxiacetofenona e três de água contidas na unidade assimétrica do hidrato H1 a 150 K.. 146. Figura 4.2 Termograma e variação da massa do hidrato H1 com a temperatura para uma amostra de 9.95 mg.. 147. Figura 4.3 Comparação das conformações das moléculas de 4’-hidroxiacetofenona na forma II e na forma hidratada H1 sugeridas pela análise de raios-X de cristal único.. 153. Figura 4.4. 154. Empacotamento cristalino do hidrato H1 da 4HAP a 150 K.. xv.

(18) Índice de Figuras Pág.. Figura 4.5. Empacotamento cristalino do hidrato H1 da 4HAP a 150 K. 155. Figura 4.6 Curva de solubilidade de equilíbrio da 4HAP em água determinada pelo método do resíduo sólido.. 156. Figura 4.7 Difractograma de raios-X de pós de uma amostra de 4’-hidroxiacetofenona equilibrada com uma solução aquosa saturada do mesmo composto, durante 48 horas a 298K.. 158. Figura 4.8 Fotografias dos cristais da 4’-hidroxiacetofenona antes e depois de colocados em contacto com uma solução aquosa saturada durante 48h a 298 K.. 158. Figura 4.9 Diagrama de fases da 4’-hidroxiacetofenona obtido para uma velocidade de agitação de 370 rpm e 420 rpm e para as seguintes velocidades de arrefecimento/aquecimento.. 160. Figura 4.10 Fotografias de uma solução de 4’-hidroxiacetofenona em água com concentração 56 g·kg−1 a várias temperaturas.. 161. Figura 4.11 Registo de turbidimetria típico obtido a 600 nm para soluções com concentração 50.4 g·kg−1, 37.4 g·kg−1 e 18 g·kg−1.. 163. Figura 4.12 Variação típica da temperatura quando da ocorrência de precipitação no reactor CB1.. 163. Figura 4.13 Fotografias dos cristais da 4’-hidroxiacetofenona obtidos a partir de soluções aquosas, mantidas sob agitação magnética, e com concentração 45 g·kg−1, g·kg−1 e 17 g·kg−1.. 165. Figura 4.14 Comparação entre o difractograma de raios-X de pós dos cristais obtidos para a zona 1 e o obtido por simulação a partir da estrutura de cristal único da forma I da 4’-hidroxiacetofenona.. 165. Figura 4.15 Comparação entre o difractograma de raios-X de pós dos cristais obtidos para a zona 2 e o obtido por simulação a partir da estrutura de cristal único da forma II da 4’-hidroxiacetofenona.. 166. Figura 4.16 Comparação do difractograma de raios-X de pós dos cristais obtidos para a zona 3 com o padrão de difracção da forma H1.. 167. Figura 4.17. 168. Fotografias de SEM dos cristais obtidos nas três zonas de cristalização.. Figura 4.18 Comparação entre os difractogramas de raios-X de pós dos cristais obtidos para as três zonas de concentração e o simulado para a forma I com base em dados de difracção de raios-X de cristal único a 298 K. xvi. 169.

(19) Índice de Figuras Pág.. Figura 4.19 da solução.. Termograma dos cristais correspondentes á zona 1, obtidos sem agitação. Figura 4.20 da solução.. Termograma dos cristais correspondentes à zona 3, obtidos sem agitação. 170 171. Figura 4.21 Difractograma de raios-X de pós simulado a partir da estrutura determinada a 150 K, com base nos dados na Tabela 4.1 e no Apêndice D, e obtida experimentalmente à temperatura ambiente (298 K) para o hidrato H1.. 172. Figura 4.22 Comparação entre o difractograma de raios-X de pós obtido experimentalmente para os cristais do hidrato H1 secos, com o padrão simulado a partir dos dados de difracção de cristal único da estrutura da forma I da 4’-hidroxiacetofenona a 298 K.. 173. Figura 4.23 Ciclo termodinâmico utilizado para correcção da entalpia do processo (4.1) para condições isotérmicas.. 174. Figura 5.1. Moléculas do tipo hidroxifenilcarbonilo estudadas nesta tese.. 183. Figura 5.2 Esquema ilustrativo da relação entre o termo de energia de ligação E(X···H) e a correspondente energia de dissociação D(X···H).. 185. Figura 5.3 Padrão de difracção de raios-X de pós obtido experimentalmente para a 2HBZA e simulado a partir dos dados de difracção de raios-X de cristal único determinados por Pertlik. 192. Figura 5.4 Termograma de uma amostra do 4-hidroxibenzamida determinado por DSC à velocidade de 5 K·min−1.. 193. Figura 5.5 Logaritmo da pressão do 4-hidroxibenzaldeído em função do inverso da temperatura, obtido para as células 1, 2 e 3.. 205. Figura 5.6 Conformações dos isómeros cis e trans da 2-hidroxibenzamida após optimização da geometria pelo método B3LYP/6-311+G(d,p).. 218. Figura 5.7 Variação das densidades electrónicas no ponto crítico da ligação O···H com as correspondentes entalpias de ligação H-intra determinadas pelos métodos das reacções isodésmicas, orto-para e cis-trans.. 220. Figura 5.8 Variação dos números de onda referentes à frequência de vibração de estiramento da ligação O−H com as correspondentes entalpias de ligação H-intra determinadas pelos métodos das reacções isodésmicas, orto-para e cis-trans.. 221. xvii.

(20) Índice de Figuras Pág.. Figura 5.9 Formas de ressonância envolvendo doação ou atracção de electrões para o sistema π conjugado nas moléculas estudadas.. 223. Figura 5.10 Alteração da carga no átomo de oxigénio da ligação O···H por efeito indutivo para um substituinte atractor de electrões e doador de electrões.. 224. Figura 5.11 Variação de DHº(O···H) em função dos parâmetros de Hammett R e F para os substituintes X = H, CH3, OH, NH2, OCN, Cl, F, CN, SH, OH, C≡CH, CH2F, CH2CH=CH2 e NO2 nos compostos 2OHC6H4C(O)X.. 224. Figura 5.12 Variação das distâncias interatómicas e densidades electrónicas nos pontos críticos de ligações seleccionadas, com as energias da ligação O···H apresentadas na Tabela 5.30. 229. Figura 5.13 para.. Comparação das diferenças de entalpia entre precursores e radicais orto e 233. Figura 5.14 Estruturas obtidos após cisão homolítica da ligação O−H nas moléculas HOC6H4C(O)X com X = CH2F, X = NH2 e X = OH, e após optimização de estrutura com a teoria B3LYP/6-311+G(d,p).. 233. Figura 5.15 Correlação entre o parâmetro de Hammett F e R, do substituinte X e a correspondente energia ΔDH nos isómeros para.. 235. xviii.

