INFLIXIMABE: ANTICORPO MONOCLONAL NA TERAPÊUTICA DA ATRTRITE REUMATOIDE
SILVA, Dieizibel Lino Santos, Unitri, dieizibel@gmail.com
RIBEIRO, Sibele Cristina, Unitri, sibelecristinaribeiro@yahoo.com.br
RESUMO
A artrite reumatoide é uma patologia autoimune inflamatória sistêmica crônica de origem desconhecida, que acomete a membrana sinovial, podendo levar a destruição ósteo-articular. Este trabalho tem como objetivo, descrever as implicações do uso do medicamento infliximabe (Remicade®), derivado de um anticorpo monoclonal, no tratamento da Artrite Reumatoide. A metodologia realizada para a construção deste estudo foi a revisão literária. Para chegar ao diagnóstico clínico, são necessárias avaliações físicas, radiográficas e laboratoriais, ainda assim se encontra dificuldades de diagnóstico exato. Para o tratamento são utilizados opções farmacológicas como analgésicos e corticoides para tratar a sintomatologia, e para a remissão da doença utiliza-se drogas modificadoras do curso da doença. Não havendo a resposta farmacológica necessária, os agentes biológicos como o infliximabe, são adicionados ao tratamento. Na abordagem do tratamento não farmacológico estão incluídos fisioterapia, reabilitação e terapia ocupacional. O medicamento infliximabe é produzido a partir de uma técnica de hibridação que se utiliza anticorpos monoclonais, se apresentando como uma técnica de considerável seletividade. O uso do infliximabe traz resultados muito eficientes quanto à remissão da Artrite Reumatoide, devolvendo aos pacientes uma qualidade de vida melhor.
Palavras-chave: Anticorpo, anticorpo monoclonal, artrite reumatoide, artrite reumatoide
1 INTRODUÇÃO
A fase moderna da Imunologia iniciou-se em 1890, com o descobrimento dos anticorpos como principais componentes da imunidade, que tem um papel de defesa no nosso organismo (BRAUN 1992 apud COELHO, 2014). Os anticorpos são proteínas também chamadas de imunoglobulinas – Ig, secretadas pelos linfócitos B, que funcionam como receptor para os antígenos, com função de proteger seu hospedeiro contra patógenos. Ao se ligar no patógeno (ou toxina) o anticorpo bloqueia o seu acesso às células sadias, que poderiam ser infectadas ou destruídas (MURO et al., 2009).
O prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1901, foi resultado do início da utilização de anticorpos, promovido pelo médico alemão Emil Adolf Von Behring em parceria com Shibasaburo Kitasato, em que utilizaram imunoglobulinas para neutralizar a toxina diftérica (CORDEIRO et al., 2014). Em meados do século XX, os mecanismos de como a ligação entre antígeno e anticorpo já eram conhecidos, quando Paul Ehrlic sugeriu a utilização deste princípio na farmacologia, um padrão no qual o fármaco é ligado a um transportador específico, demonstrando sua atividade farmacológica no tecido alvo (SANTOS et al., 2006).
Em 1975, George J. F. Köhler e César Milsten caracterizaram os primeiros anticorpos monoclonais com o descobrimento da técnica de hibridação celular somática, resultando em híbridos de células formadoras de anticorpo e linhagens celulares de replicação (SANTOS et al., 2006). A complementaridade fármaco-receptor pode ser adaptada à aplicação antígeno-anticorpo. Anticorpos monoclonais têm diversas atividades terapêuticas e correspondem a uma grande área na indústria de biofármacos, tais como na rejeição pós-transplantes, composição de conjuntos reativos para diagnósticos, grande variedade de doenças autoimunes incluindo a atrite reumatoide, asma, síndrome da imunodeficiência adquirida, na prevenção de infecções bacterianas e se mostram de forma relevante no tratamento do câncer (CORDEIRO et al., 2014).
A artrite reumatoide é uma patologia autoimune inflamatória sistêmica crônica de origem desconhecida, identificada pelo acometimento da membrana sinovial, podendo levar a destruição ósteo-articular (PEREIRA, 2007). Existem diversas formas de se tratar a Artrite Reumatoide, o que inclui esclarecimentos ao paciente e sua família sobre a patogenia, tratamento medicamentoso, fisioterapia, apoio psicossocial, terapia ocupacional e interpelações cirúrgicas. Dentro das terapias medicamentosas utilizam-se anti-inflamatórios não hormonais (AINH), corticoides, drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) sintéticas e biológicas e drogas imunossupressoras (MOTA et al., 2012).
