Pneumonia por Legionella após uso de Infliximabe em paciente com Artrite Reumatoide.

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rev bras reumatol.2014;54(5):397–399

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Relato

de

caso

Pneumonia

por

Legionella

após

uso

de

Infliximabe

em

paciente

com

Artrite

Reumatoide

Karina

de

Souza

Giassi

a

_,

_Vilson

_Furlanetto

_Junior

a

_,

_Sonia

_Fialho

b

_,

Giovana

Gomes

Ribeiro

b

_e

_Ivânio

_Alves

_Pereira

b,∗ a_Universidade_Federal_de_Santa_Catarina,_{Florianópolis,}_SC,_Brasil

b_Núcleo_de_{Reumatologia,}_Hospital_{Universitário}_Polydoro_Ernani_de_São_Thiago,_{Florianópolis,}_SC,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem18dejunhode2012 Aceitoem15deabrilde2013

On-lineem6dejulhode2014

Palavras-chave: Legionellapneumophila

Fatoralphadenecroseportumor Artritereumatoide

Infliximabe

r

e

s

u

m

o

Osantagonistasdofatordenecrosetumoral(anti-TNF)têmsidoutilizadoscomsucessoem váriasdoençasinflamatóriascrônicas,comoartritereumatoide(AR),masalgunsestudos observaramaocorrênciadeinfecçõesporpatógenosintracelularesempacientesmedicados comanti-TNF.RelatamosumcasodepacientemulhercomdiagnósticopréviodeARdurante 16anosequeestavasendomedicadacomváriasdrogasantirreumáticasmodificadorasde doença(DARMDs),tendocomoresultadooinsucessoterapêutico,sendoemseguidatratada cominfliximab.Depoisdetranscorridos15diasdasegundadose,apacientefoi acome-tidapordortorácicaventilatório-dependente,tossesecaedispneia.Foihospitalizada,eo diagnósticodepneumoniaporLegionellapneumophilafoiconfirmadopelapresençado antí-genodeLegionellanaurina.TNFéumacitocinainflamatóriaquetambémpromoveinibição docrescimentobacterianodepatógenosintracelulares,esuainibiçãopareceaumentara sensibilidadeaessasinfecçõesemalgunspacientes.

Legionella

pneumonia

after

infliximab

in

a

patient

with

Rheumatoid

Arthritis

Keywords:

Legionellapneumophila

Tumournecrosisfactoralpha Rheumatoidarthritis Infliximab

a

b

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t

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t

Theantagonistsoftumournecrosisfactor(anti-TNF)havebeensuccessfullyusedin seve-ralchronicinflammatorydiseasessuchasRheumatoidArthritis(RA),but somestudies haveobservedthedevelopmentofinfectionsbyintracellularpathogensinpatientsusing anti-TNF.WereportacaseofafemalepatientwithpreviousdiagnosisofRAfor16years thatusedseveraldisease-modifyinganti-rheumaticdrugs(DMARDs)thatresultedin treat-mentfailure,andthenwastreatedwithinfliximab.Afterfifteendaysoftheseconddose, thepatientdevelopedventilatory-dependentchestpain,drycoughanddyspnea.Shewas hospitalized,andthediagnosisofpneumoniabyLegionellapneumophilawasconfirmedbythe

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:ivaniop@matrix.com.br(I.A.Pereira).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2013.04.008

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presenceofLegionellaantigeninanurinetest.TNFisaninflammatorycytokinethatalso actsinhibitingthebacterialgrowthofintracellularpathogens,anditsinhibitionseemsto increasesusceptibilitytotheseinfectionsinsomepatients.

Introduc¸ão

OsAntagonistasdoFatordeNecroseTumoral(anti-TNF)têm mostradomodificaçõessignificativasnocursodeumasérie dedoençasinflamatóriascrônicas,como DoençadeCrohn, EspondiliteAnquilosanteeArtriteReumatoide(AR).1

O Fator de Necrose Tumoral-␣ (TNF␣) é uma citocina

pró-inflamatória, com múltiplos alvos e interac¸ões, mas que possui um papel bem estabelecido na patogênese da inflamac¸ãoreumatoide.