(21) Índice de Tabelas Pág.. Tabela 2.1 Resultados da verificação da exactidão da bureta utilizada na adição de solvente ao reactor.. 58. Tabela 2.2 Solubilidade de equilíbrio do cloreto de amónio em função da temperatura, determinada pelo método do resido sólido.. 62. Tabela 2.3 Temperatura de solubilização, TS, e nucleação, TN, em função da velocidade de aquecimento e arrefecimento, β, determinadas com o aparelho RC1e utilizando uma velocidade de agitação de 300 rpm.. 62. Tabela 2.4 Temperatura de solubilização, TS, e nucleação, TN, em função da velocidade de aquecimento e arrefecimento, β, determinadas com o aparelho RC1e utilizando uma velocidade de agitação de 500 rpm.. 63. Tabela 2.5 Temperatura de solubilização, TS, e nucleação, TN, em função da velocidade de aquecimento e arrefecimento, β, determinadas com o aparelho CB1 a uma velocidade de agitação de 300 rpm.. 64. Tabela 2.6 Temperatura de solubilização, TS, e nucleação, TS, em função da velocidade de aquecimento e arrefecimento, β, determinadas com o aparelho CB1 a uma velocidade de agitação de 500 rpm.. 65. Tabela 2.7 Coeficientes da equação (2.41) para a solubilidade do cloreto de amónio em água obtidos pelo método do resíduo sólido e com os reactores CB1 e RC1e.. 66. Tabela 2.8 Coeficientes da equação (2.41) para a nucleação do cloreto de amónio em água obtidos com os reactores CB1 e RC1e.. 67. Tabela 2.9 Diferença, ΔTsol, entre a temperatura de solubilização do cloreto de amónio determinada com o aparelho RC1e e pelo método do resíduo sólido.. 70. Tabela 2.10 Diferença, ΔTsol, entre a temperatura de solubilização do cloreto de amónio determinada com o aparelho CB1 e pelo método do resíduo sólido.. 70. Tabela 2.11. Largura da zona de metaestabilidade, ΔTmax, obtida com o aparelho RC1e.. 73. Tabela 2.12. Largura da zona de metaestabilidade, ΔTmax, obtida com o aparelho CB1.. 74. Tabela 2.13 Dados da largura da zona de metaestabilidade para a cristalização do NH4Cl a partir de água recomendados na literatura. 75. Tabela 2.14 Parâmetros cinéticos para a cristalização de NH4Cl em água obtidos com os aparelhos CB1 e RC1e e existentes na literatura.. 79. xix.

(22) Índice de Tabelas Pág.. Tabela 3.1 Indexação dos dados de difracção de raios-X de pós recolhidos no intervalo de 10º < 2θ < 35º, para os cristais da forma I da 4’-hidroxiacetofenona preparada por tratamento térmico a 363 K.. 97. Tabela 3.2 Indexação dos dados de difracção de raios-X de pós recolhidos no intervalo de 10º < 2θ < 35º, para os cristais da forma II da 4’-hidroxiacetofenona preparada por cristalização a partir de etanol.. 98. Tabela 3.3 Dados cristalográficos e parâmetros de refinamento para as formas I e II da 4’-hidroxiacetofenona a 150 K e 298 K.. 102. Tabela 3.4 Parâmetros geométricos das estruturas da forma I e II obtidas a diferentes temperaturas.. 103. Tabela 3.5 Resultados das experiências de calorimetria de combustão referentes à fase monoclínica da 4’-hidroxiacetofenona (forma I). 105. Tabela 3.6 Resultados das experiências de calorimetria de solução para a fase monoclínica da 4’-hidroxiacetofenona (forma I).. 108. Tabela 3.7 Resultados das experiências de calorimetria de solução para a fase ortorrômbica da 4’-hidroxiacetofenona (forma II).. 109. Tabela 3.8 Resultados das medidas de pressão de vapor para a fase monoclínica da 4’hidroxiacetofenona pelo método de efusão de Knudsen. 109. Tabela 3.9. 112. Capacidades caloríficas molares da 4’-hidroxiacetofenona em fase gasosa.. Tabela 3.10 Resultados das determinações de entalpia de sublimação da 4’hidroxiacetofenona monoclínica (forma I) por microcalorimetria Calvet.. 112. Tabela 3.11 capilares.. 114. Resultados da determinação da capacidade calorífica específica dos tubos. Tabela 3.12 Resultados das experiências de microcalorimetria Calvet para a entalpia da reacção (3.6), para a fase ortorrômbica da 4’-hidroxiacetofenona.. 114. Tabela 3.13 Resultados das experiências de microcalorimetria Calvet para a entalpia de vaporização da 4’-hidroxiacetofenona a 385.4 K.. 114. Tabela 3.14 Interacções O–H···O e C–H···O e ângulo CH···O, para os dois polimorfos da 4´-hidroxiacetofenona a 298 K e 150 K.. 119. Tabela 3.15 Entalpia de formação molar padrão em estado cristalino e gasoso, e entalpias de sublimação para a forma I e II da 4’-hidroxiacetofenona a 298.15 K.. 123. xx.