Com base no diagnóstico inicia-se de imediato o tratamento com a DMCD sintética (DMCDS) que deve ser prescrita por um reumatologista e a terapêutica ajustada até aparecer uma melhora. O medicamento de primeira escolha é o metotexato, caso não haja uma resposta satisfatória com as DMCDS, deve ser avaliada a viabilidade de se iniciar o tratamento com DMCD biológicas, preferencialmente a utilização de agentes anti-fartor de necrose tumoral (anti-TNF) (MOTA et al., 2012). O agente anti-TNF disponível atualmente é um anticorpo (IgG1) monoclonal quimérico, um potente agente pró-inflamatório. Essa droga foi registrada como Infliximabe (Remicade®), aprovada pelo FDA em 1999 para a utilização na terapia da artrite reumatoide (SANTOS et al., 2006).
A Artrite Reumatoide é uma patologia que está afetando um número cada vez maior de pessoas, e a busca por outros tratamentos que sejam melhores, onde se obtenha resultados mais rápidos e com reações adversas cada vez menos perceptíveis está aumentando. Com isso o trabalho proposto buscará demonstrar os parâmetros de escolha do medicamento infliximabe, quanto ao tempo de resposta da terapia, benefícios e riscos de seu uso para tratar esta patologia. Este trabalho se propõe em descrever as implicações do uso do medicamento infliximabe (Remicade®), derivado de um anticorpo monoclonal, no tratamento da Artrite Reumatoide.
2 MÉTODOS
O presente estudo trata-se de uma pesquisa qualitativa descritiva de uma revisão da literatura. Foi realizada uma busca eletrônica de artigos publicados nos bancos de dados da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Scientific Eletronic Library Online (SCIELO), Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e livros didáticos.
Para a inclusão de artigos científicos, foram utilizados aqueles que em seu contexto apresentavam os dados necessários para a explicação ao assunto proposto neste trabalho de pesquisa científica.
Foram utilizadas como estratégia de busca os descritores: anticorpo, anticorpo monoclonal, artrite reumatoide, artrite reumatoide tratamento e infliximabe, a partir destas foram selecionados artigos de 2000 a 2017.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
A Artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória sistêmica crônica, reconhecida pelo acometimento da membrana sinovial das articulações periféricas, podendo levar à destruição óssea e cartilaginosa de acordo com a figura 1 (ALAMANOS, 2007). Inúmeras teorias tentam explicar sua origem, em um desses estudos foi identificado o antígeno leucocitário humano (human leukocyte antigen - HLA), e a genética é vista como causa primordial para a progressão dessa doença. A prevalência da AR estima-se em 0,5%–1% da população mundial, e entre os brasileiros 0,46% (0,93 milhão) em 2013, predominando em mulheres, com elevado índice na faixa etária de 30–50 anos (KÜLKAMP et al., 2009; USNAYO et al., 2011; PETERSEN, 2013).
Figura 1: Mãos de um portador de AR
Fonte: Disponível em: http://www.iredo.com.br/site/por-que-alguns-pacientes-com-artrite-respondem-mal-aos-biologicos/ Acesso: 25/10/2017.
3.1.1 CARACTERIZAÇÃO DA DOENÇA
A AR caracteriza-se principalmente por atingir pequenas e grandes articulações, prevalecendo nas mãos e pés, e também ocorrências sistêmicas como rigidez matinal, fadiga e perda de peso. À medida que atinge outros órgãos, a morbidade e a gravidade da doença elevam-se, em consequência diminui a expectativa de vida, o que a torna preocupante. O caráter crônico e destrutivo da doença pode levar a uma relevante limitação funcional, com perda da capacidade laboral e de qualidade de vida. Estima-se que metade desses pacientes, após 10 anos de diagnóstico confirmado, sejam incapazes de manter um trabalho de tempo integral. Porém, se o diagnóstico for feito em estágio inicial juntamente com tratamento medicamentoso adequado, a resposta clínica costuma ser significativa (MOTA et al., 2012).