Alémdessafunc¸ãopró-inflamatórianaAR,oTNF␣

tam-bématuacomomecanismodedefesacelularcontrainfecc¸ões. Estudostêmobservadoqueaterapiacomanti-TNFpodeestar relacionadaaoaumentonoriscodeinfecc¸õesporpatógenos intracelulares,incluindoMycobacteriumtuberculosis,Legionella pneumophila,Listeriamonocytogenes,Aspergillusfumigatus, Histo-plasmacapsulatumePneumocystijiroveci.

Asevidênciasquesuportamaassociac¸ãoentreanti-TNFe oaumentonoriscodeinfecc¸õesincluemrelatosdecaso, estu-dosepidemiológicoseexperimentoscommodelosanimais.2

RelatamosaseguircasodepneumoniaporLegionellaem pacientecomARduranteousodeanti-TNFediscutiremosos principaisfatorespossivelmenteenvolvidosnagênesedesse tipodeinfecc¸ão.

Relato

de

caso

Pacientefeminina,50anos,comhistóriadeARerosivaefator reumatoidepositivo há16anos.Fez usodediversasdrogas modificadorasdocursodedoenc¸a(DMCDs),incluindo hidro-xicloroquina, sulafassalazina, metotrexate (MTX), lefluno-midaeterapiadecombinac¸ãocomMTX25mg/diasem sub-cutâneo e leflunomida 20mg/dia. Após falhaterapêutica e intolerânciagastrointestinalaoMTXapaciente iniciou tra-tamentocominfliximabe.

Optou-se, então, pelo início de infliximabe associado à leflunomida.Na ocasião,oRXdetóraxeranormaleoPPD de10mm,tendosidointroduzidoisoniazida300mg/diacomo prevenc¸ãodereativac¸ãodetuberculoselatente.

Após15diasdasegundadosedeinfliximabe,apaciente evoluiucomfebre,tosseseca,dortorácicaventilatória depen-dente e dispneia. Foi internada apresentandohipoxemia e consolidac¸ões alveolares em hemitórax esquerdo (fig. 1A). OlavadobroncoalveolarfoinegativoparafungoseBAAR,bem comoresultadodoanti-HIV.Odiagnósticodelegionellosefoi confirmadoporpesquisapositivaparaantígenoL.pneumophila

naurina.

Evoluiucommelhoradoquadroapósquatrosemanasdo usocombinadodemacrolídeoequinolona(fig.1B).Manteve atividadepersistente(DAS28>5,1)adespeitodaassociac¸ãode

metotrexatoeleflunomidautilizadoscomoopc¸ãoterapêutica. Umanoapósaresoluc¸ãodoquadroinfecciosoreiniciou infli-ximabe,mantendodesdeentãoremissãoclínica(DAS28<2,6) semnovasintercorrênciasinfecciosas.

Discussão

Osanti-TNFagem, deformageral,pelobloqueiodoTNF-␣.

O usodessesmedicamentostem proporcionadoexcelentes resultados.Seus efeitosincluemdesde amelhora sintomá-ticaempacientesresistentesaotratamentocomDMCDsaté ainterrupc¸ãodaprogressãododanoarticularnaAR.3

O TNF éumacitocina com papel importantena defesa contra microorganismos intracelulares. É produzido por monócitosemacrófagos,estimulaaproduçãodeóxidonítrico einduzadiferenciaçãodosmacrófagosemmacrófagos epi-telioides, necessários para a formaçãodosgranulomas. Os macrófagos e monócitos também são úteis no reconheci-mento e na destruição de qualquer patógeno intracelular formadorounãodegranulomas.Alémdisso,oTNFé essen-cialpara mantera integridadedogranuloma.4 _A_formação

dogranulomaéfundamentalparaconterinfecçõese,desta forma, prevenir sua disseminação, o que se torna par-ticularmente importante nas infecções por Mycobacterium tuberculosis.