(23) Índice de Tabelas Pág.. Tabela 4.1 Dados cristalográficos e parâmetros de refinamento utilizados na obtenção da estrutura do hidrato H1 da 4’-hidroxiacetofenona a 150 K.. 145. Tabela 4.2 Parâmetros geométricos hidroxiacetofenona a 150 K.. 146. da. estrutura. do. hidrato. H1. da. 4’-. Tabela 4.3 Resultados das experiências de termogravimetria com o hidrato H1. mi é a massa inicial de amostra, Δm é a variação de massa e n o número de águas de hidratação correspondente.. 148. Tabela 4.4 Resultados do estudo da decomposição térmica do hidrato H1 de acordo com a reacção (4.1) por microcalorimetria Calvet.. 148. Tabela 4.5 capilares.. 149. Resultados da determinação da capacidade calorífica específica dos tubos. Tabela 4.6 Solubilidade de equilíbrio da 4’-hidroxiacetofenona em água a várias temperaturas.. 150. Tabela 4.7 Temperaturas de solubilidade, TS, nucleação, TN, e de formação da emulsão, TE, em função da velocidade de aquecimento ou arrefecimento, β, para várias concentrações de 4’-hidroxiacetofenona em água (velocidade de agitação igual a 370 rpm).. 151. Tabela 4.8 Temperaturas de solubilidade, TS, nucleação, TN, e de formação da emulsão, TE, em função da velocidade de aquecimento ou arrefecimento, β, para várias concentrações de 4’-hidroxiacetofenona em água (velocidade de agitação igual a 420 rpm).. 152. Tabela 4.9 Principais conclusões hidroxiacetofenona em água.. 177. dos. estudos. de. cristalização. da. 4’-. Tabela 5.1 Indexação dos dados de difracção de raios-X de pós recolhidos no intervalo de 10 º< 2θ < 35º, para os cristais do 4-hidroxibenzaldeído.. 190. Tabela 5.2 Indexação dos dados de difracção de raios-X de pós recolhidos no intervalo de 10 º< 2θ < 35º, para os cristais da 4-hidroxibenzamida.. 193. Tabela 5.3 Dimensões dos orifícios das três células utilizadas na determinação da entalpia de sublimação do 4HBAL pelo método de efusão de Knudsen.. 195. Tabela 5.4 Resultados das experiências de calorimetria de combustão realizados com 2’-hidroxiacetofenona.. 197. xxi.

(24) Índice de Tabelas Pág.. Tabela 5.5 Resultados das experiências de calorimetria de combustão realizadas com o 2-hidroxibenzandeido.. 198. Tabela 5.6 Resultados das experiências de calorimetria de combustão realizadas com o 4-hidroxibenzaldeído.. 199. Tabela 5.7 Resultados das experiências de calorimetria de combustão realizadas com a 2-hidroxibenzamida.. 199. Tabela 5.8 Resultados das experiências de calorimetria de combustão realizadas com a 4-hidroxibenzamida.. 200. Tabela 5.9 Dados auxiliares utilizados na determinação das correcções de Washburn para a 2’-hidroxiacetofenona, 2-hidroxibenzaldeído, 4-hidroxibenzaldeído, 2hidroxibenzamida e 4-hidroxibenzamida.. 201. Tabela 5.10. Resultados das experiências de calorimetria de combustão.. 202. Tabela 5.11 Resultados das medidas de pressões de vapor do 4-hidroxibenzaldeído pelo método de efusão de Knudsen.. 204. Tabela 5.12 Parâmetros a e b da equação de Clausius-Clapeyron (2.25) e entalpias de sublimação do 4-hidroxibenzaldeído, determinadas pelo método de efusão de Knudsen à temperatura média, Tm, do intervalo varrido nas experiências.. 205. Tabela 5.13 Entalpia de sublimação mássica do 4-hidroxibenzaldeído a 346.35 K determinada por microcalorimetria Calvet.. 206. Tabela 5.14 Entalpia de sublimação mássica da 2-hidroxibezamida a 361.91 K determinada por microcalorimetria Calvet.. 206. Tabela 5.15 Entalpia de sublimação mássica da 4-hidroxibezamida a 398.41 K determinada por microcalorimetria Calvet.. 206. Tabela 5.16 Entalpias de sublimação determinadas por microcalorimetria Calvet e pelo método de efusão de Knudsen.. 207. Tabela 5.17. Capacidades caloríficas molares em fase gasosa dos compostos estudados.. 207. Tabela 5.18 (5.11).. Coeficientes resultantes do ajuste dos dados de na Tabela 5.17 à equação. Tabela 5.19 Capacidades caloríficas molares em estado sólido determinadas por microcalorimetria Calvet.. xxii. 208 208.

(25) Índice de Tabelas Pág.. Tabela 5.20 Entalpia de vaporização mássica do 2-hidroxibenzaldeído a 298.15 K determinada por microcalorimetria Calvet.. 209. Tabela 5.21 Entalpia de vaporização mássica da 2’-hidroxiacetofenona a 298.15 K determinada por microcalorimetria Calvet.. 209. Tabela 5.22 Entalpia de formação molar padrão em estado cristalino, líquido e gasoso, e entalpias de sublimação e vaporização dos compostos estudados a 298.15 K.. 210. Tabela 5.23 Entalpias das reacções isodésmicas (5.12) e (5.13) determinadas experimentalmente e teoricamente.. 213. Tabela 5.24 Entalpias de ligação de hidrogénio intramoleculares calculadas a partir das reacções isodésmicas (5.12), (5.14)-(5.17).. 216. Tabela 5.25 Entalpia da ligação de hidrogénio intramolecular calculadas teoricamente e experimentalmente segundo o método orto-para.. 217. Tabela 5.26 trans.. Entalpias de ligação de hidrogénio intramolecular obtidas pelo método cis218. Tabela 5.27 Valores de DHº(O···H), ρPC(O···H) e ν O−H), em compostos do tipo oHOC6H4C(O)X, obtidos com base em resultados de cálculos efectuados com o modelo B3LYP/6-311+G(d,p). 220. Tabela 5.28 Energias da ligação H-intra, DHº(O···H), em compostos do tipo 2OHC6H4C(O)X determinadas pelo método orto-para, parâmetros de Hammett F e R para os substituintes X e desvios Δ entre os valores de DHº(O···H) previstos pelas equações (5.24) e (5.25), e os valores recomendados nesta tese.. 223. Tabela 5.29 Comparação entre os valores de DHº(O···H) em compostos do tipo 2OHC6H4C(O)X calculados nesta tese e propostos por Palomar e colaboradores usando método cis-trans combinado com o modelo B3LYP/6-31G(d,p).. 227. Tabela 5.30 Energias da ligação H-intra, DHº(O···H), determinadas pelo método ortopara, densidades no ponto crítico e distâncias de ligações obtidas para vários substituintes X nas moléculas o-HOC6H4C(O)X.. 231. Tabela 5.31. 231. Entalpias da reacção (5.28) calculadas teoricamente a 298.15K.. Tabela 5.32 Entalpias absolutas para as diferentes moléculas do tipo hidroxifenilcarbonilo e correspondentes radicais obtidas com o modelo B3LYP/6311+G(d,p).. 232. xxiii.