Com o passar dos anos ocorreu um grande avanço no conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da AR, com descobertas de novas classes terapêuticas e a
elaboração de diferentes formas de tratamento, com domínio de forma intensa da patologia e intervenção no estágio inicial dos sintomas. Os primeiros 12 meses do diagnóstico confirmado da AR são de suma importância, pois neste período a intervenção farmacológica de forma rápida e efetiva mudam a direção da doença a longo prazo, resultando em melhor controle clínico da patologia, com a probabilidade de remissão da AR (MOTA., et al 2013).
3.1.2 FATORES DE RISCO
Estudos com pacientes brasileiros identificaram, entre os fatores de risco para a evolução de AR, a presença dos genes alelos HLA - SE (shared epitope - epítopo compartilhado) e a detecção de anticorpos contra peptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP). Dentre as contribuições imunológicas, destaca-se a presença do fator reumatoide (FR). O FR é um anticorpo produzido pelas células B do sistema imunológico que reage contra a porção fragmento cristalizada (Fc) da imunoglobulina G. Além de razões genéticas também existem variações fenotípicas e de incidência que apontam para fatores ambientais contribuindo para o surgimento da doença, tais como tabagismo e infecções periodontais (USNAYO et al., 2011).
3.2 DIAGNÓSTICO
Seu diagnóstico é realizado através da combinação de manifestações clínicas, radiológicas e afins de laboratório. Não se pode atestar o diagnóstico apenas com testes laboratoriais, de imagem ou histopatológico. O diagnóstico pode se fundamentar na anamnese e nos resultados laboratoriais, utilizando-se como referência os parâmetros de especificação do Colégio Americano de Reumatologia, que analisam a durabilidade das ocorrências, manifestações sistêmicas, o rigor e histórico familiar (MOTA et al., 2012).
3.2.1 DIAGNÓSTICO CLÍNICO
O Colégio Americano de Reumatologia adotou um sistema de identificação da Artrite Reumatoide (AR) em estágio inicial de evolução da doença, que objetiva categorizar entre os pacientes que mostram um quadro recente de artrite inflamatória, as causas que melhor apontam os pacientes com alto risco de progredir para uma doença persistente ou erosiva, versus os que não apresentam este risco e, dessa forma, reconhecer os pacientes que
deve ser instituída terapia imediata para a AR, com finalidade de melhorar o prognóstico (BRAGA; JUNIOR; SILVA, 2017).
A função destes parâmetros baseia-se na presença de dois requisitos imprescindíveis: primeiro, deve existir indício clínico de sinovite ativa (ou seja, edema) no ato do exame no mínimo em uma articulação. Em segundo, é obrigatório um bom parecer clínico, visto que os critérios só podem ser apostos quando outras prováveis causas de sinovite, como lúpus eritematoso sistêmico e gota, forem excluídas (MOTA et al., 2013)
Um paciente é apontado como portador da AR segundo os parâmetros do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), se ele apresentar quatro dos sete fatores, sendo que os quatro primeiros são imprescindíveis em enfermos com relatos de ao menos seis semanas de progresso (BRAGA; JUNIOR; SILVA, 2017).
Os seguintes sintomas são analisados: rigor no período matutino nas articulações comprometidas em torno de uma hora. A existência de artrite em três ou mais regiões, sendo necessário ao menos três. A artrite deve enquadrar as junções das mãos, punhos, Inter falanges proximais e metacarpo falangeanas. A questão da artrite simétrica também é observada, os mesmos elementos afetados nas duas mãos, é indispensável a existência de nódulos reumatoide, fator reumatoide positivo no sangue e mudanças radiográficas (MODESTO; DUARTE; RIBEIRO, 2012).
A princípio, a AR é considerada a partir de proporções específicas como extensão da rigidez matinal, intensidade da dor e restrição de atividades. Na análise física, a quantidade de articulações inflamadas, complicações articulares mecânicas, movimentos restritos, estalos, alterações e deformidades. Na etapa inicial da doença muitos pacientes apresentam ocorrências não específicas, o que dificulta o diagnóstico (COSTA; BECK, 2011).
