CYPs. Oxidação dos substratos adiciona ou expõe um grupo funcional, permitindo a conjugação pelas enzimas de fase 2;

CYPs

CYPs

CYPs

Superfamília de enzimas;

Grupo Heme;

Oxidação dos substratos adiciona ou expõe um grupo funcional, permitindo a conjugação pelas enzimas de fase 2;

Desalquilação N-, O-; hidroxilação de anel aromático; N-,O-oxidação, desaminação, desalogenação

GONZALEZ; TUKEY, 2006

The figure shows increasingly microscopic levels of detail, sequentially expanding the areas within the black boxes. CYPs are embedded in the phospholipid bilayer of the endoplasmic reticulum (ER). Most of the enzyme is located on the cytosolic surface of the ER. A second enzyme, NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase, transfers electrons to the CYP where it can, in oxidoreductase, transfers electrons to the CYP where it can, in the presence of O2, oxidize xenobiotic substrates, many of which are hydrophobic and dissolved in the ER. A single NADPH-CYP oxidoreductase species transfers electrons to all CYP isoforms in the ER. Each CYP contains a molecule of iron-protoporphyrin IX that functions to bind and activate O2. Substituents on the porphyrin ring are methyl (M), propionyl (P), and vinyl (V) groups.

GONZALEZ; TUKEY, 2006

The monooxygenase P450 cycle. P450 containing ferric iron

(Fe3+) combines with a molecule of drug ('DH'); receives an electron from NADPH-P450 reductase, which reduces the iron to Fe2+; combines with molecular oxygen, a proton and a second electron (either from NADPH-P450 reductase or from second electron (either from NADPH-P450 reductase or from cytochrome b5) to form an Fe2+OOH-DH complex. This combines with another proton to yield water and a ferric oxene (FeO)3+-DH complex. (FeO)3+ extracts a hydrogen atom from DH, with the formation of a pair of short-lived free radicals (see text), liberation from the complex of oxidised drug ('DOH'), and regeneration of P450 enzyme.

CYPs

Capazes de metabolizar grande quantidade de compostos;

Múltiplas enzimas;

Uma única CYP pode metabolizar vários compostos diferentes;

Podem alterar diferentes regiões da mesma molécula;

Velocidade x meia-vida

GONZALEZ; TUKEY, 2006

CYPs

57 genes funcionais;

Agrupados por homologia de seqüência dos aminoácidos que codificam: famílias e subfamílias;

codificam: famílias e subfamílias;

CYP + número da família + letra da subfamília + número designando a isoforma

Ex.: CYP3A4: família 3, subfamília A, gene nº 4

GONZALEZ; TUKEY, 2006

CYPs

Metabolismo de xenobióticos: famílias 1-3

CYP1A1, 1A2, 1B1;

CYP 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1;

CYP 3A4 (mais abundante – 50 % das drogas), 3A5;

Fígado, intestino, pulmões, rins, SNC

GONZALEZ; TUKEY, 2006

GONZALEZ; TUKEY, 2006

GONZALEZ; TUKEY, 2006

Indução do metabolismo de

fármacos

Fármacos podem aumentar a expressão dos genes que codificam as enzimas metabolizadoras

GONZALEZ; TUKEY, 2006 CYP1A1 e CYP1A2

CYP3A4, SULT, UGT

Alguns Indutores do metabolismo

- fenitoína (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4)

- carbamazepina (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4)

- fenobarbital (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4)

-rifampicina (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4).

Obs.: Erva-de-são-joão, benzopireno

Potência relativa

1A2 2C9/19 2D6 3A4

Interações medicamentosas com

antidepressivos

Potencial de inibição dos antidepressivos sobre os sistemas enzimáticos do citocromo P450.

relativa

Alta Fluvoxamina Fluvoxamina, fluoxetina Paroxetina, fluoxetina Fluvoxamina, nefazodona, fluoxetina Moderada a baixa ADT, fluoxetina, paroxetina Sertralina, fluoxetina

ADT Sertralina, ADT, paroxetina

ADT: antidepressivos tricíclicos

Metabolismo antipsicóticos

CYP1A2: olanzapina, clozapina, haloperidol. Fumantes

podem necessitar de doses mais altas

CYP2D6: risperidona, clozapina, olanzapina, haloperidol,

clopromazina, tioridazina

CYP3A4: Clozapina, quetiapina, ziprazidona, sertindol, haloperidol

Farmacogenética

Estudo de variações genéticas que

resultam em respostas diferenciadas a

fármacos

Polimorfismos nos genes de enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reações de reações de Fase I e Fase II

Polimorfismo: variações presentes na população em uma freqüência maior ou igual a 1 %

Polimorfismo e metabolismo

Efeitos clínicos:

O perfil metabólico de cada indivíduo pode ser alterado pelo polimorfismo:

Metabolizadores lentos: diminuição ou ausência da

enzima metabolizadora, o que pode decorrer de deleção do gene ou instabilidade do RNA mensageiro

Polimorfismo e metabolismo

Efeitos clínicos:

Metabolizadores intermediários: apresentam metabolismo

“normal”, comum à maioria da população;

Metabolizadores rápidos: pode ser decorrente de um

aumento na produção da enzima metabolizadora associado a uma ou múltiplas duplicações do gene que codifica a enzima.