(26) Lista de Abreviaturas δ. Desvio químico em ppm (ressonância magnética nuclear). Δ fus H. o m. Entalpia de fusão molar padrão. Δ sub H mo. Entalpia de sublimação molar padrão. Δ vap H. Entalpia de vaporização molar padrão. Δ trs H. o m. o m. Entalpia de transição de fase molar padrão. Δ f H mo. Entalpia de formação molar padrão. Δ sln H. Entalpia de solução molar padrão. Δr H. o m. o m. Entalpia de reacção molar padrão. Δ f Gmo. Variação da energia de Gibbs de formação molar padrão. Δ trs G. Variação da energia de Gibbs de transição molar padrão. Δ trs S mo. Variação da entropia de transição molar padrão. ν. Número de onda. <x>. Valor médio da grandeza x.. A. Área. o m. Concentração mássica. c C. o p, m. Capacidade calorífica molar padrão a pressão constante. cp. Capacidade calorífica especifica a pressão constante. DSC. Acrónimo inglês para calorimetria de varrimento diferencial. T D. n. Índice de refracção à temperatura T, medido usando a risca D do sódio. hkl. Índices de Miller. l. Espessura. M. Massa molar. m. Massa. n. Quantidade de substância em moles. r. Raio. R. Factor de correlação de um ajuste pelo método dos mínimos quadrados. ε. Constante de calibração. ρ. Massa especifica ou densidade. T. Temperatura. Tfus Ton. Temperatura de fusão Temperatura de inicio do pico de um dado evento térmico numa experiência de DSC Temperatura do máximo do pico de um dado evento térmico numa experiência de DSC. Tmax. xxiv.

(27) Unidades e Constantes Norma geral foram utilizadas unidades do sistema internacional (SI).. Todas as excepções. encontram-se identificadas. A temperatura de referência usada foi 298.15 K e o estado padrão dos compostos corresponde a uma pressão de 105 Pa. As massas molares foram determinadas com base nas Tabelas de Massas Atómicas Padrão de 2005 recomendadas pela IUPAC 1. As relações de conversão utilizadas foram as seguintes 2: 1 cal = 4.184 J 1 hartree = 2625.50 kJ·mol−1 1 e = 1.60217653(14)·10−19 C 1 Da = 1.66053886(28)·10−27 kg 1 au = 5.291772108(18)·10−11 m. T /K = T /ºC + 273.15. Constantes 2: Constante de Boltzmann. k=. 1.3806505 × 10−23. J·K−1. Constante dos Gases Perfeitos. R=. 8.314472. J·K−1·mol−1. Número de Avogadro. NA =. 6.0221415 × 1023. mol−1. Constante de Planck. h=. 6.6260693 × 10−34. J·s. Velocidade da luz no vácuo. c=. 299792458. m·s−1. 1. M. E. Wieser, Pure Appl. Chem. 2006, 78, 2051-2066. P. J. Mohr, B. N. Taylor, CODATA Recommended Values of the Fundamental Physical Constants: 2002, Rev. Mod. Phys. 2005, 77, 1-107. 2. xxv.

(28)

(29) 1 sdfv. 1 Introdução.

(30)

(31) Introdução. G. rande parte do trabalho incluído nesta Tese refere-se ao estudo do polimorfismo e do solvatomorfismo na 4’-hidroxiacetofenona, tanto do ponto de vista estrutural como. energético. Entende-se por polimorfismo, a possibilidade de um dado composto existir em formas cristalinas diferentes [1, 2]. O solvatomorfismo refere-se à formação de estruturas em que o composto co-cristaliza com moléculas de solvente [1-3]. O estudo do polimorfismo e do solvatomorfismo em sólidos orgânicos é um tema novo no âmbito da investigação desenvolvida pelo grupo de Energética Molecular do Centro de Química e Bioquímica (CQB) da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa. A presente Tese representa o primeiro passo nessa direcção.. Foi por isso necessário criar algumas infra-. estruturas, das quais a mais relevante é, sem dúvida, o reactor para estudos de cristalização descrito no capítulo 2. Este foi integralmente projectado, construído e testado no decorrer deste trabalho, e a sua completa automatização envolveu o interfaciamento dos vários componentes electrónicos e a escrita de um programa de controlo, aquisição e tratamento de dados. Desde meados do século passado que o polimorfismo foi reconhecido como um fenómeno relativamente comum em compostos orgânicos [1, 2]. A par desta constatação, tornou-se claro, que as diferenças de estrutura cristalina entre os vários polimorfos correspondiam, frequentemente, a alterações significativas de propriedades físicas, pelo que, de facto, cada polimorfo podia ser encarado como um material diferente. Tornou-se, assim, evidente que o controlo do polimorfismo permite, dentro de certos limites, modelar as propriedades de um produto tendo em vista uma dada aplicação, sem alterar a molécula que o constitui. Quando bem sucedida, a síntese de polimorfos com objectivos específicos, tem hoje em dia um enorme impacto, por exemplo, na formulação, produção, tempo de armazenamento, e licenciamento de novas patentes relativas a condutores orgânicos, pigmentos e, sobretudo, produtos farmacêuticos [1, 2]. Isto é claramente ilustrado pelo recente debate em torno da descoberta de um novo polimorfo da aspirina [4-7]. Do ponto de vista da investigação fundamental o polimorfismo é, também, um fenómeno muito importante para estudar os mecanismos da cristalização e as “forças intermoleculares” que determinam a disposição das moléculas nas estruturas cristalinas [1, 2, 8, 9]. Os diferentes polimorfos coexistem frequentemente à mesma temperatura mas, na ausência de barreiras cinéticas significativas, têm tendência a evoluir com o tempo para a forma termodinamicamente mais estável. Assim, uma vez identificada a ocorrência de polimorfismo num dado composto, é muito importante estabelecer a hierarquia de estabilidade entre as 3.