Dentre os indícios clínicos, destaca-se a dor, edemas e restrição dos movimentos das articulações comprometidas. Na análise física, nota-se a existência de dor, nas articulações observa-se um aumento considerável, derrame intra-articular, aquecimento do local e, eventualmente, rubor. Estes apanhados não costumam ser óbvios nas articulações profundas, tais como os ombros e quadris (MOTA et al., 2012).
3.2.2 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
O paciente com AR é avaliado a princípio através de um hemograma completo, plaquetas e provas de atividade inflamatória, bem como a velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa. Em geral se observa uma anemia de doença
crônica, normalmente normocítica e normocrômica, e trombocitose. Entre os exames utilizados para diagnóstico, inclui o fator reumatoide, que é largamente utilizado na aplicação clínica, e o anticorpo Anti-peptídeos Citrulinados Cíclicos (anti-CCP) um exame novo no mercado, no entanto conhecido por sua elevada especificidade (BRAGA; JUNIOR; SILVA, 2015).
3.2.3 FATOR REUMATOIDE (FR)
O fator reumatoide FR é um anticorpo que tem como característica a aptidão de reagir com certos epítopos da porção fragmento cristalizado Fc da IgG e age na patogênese da AR. É identificado no soro numa proporção de 70% dos pacientes e se relaciona com um pior prognóstico (MOTA et al., 2009).
Elevados níveis de FR se relacionam à doença agressiva, ao aparecimento de nódulos reumatoides e sintomas extra articulares. No início da doença até 50% dos pacientes podem ser dados como soronegativos para o FR, a validade deste parâmetro para o diagnóstico da doença mostra-se limitada (MOTA et al., 2011).
Pessoas sem artrite podem ser falso positivo, sendo o envelhecimento um motivo que colabora para este aumento. O FR também pode existir em inúmeros casos, reumatológicos ou não. Desse modo, o FR negativo não elimina o diagnóstico positivo para AR e sua positividade deve ser cautelosamente interpretada em conformidade com as análises clínicas (FIGUEIREDO, 2005).
3.2.4 ANTICORPO ANTI-PEPTÍDEOS CITRULINADOS CÍCLICOS (ANTI-CCP)
A citrulina é um aminoácido incomum, derivado da citrulinação residual de arginina através da enzima peptidilargininodeiminase. Entre os antígenos citrulinados reconhecidos por auto-anticorpos na AR, encontram-se a filagrina e seu precursor profilagrina. O uso de peptídeos cíclicos contendo citrulina permitiu a verificação da técnica de ensaio imunoenzimático, de simples e maior reprodução, para a combinação de anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (GOELDER et al., 2011).
A citrulinização se fundamenta na alteração pós-traducional de certa proteína, na qual restos de arginina são alterados em citrulina. Nesta técnica, a citrulina é catalisada pela enzima peptídeo arginina deiminase (PAD) e neutraliza a condição básica da arginina (ZENGIN et al., 2017).
Existe uma formação de anticorpos anti-CCP na membrana sinovial inflamada e no líquido sinovial de portadores de AR, a acumulação de proteínas citrulinadas na sinóvia inflamada sugere que eles podem ser bons alvos para induzir tolerância periférica, sendo estes anticorpos eficiente na reação com variados peptídeos citrulinados (GERTEL et al., 2017).
O exame de detecção do Anti-CCP apresenta sensibilidade de 70%-75% e especificidade de aproximadamente 95%, muito utilizado no subgrupo de pacientes com artrite no estágio inicial e FR negativo. Esta pesquisa é utilizada para investigar artrites indiferenciadas. Os anti-CCP são descobertos inicialmente no avanço da AR e costumam ser utilizados como um indício de progresso e prognóstico da doença (MOTA et al., 2011).
3.3 TRATAMENTO
O tratamento para o paciente com AR tem como finalidade prevenir e controlar a lesão articular evitando a perda de função, redução da dor, para melhorar a qualidade de vida dos portadores da doença. A remissão total dificilmente é alcançada, apesar de ser o objetivo final almejado. O tipo de tratamento a ser escolhido depende da fase em que foi diagnosticada a doença, sendo que quanto mais precocemente detectada melhores serão os resultados terapêuticos (COSTA; BECK, 2011).