L.pneumophilaéumabactériaintracelularfacultativaque preferencialmenteinvadeeinfectamacrófagosemonócitos. Estudosemmodelosanimaisdemonstraramqueainfecção porL.pneumophilainduzosmacrófagosàproduçãode cito-cinas pró-inflamatóriascomo o TNF eIL-1, equea adição deTNFrecombinanteaosmacrófagosinfectadosporL. pneu-mophilaresultaemumaimportanteresistênciadestascélulas aocrescimentobacteriano.5_Não_se_sabe_ao_certo_o_mecanismo

peloqualoTNFreduzareplicaçãobacteriana,sugere-seque acitocinaatuedeformasinérgicacominterferon-gama sinte-tizadoporlinfócitosTnainibiçãodocrescimentobacteriano, auxiliadopeloaumentodasconcentraçõesdeóxidonítricoe dadepleçãodoferrointracelularinduzidospelaatividadedo TNF.6

Além desses mecanismos citados, o TNF parece atuar também mediando à induc¸ão da glutationa, um potente antioxidante. Desta forma, o TNF minimizaria os efeitos da lesão pulmonar induzida pela L. pneumophila e pela hiperóxia.7

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Figura1–A.RXdetóraxmostrandoconsolidac¸ãoextensaemhemitóraxesquerdo.B.RXdetóraxapóstratamento commacrolídeoequinolona(azitromicinaelevofloxacino).

tratadoscom anti-TNF mostraramumapneumonia persis-tente, com maior número de macrófagos infectados e de bactériaspresentesdoqueoscontrolessemtratamentocom anti-TNF.8

Háestudosepidemiológicos queapontamparaumrisco aumentadodeinfecc¸õesoportunistas,emgeralnos pacien-testratadoscomanti-TNF.9,10 _Os_relatos_de_caso_e_séries_de

casosapresentadosnaliteraturaatentamosmédicosparao desenvolvimentodeinfecçãoporL.pneumophilaempacientes emtratamentocomanti-TNF.Tubachetal.estimaqueorisco relativoparainfecçãoporL.pneumophilaempacientesem tra-tamentocomanti-TNFsejacercade16,5vezesmaiorquea populaçãogeralnaFrança.11

A maioria dos relatos de infecc¸ão por L. pneumophila

estáassociadoaoinfliximabe.Omesmopadrãoseconfirma quandomencionamosainfecçãoporM.tuberculosis.Dadosdo FoodandDrugAdministration(FDA)mostramquea incidên-ciadessainfecçãopodeserdeoitoanovevezes maiornos pacientestratadoscominfliximabedoquecometanercepte. Osanti-TNFcitadospossuemdiferentesmecanismosdeação, oquepode,emparte,explicaradiferençanaincidênciade infecções. O infliximabe,sendo um anticorpo monoclonal, formaligaçõesmaisestáveiseirreversíveiscomoTNFligadoà membranacelular.Oetanercepte,quesecomportacomoum receptorsolúvelparaoTNF,formacomplexosmenosávidos pelacitocina.12

Os dados expostos reforçam a hipótese de que pacien-testratadoscomanti-TNFapresentamriscoaumentadopara infecçãoporL.pneumophila.Alémdasevidênciascommodelos animais,pode-selevaremconsideraçãoqueessasinfecções sãomuitoraras empacientescom ARemtratamentocom outrasdrogasquenãoosanti-TNF.

Assim,médicos devemestar atentos parao diagnóstico dessaenfermidade empacientes emtratamento com anti--TNF.Apesardeaeficáciaeaseguranc¸adessesmedicamentos estarembemestabelecidas,possíveisefeitosadversosgraves devemsermonitorados.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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