(32) Tese Doutoramento - Carlos Bernardes. diferentes formas observadas. Na maior parte das aplicações (e.g. produtos para as indústrias electrónica e farmacêutica) os compostos são utilizados em condições de pressão e temperatura próximas das ambiente. As variações típicas de pressão atmosférica não são normalmente suficientes para induzir transições de fase e, embora possa acontecer, não é vulgar a ocorrência de transições de fase quando os compostos são sujeitos a diminuições de pressão durante operações de secagem.. O mesmo não se verifica, porém, para variações da temperatura. ambiente, que pode ter amplitudes significativas entre o Inverno e o Verão. Assim, é geralmente desejável, em primeiro lugar, estabelecer os domínios de estabilidade e metaestabilidade dos vários polimorfos à pressão atmosférica e numa gama de temperaturas tão vasta quanto possível em torno de 298 K. Mas se possível, convém também conhecer o efeito da pressão sobre a estabilidade relativa das várias fases. Assim, e tomando com exemplo um sistema dimórfico, interessa normalmente determinar (i) se os dois polimorfos estão relacionados monotropicamente (i.e. um é sempre mais estável do que o outro a qualquer temperatura antes da fusão) ou enatiotropicamente (i.e. há uma transição de fase antes da fusão a partir da qual a ordem de estabilidade é invertida)?. (ii) Para um sistema enantiotrópico qual a temperatura a que a. transição de fase ocorre? (iii) Qual o efeito da pressão sobre a estabilidade relativa dos dois polimorfos?. As respostas quantitativas a estas questões caem dentro do âmbito da. termodinâmica, e podem ser dadas construindo os diagramas energia de Gibbs-temperatura ( Gmo T) e pressão-temperatura (p-T) que definem a localização das fronteiras de fase para a substância em causa [1, 2, 10]. O primeiro tipo de diagrama refere-se a pressão constante. No caso de um sistema monotrópico (Figura 1.1-a), abaixo da temperatura de fusão, a energia de Gibbs molar padrão da forma II, Gmo (cr II), é sempre superior à da forma I, Gmo (cr I). Assim, a forma II é sempre metaestável face à forma I e é esta última que funde em condições de equilíbrio a Tfus(cr I). No entanto, poderá também observar-se a fusão do polimorfo metaestável II, à temperatura Tfus(cr II) onde as curvas Gmo (cr II)-T e Gmo (l)-T se intersectam. Num sistema enantiotrópico (Figura 1.1-b) existe uma transição de fase cr II→ cr I a Ttrs a partir da qual. Gmo (cr II) se torna superior a Gmo (cr I) e a estabilidade relativa das duas fases se inverte (Figura 1.1-b), seguindo-se a fusão do sólido I. Neste caso apenas se observa a fusão da forma I, a menos que transição cr II→ cr I seja inibida por motivos cinéticos. Quando isso acontece poderá detectar-se a fusão metaestável da forma II à temperatura Tfus(cr II).. 4.

(33) Introdução. liq. liq. cr II. cr I. cr I. cr II. cr II. cr II cr I. cr I. liq. liq T fus(cr II) T fus(cr I). Temperatura. T trs T fus(cr II) T fus(cr I). Temperatura. (a) Figura 1.1. (b). Diagrama Gmo -T típico de (a) um sistema monotrópico e (b) um sistema. enantiotrópico. As linhas a tracejado representam estados metaestáveis.. O diagrama p-T (Figura 1.2) pode ser obtido mediante a determinação das linhas pressãotemperatura que traduzem o equilíbrio entre as várias fases [11].. O comportamento. monotrópico, está ilustrado na Figura 1.2-a e o enantiotrópico na Figura 1.2-b. As linhas a pressão constante (pa) desenhadas em cada um dos diagramas, permitem exemplificar as relações entre as temperaturas de fusão dos dois polimorfos acima descritas. Muito do que acima se disse para o polimorfismo é, por maioria de razão, válido para o caso de solvatos. De facto, a introdução de moléculas de solvente na rede cristalina deve, em princípio, conduzir a alterações significativas das propriedades estruturais e físicas de um dado composto. Assim, a produção de solvatos (ou hidratos no caso da água), pode também constituir uma estratégia para modificar um material tendo em vista uma dada aplicação, desde que a presença de solvente não seja indesejável. No caso deste tipo de compostos é igualmente fundamental conhecer os respectivos domínios de estabilidade, nomeadamente as condições de pressão e temperatura a que se decompõem com libertação de solvente. O estudo do efeito da 5.

(34) Tese Doutoramento - Carlos Bernardes. II-liq. II-liq. I-liq. liq-g. Pressão. Pressão. pa pa II-I. I-liq liq-g. II-g I-g I-g. II-g. T f us (cr II) T f us (cr I). Temperatura. T trs. Temperatura. (a) Figura 1.2. T f us (cr I). (b). Diagrama p-T típico de (a) um sistema monotrópico e (b) um sistema. enantiotrópico. As linhas a tracejado representam estados metaestáveis.. pressão, nestes casos, é mais importante do que em substâncias anidras, dado que a libertação do solvente ocorre frequentemente quando, por exemplo, os solvatos são submetidos a vácuo durante a sua preparação. A pesquisa de sistemas polimórficos interessantes acabou por conduzir à descoberta de uma nova forma anidra (monoclínica) e de três formas hidratadas da 4’-hidroxiacetofenona. A 4’-hidroxiacetofenona é um composto com aplicações comerciais significativas, nomeadamente, na produção de borrachas, plásticos, fármacos, aromas e cosméticos [12-16]. O maior produtor mundial de 4’-hidroxiacetofenona é a BASF, que tem uma fábrica dedicada à produção deste composto e dos seus derivados nos EUA (Bishop, Texas) [17]. Até à realização da presente Tese apenas era conhecida uma forma anidra da 4’-hidroxiacetofenona com estrutura ortorrômbica [18-20]. A síntese e caracterização das novas formas acima referidas do ponto de vista estrutural e energético, e o estudo da sua cristalização a partir de água, permitiram delinear as condições em que se formam preferencialmente cada uma das fases anidras e hidratadas. Os resultados. 6.

(35) Introdução. destes estudos são apresentados nos capítulos 3 e 4. Muito embora a investigação do polimorfismo e do solvatomorfismo na 4’hidroxiacetofenona fosse o tema central e impulsionador da presente Tese, a sua abordagem decorreu a par com o estudo da energética de ligações de hidrogénio intramoleculares e da ligação O−H em compostos do tipo hidroxifenilcarbonilo (Figura 1.3).. Este trabalho veio. complementar uma série de estudos anteriormente realizados no grupo de Energética Molecular do CQB [21-23]. A energética da ligação de hidrogénio intramolecular tem recebido ultimamente alguma atenção, devido ao facto de não haver consenso quanto ao método mais adequado para a caracterizar [22, 24-26]. No caso de ligações de hidrogénio intermoleculares AH···B, essa caracterização é normalmente efectuada mediante a determinação da entalpia de reacções em que a ligação AH···B é formada: AH + B → AH···B. (1.1). Neste caso, o simétrico do valor obtido corresponde à entalpia de dissociação da ligação AH···B, DHo(AH···B). Porém, esta estratégia supramolecular não pode ser transposta para o caso de ligações de hidrogénio intramolecular. De facto, a H-intra é uma característica intrínseca da molécula, e isso torna difícil o estabelecimento de uma estrutura de referência em relação à qual. X. X. O. O. H O. OH. orto Figura 1.3. para. Compostos do tipo hidroxifenilcarbonilo estudados na presente tese (X = H, CH3,. NH2, OCN, Cl, F, CN, SH, NO2, OH, C≡CH, CH2F e CH2CH=CH2).. 7.