O tratamento da AR deve ser constantemente reavaliado, de acordo com as respostas terapêuticas e relatos dos pacientes. É de suma importância que o plano terapêutico escolhido seja repassado em detalhes para o paciente, para que ele entenda em que estágio a doença se encontra e a melhor terapia para o seu caso.
Existem diversas maneiras de se tratar a Artrite Reumatoide, desde os sintomas iniciais até a fase aguda da doença, utilizando-se de medidas farmacológicas e não farmacológicas. Existem diferentes terapias disponíveis para minimizar os sintomas. A terapêutica não farmacológica oferece, fisioterapia, reabilitação, terapia ocupacional que ajudam os pacientes a continuar exercendo atividades diárias e também intervenção cirúrgica (BEN et al., 2016).
A terapia não farmacológica é o primeiro passo a ser dado para tratar o paciente, pois ela é indicada para todos os portadores de Artrite Reumatoide, independente de qual estágio que a doença esteja, diante disso é fundamental para prevenir e melhorar as dores nas articulações, combater o processo inflamatório, preservar a amplitude articular e a atividade muscular (BÉRTOLO et al., 2009).
Este tratamento atua como coadjuvante com o farmacológico, é imprescindível visto que ajuda o paciente a diminuir o uso de corticoides, anti-inflamatórios e analgésicos com tanta frequência, evitando assim em partes um paciente poli farmácia, que terá dificuldade de adesão a estes devido as reações adversas que podem causar e dos problemas que o uso prolongado destes podem acarretar.
O tratamento farmacológico com analgésicos, corticoides, agentes biológicos como drogas modificadoras do curso da doença e o último tratamento revolucionário são fármacos sintetizados a partir de anticorpos monoclonais (MOTA et al., 2012).
A terapia medicamentosa é o segundo passo diante do diagnóstico, ela é escolhida baseada no estágio da patogênese, sua atividade e gravidade. Por vias de regra, quanto mais agressiva a doença estiver, mais agressivo será o tratamento. (LAURINDO, 2004). Inicialmente é analisada a sintomatologia do paciente para tratar de forma paliativa essas manifestações, com o uso de analgésicos como o paracetamol, anti-inflamatórios não hormonais como o ibuprofeno, e doses baixas de corticoides até no máximo 15mg por dia de prednisona, para tratar a dor (BEN., et al 2016).
Além do uso de medicamentos para tratar sintomas, a partir do diagnóstico da Artrite Reumatoide (AR) deve se iniciar o uso também com as Drogas Modificadoras do Curso da Doença (DMCD), que podem evitar novos surtos de inflamação, manter a doença em atividade leve, induzindo e mantendo a remissão da doença parcial ou total (COSTA; BECK, 2011).
O monitoramento quanto à resposta terapêutica para estas drogas é de real importância, para fazer os ajustes necessários de doses e quanto a reações adversas que podem ser bastante agressivas. No quadro 1 constam os principais medicamentos que se enquadram na categoria dos DMCD e quais os monitoramentos a serem realizados (LAURINDO, 2004).
QUADRO 1- Drogas Modificadoras do Curso da doença (DMCD), no tratamento da AR
FÁRMACOS TEMPO
MÉDIO PARA AÇÃO
DOSE USUAL MONITORAMENTO
Hidroxicloroquina 3-6 meses V.O
6 mg/kg/dia Exame oftalmológico inicial, a cada 6 meses e leucograma
Cloroquina 3-6 meses V.O
4 mg/kg/dia Exame oftalmológico inicial, a cada 6 meses e leucograma Sulafasalazina 1-3 meses V.O 0,5-1g/dia a 1g, 2-3 vezes/dia com aumento de 0,5 g/sem
Hemograma completo, provas hepáticas a cada 2-4 sem, e após de 3 em 3 meses
Fonte: Adaptado de LAURINDO (2004).
O custo do tratamento para a AR é consideravelmente alto, com gastos que incluem compra de medicamentos, sendo que alguns são de alto custo por se classificarem como as drogas modificadoras do curso da doença (DMCD), despesas médicas e hospitalares, e gastos devido à perda da produtividade pessoal, absenteísmo e pagamento de aposentadorias por invalidez, para aqueles com perda total da capacidade laboral no qual acarreta considerável ônus socioeconômico (COSTA et al., 2013).