Polimorfismo e metabolismo

Fármaco metabolizado exclusivamente por uma

enzima

X

CYP 2D6

CYP 2D6

Figure 1. Frequency of CYP2D6 Phenotypes in White Populations. The chart shows the proportions of whites

who are classified as having CYP2D6 phenotypes associated with poor drug metabolism, extensive metabolism, intermediate metabolism, and ultrarapid metabolism. On the two ends of the continuum, poor metabolism is associated with an increase in adverse reactions induced by drugs that are inactivated by CYP2D6 and a decreased effect of prodrugs that are bioactivated by CYP2D6. Ultrarapid metabolism is associated with a decreased effect of drugs that are inactivated by CYP2D6 and na increased effect of prodrugs that are bioactivated by CYP2D6.

CYP2C9

CYP2C9

CYP2C9

12 variantes alélicas (CYP2C9*1 – CYP2C9*12);

Metabolização da varfarina;

Varfarina: mistura racêmica

Baixo índice terapêutico

Doses para atingir INR desejado variam entre 0,5 e 15 mg/dia

CYP2C9

Enantiômero S: mais ativo

Metabolizado pela CYP2C9

Variações podem alterar o metabolismo Variações podem alterar o metabolismo

CYP2C9*2 e CYPeC9*3: redução de 5-12 % na atividade

Homozigotos *1/*1: metabolismo “normal” Homozigotos *3/*3: metabolismo mais lento

CYP2C19

CYP2C19

CYP2C19

Inibidores da bomba de prótons;

Fluoxetina, sertralina;

Benzodiazepínicos; Benzodiazepínicos;

Variantes inativas: CYP2C19*2 e CYP2C19*3

2-3 % brancos: metabolizadores lentos

10-25 % de asiáticos (sudeste): metabolizadores lentos

Eliminação: aspectos

matemáticos

Depuração (Clearance)

Volume de sangue ou plasma que é

completamente depurado do fármaco em um

determinado período

determinado período

Pode ser por metabolismo, excreção

Depuração (

Depuração (Clearance

Clearance

₎₎

Clearance total (CL

Clearance total (CL

) do corpo é o

) do corpo é o

somatório da depuração em cada órgão

somatório da depuração em cada órgão

individual

individual

individual

individual

CL

Eliminação de primeira ordem

Diminuição logarítmica da concentração do fármaco ao longo do tempo

Winter, 2004

Fração removida é constante

Quantidade de fármaco removido varia com a concentração plasmática

Constante de eliminação (K)

Fração ou percentagem da quantidade total do fármaco que é removida por unidade de tempo

K_el = Cl/V

Cl = Depuração (Clearance) V = Volume de distribuição

Ex. Cl = 10 L/dia; V = 100 L

K_el = 0,1 dia-1_{= em 1 dia será depurado 10 % do volume de distribuição}

Escala logarítmica

K_el = inclinação da reta

K_el = ln(C₁/C₂) t

TEMPO DE MEIA

TEMPO DE MEIA--VIDA (t ½)

VIDA (t ½)

Tempo necessário para que a concentração plasmática do Tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco reduza a metade.

fármaco reduza a metade.

t ½ = 0,693/k

t ½ = 0,693/k

T ½

T ½ β

β

β

β

β

β

β

β

Fase α α α α α = distribuiçãoα α α = distribuição Fase

TEMPO DE MEIA

TEMPO DE MEIA--VIDA (t ½)

VIDA (t ½)

t ½ = 0,693/k

t ½ = 0,693/k

K_el = Cl/V

t ½ = 0,693 Cl/V

t ½ = 0,693V Cl

Volume de distribuição e depuração podem alterar a meia-vida

Fármaco remanescente

Tempo para eliminação de

fármacos

Eliminação de ordem zero

Eliminação de ordem zero

Dhillon; Kostrzewski, 2006

Eliminação de ordem zero - álcool

Saturating kinetics of alcohol elimination in humans. The blood alcohol concentration falls linearly rather than exponentially, and the rate of fall does not vary with dose. (From Drew G C et al. 1958 Br Med J 2: 5103.)

Eliminação de ordem zero - fenitoína

Eliminação de ordem zero - fenitoína

Comparison of non-saturating and saturating kinetics for drugs given orally every 12hours. The curves show an imaginary drug, similar to the antiepileptic drug phenytoin at the lowest dose, but with linear kinetics. The curves for saturating kinetics are calculated from the known pharmacokinetic parameters of phenytoin (see Ch. 40). Note that no steady state is reached with higher doses of phenytoin, and that a small increment in dose results after a time in a disproportionately large effect on plasma concentration. With linear kinetics, the steady-state plasma concentration is directly proportional to dose.

(Curves were calculated with the Sympak pharmacokinetic modelling program written by Dr J G Blackman, University of Otago.)