(36) Tese Doutoramento - Carlos Bernardes. DHo(AH···B) possa ser determinada sem ambiguidade. Esta questão originou a proposta de várias metodologias para obter entalpias e energias de ligação de hidrogénio intramolecular [22, 25, 26]. Os métodos mais representativos são discutidos no capítulo 5, onde são também utilizados para avaliar a influência do substituinte X na energética da ligação OH···O em compostos do tipo orto-HOC6H4C(O)X (Figura 1.3). Finalmente, um outro assunto abordado no capítulo 5 é a energética da ligação O−H nos compostos da Figura 1.3 e o modo como o grupo substituinte X e a formação de ligações de hidrogénio intramoleculares influencia DHo(O−H). O interesse destes estudos está, por exemplo, relacionado com a acção antioxidante de fenóis substituídos relativamente à peroxidação lipídica [27-29] e ao facto de a capacidade antioxidante dessas moléculas ser tanto maior quanto menor o valor de DHo(O−H) [27, 30, 31].. 8.

(37) Introdução. 1.1. Bibliografia. [1]. H. G. Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker Inc.: New York, 1999.. [2]. J. Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals, Oxford University Press: Oxford, 2002.. [3]. H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 2007, 96, 705-728.. [4]. P. Vishweshwar, J. A. McMahon, M. Oliveira, M. L. Peterson, M. J. Zaworotko, J. Am.. Chem. Soc. 2005, 127, 16802 -16803. [5]. A. D. Bond, R. Boese, G. R. Desiraju, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 615-617.. [6]. C. H. Arnaud, Chem. Eng. News 2005, 83, 50-50.. [7]. I. Amato, Chem. Eng. News 2007, 85, 27-28.. [8]. J. W. Mullin, Crystallization, 4 ed.; Butterwordth-Heinemann: Oxford, 2001.. [9]. A. Gavezzotti, Theoretical Aspects and Computer Modelling of the Molecular Solid. State, John Wiley: Chichester, 1997. [10]. E. F. J. Westrum, J. P. McCoullough, Thermodynamics of Crystals in Physics and. Chemistry of the Organic Solid State, Vol. 1, (Ed.:D. Fox, M. M. Labes, A. Weissberger); Interscience: New York, 1963. [11]. K. Denbigh, The Principles of Chemical Equilibrium, Ed. 4; (Ed.:D. Fox, M. M. Labes, A. Weissberger); Cambridge University Press: Cambridge, 1981.. [12]. O. S. Fruchey, Production of Alpha.-Chloro-.Alpha.-Oximino-4-Hydroxyacetophenone; United States: Patent 4910338, 1989.. [13]. R. Vicari, D. J. Gordon, W. D. Hinsberg, D. R. McKean, C. G. Willson, R. Dammel,. Copolymers of 4-Hydroxystyrene and Alkyl Substituted-4-Hydroxystyrene in Admixture with a Photosensitizer to Form a Photosensitive Composition; United States: Patent 5342727, 1994. [14]. S. Dhanuskodi, S. Manikandan, Radiat. Eff. Defects Solids 2005, 160, 197-205.. [15]. M. Negoro, I. Wakabayashi, Biomed. Chromatogr. 2004, 18, 335-340.. [16]. M. E. Alvarez, A. E. Rotelli, L. E. Pelzer, J. R. Saad, O. Giordano, Il Farmaco 2000, 55, 502-505.. 9.

(38) Tese Doutoramento - Carlos Bernardes. [17]. http://www.inorganics.basf.com/p02/CAPortal/en_GB/portal/4_HAP_2_HAP_Ph enylacetat/content/Produktgruppen/4-Hydroxyacetophenon_2Hydroxyacetophenon_Phenylacetat/-Hydroxyacetophenon_2Hydroxyacetophenon_Phenylacetat;m=6e63135171fa2b8fbaf19d39cc9d1173f09ea028ac edido; em Janeiro de 2008.. [18]. B. K. Vainshtein, G. M. Lobanova, G. V. Gurskaya, Kristallografiya (Russ.). (Crystallogr.Rep.) 1974, 19, 531. [19]. S. Chenthamarai, D. Jayaraman, K. Meera, P. Santhanaraghavan, C. Subramanian, G. Bocelli, P. Ramasamy, Cryst. Eng. 2001, 4, 37-48.. [20]. A. J. Kresge, A. J. Lough, Y. Zhu, Acta Crystallogr.,Sect.E:Struct.Rep.Online 2002, 58, 1057-1059.. [21]. R. M. Borges dos Santos, J. A. Martinho Simões, J. Phys. Chem. Ref. Data 1998, 27, 707-739.. [22]. S. G. Estácio, P. C. Couto, B. J. C. Cabral, M. E. Minas da Piedade, J. A. Martinho Simões, J. Phys. Chem. A. 2004, 108, 10834-10843.. [23]. S. S. Pinto, H. P. Diogo, R. C. Guedes, B. J. C. Cabral, M. E. Minas da Piedade, J. A. Martinho Simões, J. Phys. Chem. A 2005, 109, 9700-9708.. [24]. S. W. Dietrich, E. C. Jorgensen, P. A. Kollman, S. Rothenberg, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 8310-8324.. [25]. I. Rozas, I. Alkorta, J. Elguero, J. Phys. Chem. A. 2001, 105, 10426-10467.. [26]. M. M. Deshmukh, S. R. Grade, L. J. Bartolotti, J. Phys. Chem. A 2006, 110, 1251912523.. [27]. G. W. Burton, K. U. Ingold, Acc. Chem. Res. 1986, 19, 194-201.. [28]. G. W. Burton, M. G. Traber, Anuu. Rev. Nutr. 1990, 10, 357-382.. [29]. L. Ross, C. Barclay, M. R. Vinqvist, Phenols as Antioxidants. In The Chemistry of. Phenols, (Ed.:Z. Rappoport); John Wiley: Chichester, 2003. [30]. K. U. Ingold, J. S. Wright, J. Chem. Ed. 2000, 77, 1062-1064.. [31]. H. H. Hussain, G. Babic, T. Durst, J. S. Wright, M. Flueraru, A. Chichirau, L. L. Chepelev, J. Org. Chem. 2003, 68, 7023-7032.. 10.