A intervenção cirúrgica é indicada para pacientes com dores intensas e incapacidade por causa de um dano severo na articulação, a substituição total da articulação (também chamada de artroplastia total) pode ser considerada. Esses procedimentos são feitos por cirurgiões ortopédicos e envolvem a reposição das partes danificadas da articulação com componentes de metal e plástico (KÜLKAMP et al., 2009).
As artroplastias com total substituição dos quadris e dos joelhos são aquelas mais frequentemente executadas e de maior sucesso. Cirurgias nas mãos são também comuns. A maior parte das formas de cirurgia necessita uma reabilitação pós-cirúrgica, para reconquistar o máximo dos benefícios da nova articulação. A reposição total das articulações deve ser feita por um cirurgião com treinamento especial para esta cirurgia (DORIN et al., 2000).
3.3.1 ANTICORPO MONOCLONAL
Anticorpos são conhecidos como proteínas que reconhecem antígenos de forma específica e com alto grau de afinidade. Um certo antígeno pode ser reconhecido por diferentes linfócitos, levando à ativação de vários clones de linfócitos B. Cada um destes clones reconhece uma parte diferente ou se liga de uma maneira diferente ao antígeno, através de uma parte do antígeno chamada epítopo, que é a parte do antígeno efetivamente
Metotrexato 1-3 meses V.O
7,5 mg/semana até 25-30 mg/sem
Hemograma completo, provas de função hepática (AST e ALT), creatinina uma vez ao mês durante 6 meses, a seguir a cada 2
meses. Leflunomide 1-2 meses V.O 100 mg/dia por 3 dias após 10-20 mg/dia
Hemograma completo, provas de função hepática (AST e ALT), creatinina uma vez ao mês durante 6 meses, a seguir a cada 2
meses. Azatioprina 2-3 meses
V.O
1-2 mg/kg/dia Hemograma completo, provas de função hepática (AST e ALT fosfatase alcalina
inicialmente a cada 2 semanas Ciclosporina 2-4 meses
V.O
2,5 mg/kg/dia, até 4mg/kg/dia em 2
tomadas
Pressão arterial, função renal, creatinina iniciais e a cada 2 semanas, nos primeiros 3
reconhecida pelo anticorpo para que a interação antígeno-anticorpo possa ocorrer (LATARO et al., 2016).
Os anticorpos monoclonais (AcMo) surgiram da descoberta do direcionamento a um epítopo específico do antígeno, criados em laboratório para reconhecer e se ligar a qualquer antígeno de interesse. Em virtude de sua alta especificidade e sensibilidade, as criações dos AcMo são de alta relevância na área médica, pois eles têm sido desenvolvidos para alvos específicos (COELHO, 2014).
A fabricação de soros à base de anticorpos monoclonais ocorre a partir da coleta individual de cada linfócito B e determinado produto. Visto que cada linfócito B sintetiza anticorpos que se ligam a um antígeno específico, é necessário conseguir somente um clone da célula B de interesse e as suas posteriores linhagens de células-filhas, identificados por anticorpos monoclonais (COELHO, 2014).
O anticorpo monoclonal é produzido por meio da obtenção do hibridoma, que é feita através da fusão de um linfócito B, proveniente do baço de ratos de laboratório e previamente imunizado com o antígeno alvo, com uma célula de mieloma, previamente escolhida devido a falta de produção ou secreção de anticorpos e a carência da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) (CORDEIRO., et al 2014).
Após a fusão permanecem em cultura três linhagens de células, os esplenócitos (i.e., os linfócitos B do baço dos ratinhos), células de mieloma e os hibridomas. Os esplenócitos acabam por morrer naturalmente devido ao seu limitado tempo de vida médio. Os hibridomas são os únicos capazes de crescer de forma indefinida e de se multiplicar, originando várias colônias. Estas células são posteriormente clonadas e fazem-se testes aos sobrenadantes para pesquisar a sua capacidade de produção de anticorpos e a especificidade dos anticorpos produzidos (COELHO, 2014).
Os hibridomas herdam características importantes das células que os originam. Das células B imunes o hibridoma herda o código genético para um anticorpo específico e das células de mieloma herda a capacidade de crescer indefinidamente em culturas de tecidos. Fazendo a clonagem e reclonagem das células de hibridoma consegue-se sintetizar indefinidamente o mesmo anticorpo (AROSA; CARDOSO, 2012).
Para o efeito, os genes que codificam a região variável das imunoglobulinas em ratinhos foram combinados com os genes que codificam a região constante dos seres humanos. Os genes recombinantes obtidos foram posteriormente inseridos em mielomas que produziram anticorpos monoclonais, com um componente humano conhecido como humanizado e outro componente do ratinho, chamado de quimérico (COELHO, 2014).
Figura 2: Técnica do hibridoma para a produção de anticorpos monoclonais
Fonte: COELHO, 2014
3.3.2 INFLIXIMABE
O infliximabe é um anticorpo (IgG1) monoclonal quimérico humano-murino anti-fator de necrose tumoral alfa (anti-TNF-α), resultado do progresso em biotecnologia que permitiu a produção de anticorpos monoclonais terapêuticos, tendo como alvo as citocinas envolvidas no processo inflamatório ou as células do sistema imune. Em 1999 foi aprovado para uso no tratamento da Artrite Reumatoide concomitantemente com metotrexato. Em 2000 seu uso foi expandido para uso para outras doenças inflamatórias (SANTOS et al., 2006).
O medicamento Infliximabe foi o primeiro anti-TNF liberado para a terapêutica da Artrite Reumatoide no Brasil, por meio da Portaria SAS N° 865 do Ministério da Saúde, em 12 de novembro de 2002 (TAINO, 2014). Além dele, atualmente no Brasil constam registrados oito fármacos biológicos para tratamento da AR: abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, rituximabe e tocilizumabe. É plausível que dentre estes agentes biológicos citados, o infliximabe, adalimumabe e etanercepte estejam atualmente disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento da AR, conforme as recomendações do protocolo clínico e diretrizes terapêuticas do ministério da saúde, visto que os tratamentos com estes fármacos são de alto custo (BRATS, 2012).
A) INDICAÇÃO
O fármaco infliximabe é indicado para o tratamento da Artrite Reumatoide AR grave, ativa e progressiva, em pacientes não tratados previamente com metotrexato. AR ativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada a DMCD, e também é utilizado na doença de Chron com atividade de moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante (Doença de Bechterew), psoríase e Colite ulcerosa (BRATS, 2012).
Para o paciente iniciar o uso deste medicamento, ele deve se enquadrar em alguns critérios importantíssimos, que começam desde sintomas a achados laboratoriais. A AR deve estar ativa por mais de seis meses de duração, seis ou mais articulações edemaciadas, seis ou mais juntas doloridas, rigor matinal maior que 45min de duração, e alguns resultados laboratoriais como hemossedimentação maior que 28mm, proteína C reativa maior que 20mg/L, a idade entre 18 a 75 anos, tendo o paciente utilizado o medicamento metotrexato em monoterapia por três meses ou mais, e não obtido resultados significativos (JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA, 2012).
B) DOSE TERAPÊUTICA
A dose recomendada para tratamento da AR é de 3mg/kg intravenosa IV na segunda e sexta semanas, e para manutenção esta mesma dosagem a cada oito semanas. Também é muito usual a administração em associação com outro medicamento, o metotrexato dose superior ou igual a 7,5mg/semana, com a finalidade de reduzir os sinais e sintomas da doença, retardar a progressão das lesões ao nível das suas articulações e melhorar a sua função física (LAURINDO et al., 2004; TAINO, 2014).
C) CONTRAINDICAÇÃO
A contraindicação absoluta para seu uso é a insuficiência cardíaca congestiva em grau moderado ou grave, alergia (hipersensibilidade) às proteínas de rato, tuberculose ou outra infecção grave tal como pneumonia ou sepsis. Sobre a tuberculose, merece uma atenção exclusiva, pois até o final de 2002 aproximadamente 75% dos casos apresentaram a doença durante um período de três infusões. Se durante o tratamento for constatado alguma destas infecções graves, o uso do medicamento deve ser interrompido (JUNIOR et al., 2003).
Tem sido observado o aparecimento de anticorpos anti-nucleares e anti-dupla hélice do DNA, com significado clínico desconhecido, sendo que estudos comprovaram que a associação de infliximabe com metotrexato diminui a formação desses anticorpos. Mulheres grávidas ou lactentes também devem abster-se do tratamento (SANTOS et al., 2006).