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(41) 2 dvsdv. 2 Métodos e Aparelhagem.

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(43) Métodos e Aparelhagem. P. ara levar a cabo o trabalho descrito nesta tese foi necessário utilizar vários métodos experimentais e de química computacional. O presente capítulo é dedicado à descrição. desses métodos.. 2.1. Generalidades. As análises elementares (C, H, e N) foram efectuadas pelo Laboratório de Análises do Instituto Superior Técnico (IST) da Universidade Técnica de Lisboa, utilizando um aparelho Fisons Instruments EA1108. Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) foram obtidos à temperatura ambiente, em clorofórmio deuterado (CDCl3;. Acrös, 99.8 %) ou em. dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6; Acrös, 99.8%), num instrumento Bruker Ultrashield 400 MHz. As análises de cromatografia em fase gasosa (GC-MS) foram realizadas num cromatógrafo Agilent 6890 (GC), acoplado a um espectrómetro de massa Agilent 5973N (MS). Foi utilizada uma coluna capilar Teknokroma HP-5MS (5% difenil /95% dimetilpolisiloxano; comprimento = 30 m; diâmetro interno = 0.25 mm; espessura de filme = 0.25 μm) e hélio como gás arrastador a uma pressão constante de 1.19 bar.. A temperatura do injector foi fixada em 523 K e a. temperatura do forno programada da seguinte forma: 323 K durante 1 minuto, aquecimento até 533 K a 10 K·min−1 e, por fim, um patamar isotérmico a 533 K durante 10 minutos. A interface, fonte de ionização e o quadrupolo do MS foram mantidos a 553, 503 e 423 K, respectivamente. A energia do feixe electrónico foi fixada em 70 eV e a corrente de ionização em 34.6 µA. Os espectros de massa foram registados na gama dos 35-550 Da. Os dados foram recolhidos utilizando o programa MSD ChemStation da Agilent (G1701CA; versão C.00.00) e a identificação dos compostos efectuada por comparação dos resultados, com a base de dados Wiley’s G1035B, Rev D.02.00. A pureza foi calculada a partir das áreas dos picos normalizados, sem utilização de factores de correcção para estabelecer as abundâncias relativas. Os difractogramas de raios-X (DRX) de pós foram realizados num difractómetro Philips PW1730, com um goniómetro vertical PW1820, um detector proporcional de xénon (PW1711) e um monocromador de grafite (PW1752). A aquisição de dados foi efectuada no modo θ -2θ,. 15.

(44) Tese Doutoramento - Carlos Bernardes. com o programa APD Philips v.35B. Foi utilizada radiação Cu Kα (λ = 1.54056 Å), obtida a partir de uma ampola com uma amperagem de 30 mA e uma voltagem de 40 kV. O varrimento foi realizado em modo contínuo, na gama 10º ≤ 2θ ≤ 35º, com um passo de 0.015º (2θ) e uma duração de 1.5 s por passo. As amostras foram montadas num porta amostras de alumínio. A indexação dos resultados e a determinação dos índices de Miller (h, k, l), foi realizada com o programa Chekcell [1]. Os estudos de difracção de raios-X de cristal único foram efectuados pela Prof. M. Fátima M. Piedade no Centro de Química Estrutural (CQE) do IST. A recolha de dados foi realizada num difractómetro Bruker AXS APEX CCD utilizando um detector de área, radiação de molibdénio (λ = 0.71073 Å) e um monocromador de grafite. As intensidades foram corrigidas para efeitos de polarização de Lorentz. Foi aplicada uma correcção de absorção empírica utilizando SADABS [2] e a redução de dados foi efectuada com os programas SMART e SAINT [3]. Todas as estruturas foram resolvidas por métodos directos com os programas SIR97 [4] e SIR2004 [5] e refinadas por métodos de mínimos quadrados em F2 utilizando o programa SHELXL97 [6]. Os programas anteriores estão incluídos no pacote WINGX-Version 1.70.01 [7]. Todos os átomos, à excepção dos de hidrogénio, foram refinados com parâmetros térmicos anisotrópicos. Os átomos de hidrogénio foram localizados no mapa de densidade electrónica e refinados isotropicamente.. Todas as representações gráficas foram realizadas utilizando os. programas ORTEP [8] e Mercury 1.1.2 [9]. Os programas PARST [10] e Mercury 1.1.2. [9] foram utilizados para calcular as interacções intermoleculares. As imagens de microscopia electrónica de varrimento (SEM) foram recolhidas em alto vácuo, num aparelho FEI Quanta 400 ESEM, pertencente à Universidade de Duisburgo-Essen. A energia do feixe electrónico foi ajustada em 10 kV. Antes de serem estudadas, as amostras foram revestidas com uma mistura de paládio e ouro usando a técnica de pulverização por bombardeamento iónico (sputtering). As fotografias de microscopia óptica foram obtidas com um microscópio estereoscópico Olympus SZX10, utilizando o programa CellD 2.6, fornecido com o equipamento. As determinações do índice de refracção relativamente à risca D do sódio a 589 nm foram efectuadas num refractómetro digital CETI Abbe.. 16.

(45) Métodos e Aparelhagem. 2.2. Calorimetria de Combustão. As determinações de entalpias de formação molar padrão por calorimetria de combustão foram realizadas no Laboratório de Calorimetria do CQE-IST, utilizando um macrocalorímetro isoperibol de bomba estática [11] e um microcalorímetro isoperibol de bomba rotativa [12-15], já descritos na literatura. A selecção do calorímetro mais apropriado à realização das experiências foi baseada na quantidade disponível de cada um dos compostos estudados. De facto, as boas práticas termoquímicas recomendam que a obtenção da entalpia de formação molar padrão ( Δ f H mo ) seja baseada num mínimo de cinco resultados concordantes [16]. Tipicamente um macrocalorímetro de combustão necessita cerca de 0.5 g a 1 g de composto por ensaio, ou seja, 2.5 a 5 g para completar as determinações. Um microcalorímetro requer apenas 10 a 30 mg por ensaio, o que perfaz um total de 150 mg para realizar a mesma determinação. A diminuição de massa quando se passa da escala macro à escala micro tem, no entanto, custos a nível da complexidade da experiência. Por exemplo, o manuseamento da amostra e a análise do estado final são mais difíceis, quando as quantidades disponíveis diminuem significativamente. Por isso, sempre que possível é mais cómodo utilizar o macrocalorímetro e foi este o critério utilizado na escolha da aparelhagem.. Convém finalmente referir, que não foi necessário. proceder à calibração de qualquer dos calorímetros de combustão usados, uma vez que estes se encontravam devidamente calibrados antes da realização das experiências descritas na presente tese.. 2.2.1. Macrocalorimetria de Combustão. O macrocalorímetro de combustão representado na Figura 2.1 foi utilizado para estudar a 2’hidroxiacetofenona, o 2-hidroxibenzaldeído e a 2-hidroxibenzamida. A bomba de combustão (Parr, modelo 1108), 1, possui um volume interno de 340 cm3. Numa experiência típica, uma pastilha de composto, 2, era colocada num cadinho de platina, 3, e ambos pesados numa balança Mettler Toledo AT201 com uma precisão de ±10-5 g. O cadinho era ajustado ao suporte 4 e o fio de platina, 5 (Johnson Matthey, 99.95 %, diâmetro de 0.05 mm), utilizado na ignição da amostra, ligado aos dois eléctrodos, 6, situados na cabeça da bomba, 7. 17.