D) REAÇÕES ADVERSAS
A principal razão para suspensão do tratamento são as reações infusionais como dispnéia, náusea, rubor, rash cutâneo, infecção viral herpética, dor torácica, hipotensão, hipertensão, infecção das vias aéreas, cefaleia, diarreia e dores abdominais. Outros efeitos são mialgias, poliartralgias e febre. A reação no local da injeção também faz parte de relatos (JUNIOR et al., 2003).
E) RESULTADOS DA TERAPÊUTICA
Pesquisas mostram que em pacientes em tratamento com o infliximabe houve redução na taxa de progressão das lesões estruturais das articulações (erosão e estreitamento do espaço da articulação). Redução de infiltração de células inflamatórias para áreas inflamadas da articulação bem como a expressão de moléculas mediadoras de adesão celular, quimiotaxia e degradação tecidular (JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA, 2012).
Após o tratamento com infliximabe, os doentes registaram diminuição dos níveis séricos de interleucina 6 (IL-6) e proteína C-reativa (PCR) e aumento dos níveis de hemoglobina, nos pacientes que possuíam níveis baixos de hemoglobina em comparação com os valores basais (JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA, 2012).
Estudos de casos relatam que vários pacientes se mantêm em remissão por períodos que chegam até seis meses após a última injeção. Em resumo o uso do infliximabe usado isoladamente ou em combinação com metotrexato induz remissão prolongada em quase todos os pacientes com resposta insuficiente ao uso das Drogas Modificadoras do Curso da Doença (JUNIOR et al., 2003).
O Accent II, um estudo realizado no Hospital Geral de Massachusetts, em Boston, nos Estados Unidos, trouxe mais resultados positivos sobre o uso deste medicamento, comprovando que ele não provoca o desenvolvimento de abscessos, nem de fístulas no organismo dos pacientes (ABCD EM FOCO, 2006).
4. A IMPORTÂNCIA DA ATENÇÃO FARMACÊUTICA PARA PORTADORES DE AR
Um farmacêutico bem preparado tem um papel fundamental no âmbito do cuidado e manejo da doença, melhorando a sua qualidade de vida (O’HARE et al., 2001), o profissional pode ajudá-lo a entender as fases da doença, quais os pontos são analisados quanto à escolha dos fármacos para que o tratamento seja eficaz, ouvir as queixas que o paciente tem a fazer, ao profissional cabe a identificação de possíveis reações adversas advindas da terapêutica medicamentosa, buscando maneiras de diminuí-las para melhor adesão ao tratamento.
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A Atrite Reumatoide é uma doença autoimune que causa debilitações, cuja etiologia ainda permanece desconhecida. A velocidade de progressão da doença ressalta a importância de seu reconhecimento precoce, através dos recursos para fins de diagnóstico clínico como exames físicos, radiográficos e laboratoriais que aumentam de forma significativa as perspectivas de melhora clínica e remissão da AR.
O estabelecimento do diagnóstico clínico é trabalhoso, pois são muitos fatores a serem analisados, e nem sempre são diagnósticos precisos. Apesar de seu caráter crônico, o curso da AR pode ser modificado por meio do uso adequado de Drogas Modificadoras do Curso da Doença, e também de agentes biológicos como descrito no decorrer do trabalho, o Infliximabe.
O tratamento da AR é tido atualmente como um processo contínuo que exige o acompanhamento periódico do paciente, com avaliação do índice de atividade da doença, investigação de manifestações extra articulares, monitoramento de efeitos colaterais e avaliação da capacidade funcional do paciente. Infelizmente, os benefícios decorrentes do tratamento são frequentemente acompanhados por efeitos adversos acentuados, o que dificulta a adesão do paciente ao tratamento.
Em muitos casos existem dificuldades de resposta ao tratamento apenas com drogas modificadoras do curso da doença, então aderem-se aos medicamentos que utilizam anticorpos monoclonais em sua formulação, como o infliximabe, pois eles aumentam a chance de remissão da doença. A farmacoterapia com infliximabe melhora a qualidade de vida do paciente uma vez que a ausência de manifestações clínicas pode se manter por até seis meses após a aplicação da última dose injetável.
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