(46) Tese Doutoramento - Carlos Bernardes. Figura 2.1. Macrocalorímetro de combustão de bomba estática [11]: 1 bomba de combustão;. 2 pastilha de composto; 3 cadinho de platina; 4 suporte para o cadinho /eléctrodo; 5 fio de platina; 6 eléctrodos; 7 cabeça da bomba; 8 fio de algodão; 9 corpo da bomba; 10 vaso calorimétrico; 11 agitador; 12 motor de agitação; 13 recipiente contendo o vaso calorimétrico; 14 pés isolantes de metacrilato de metilo; 15 banho termostático com água destilada; 16 isolamento de poliuretano; 17 película de cortiça; 18 motor de agitação; 19 agitador; 20 turbina; 21 tampa; 22 sensor de temperatura.. Um fio de algodão, 8, com fórmula empírica de CH1.887O0.902, era pesado numa ultramicrobalança Mettler Toledo UMT2 com uma precisão de ±0.1 μg. Este fio, que serve de rastilho, era atado ao fio de platina por uma das extremidades e a outra colocada em contacto com a amostra.. 18. Usando uma micropipeta Eppendorf Varipette 4810 (exactidão ±0.6 %).

(47) Métodos e Aparelhagem. introduzia-se 1 cm3 de água desionizada Millipore® no corpo da bomba, 9. A bomba era fechada e purgada duas vezes, carregando-a com oxigénio (Ar Líquido N45, pureza > 99.995 %) à pressão de 1 MPa e despressurizando-a, em seguida, até à pressão atmosférica.. Este. procedimento destinava-se a reduzir a quantidade de azoto atmosférico existente no interior da bomba que, no decorrer da combustão, origina HNO3 de acordo com a reacção:. 1 5 1 N 2 (g) + O 2 (g) + H 2 O (l) ⎯⎯ → HNO3 (aq) 2 4 2. (2.1). Terminada a purga, a bomba era carregada com oxigénio à pressão de 3.04 MPa. Após aguardar alguns minutos para que a pressão na linha de oxigénio e na bomba se equilibrassem, a válvula de entrada de O2 era fechada e a bomba colocada no vaso calorimétrico, 10. Este era cheio com uma massa de água destilada tão próxima quanto possível de 3751.99 g (valor médio das experiências de calibração), pesada com uma precisão de ±0.01 g numa balança Mettler Toledo PM6100. A agitação desta massa de água era promovida pelo agitador 11, conectado ao motor 12 da marca Minimotor, cuja velocidade era regulada por um controlador Dinveter. O vaso. calorimétrico era fechado e colocado no interior do recipiente 13 onde encaixa em três pés isolantes de metacrilato de metilo, 14. Entre a parede exterior de 10 e a parede interior de 13 existe um espaço preenchido por ar, com cerca de 1 cm de espessura. O recipiente 13 era posteriormente imerso no banho termostático 15. Este continha aproximadamente 35 dm3 de água destilada, e consiste num tanque em aço inox, que se encontra isolado do exterior por uma camada de poliuretano, 16, com cerca de 8 cm de espessura coberta por uma camada de cortiça, 17, com cerca de 0.5 cm de espessura. A temperatura do banho termostático era controlada a. 301±10−4 K por um controlador Tronac PTC 41. A circulação da água no banho era assegurada por um motor, 18, idêntico ao 12. O motor 18 impulsionava, simultaneamente, o agitador 19 e a turbina 20 que promove a bombagem da água termostatizada através da tampa 21.. A. temperatura do vaso calorimétrico era medida com uma resolução superior a 3·10−5 K, usando um termistor YSI 46047, 22, ligado numa configuração de quatro fios a um multímetro Hewlett-. Packard 34420A. Uma vez preparada a experiência, o calorímetro era deixado a equilibrar durante aproximadamente 20 minutos, para que o regime de transferência de calor entre o banho termostático e o vaso calorimétrico decorresse, tanto quanto possível, segundo a lei de 19.

(48) Tese Doutoramento - Carlos Bernardes. arrefecimento de Newton. Esta condição é importante dado que o cálculo da variação de temperatura que seria observada se a experiência decorresse em condições adiabáticas, ΔTad [1720], referida no parágrafo 2.2.1.1, se baseia no pressuposto de que o fluxo de calor entre o termóstato e o vaso calorimétrico é governado pela lei de arrefecimento de Newton. Após atingido o regime de equilíbrio, iniciava-se a aquisição dos valores de temperatura do vaso calorimétrico a intervalos de 3 s. Essa recolha ao longo de toda a experiência conduzia a uma curva semelhante à representada na Figura 2.2, onde Tj representa a temperatura do banho termostático e T∞ a temperatura que o calorímetro atingiria se a experiência fosse prolongada indefinidamente. O valor de Tj é inferior a T∞ devido ao calor dissipado no termistor por efeito de Joule e ao calor gerado pela agitação mecânica do líquido calorimétrico. No presente trabalho a temperatura do banho foi sempre superior à temperatura final das experiências, tal como no caso da Figura 2.2. No período inicial (entre ta e ti) a evolução da temperatura com o tempo reflecte essencialmente os efeitos de transferência de calor entre o banho termostático e o vaso. Temperatura. calorimétrico e das quantidades de calor dissipadas no termistor e na agitação. A ignição da. T∞ Tj Tb Tf. Ti Ta ta. ti. tf. tb. Tempo Figura 2.2. Aspecto típico de uma curva de temperatura em função do tempo obtida numa. experiência de calorimetria de combustão. 20.